阿托伐他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療極高風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病患者效果的研究

郝敬嚴(yán)　劉菁晶　楊瑞飛　盧宇杰　王雅潔　王群　張健　劉霖澤　林文華

【摘要】 目的：評(píng)估阿托伐他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療極高風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）患者的效果，應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）測(cè)量粥樣斑塊變化，探討依洛尤單抗對(duì)血管炎癥因子的影響。方法：將泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院2021年1月—2023年1月冠脈造影檢查（CAG）結(jié)果為冠狀動(dòng)脈中度狹窄（50%～70%）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高符合條件的極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者60例，按1∶1隨機(jī)分配到依洛尤單抗組（依洛尤單抗+阿托伐他?。┗驑?biāo)準(zhǔn)治療組（阿托伐他汀），在基線和36周隨訪時(shí)，采用OCT評(píng)估靶血管斑塊穩(wěn)定性。結(jié)果：治療36周后，依洛尤單抗組和標(biāo)準(zhǔn)治療組LDL-C水平均顯著降低，依洛尤單抗組低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P<0.000 1）。與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，依洛尤單抗組最小纖維帽厚度（FCT）差值[（9.41±2.23）μm vs. （21.66±4.46）μm，P<0.001]、靶血管病變最小腔內(nèi)面積差值[0.13（0.09， 0.19） mm2 vs. 0.23（0.16， 0.27） mm2，P<0.001]均顯著更大，最大脂質(zhì)弧度差值顯著更小[（-8.12±2.40）° vs. （-18.13±3.60）°，P<0.001]。依洛尤單抗組脂蛋白磷脂酶A2（LpA2）更低（P=0.001），而兩組C反應(yīng)蛋白水平（CRP）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。此外，標(biāo)準(zhǔn)治療組中有4例患者發(fā)生靶血管血運(yùn)重建，而依洛尤單抗組發(fā)生1例非致死性急性心肌梗死（P=0.098）。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)事件。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)用依洛尤單抗可大幅降低血脂LDL-C水平，并明顯改善粥樣斑塊的特征和表型。依洛尤單抗可顯著降低血管特異性炎癥標(biāo)志物L(fēng)pA2水平，或可為ASCVD二級(jí)預(yù)防及治療提供新方向。

【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 低密度脂蛋白膽固醇 依洛尤單抗 阿托伐他汀 光學(xué)相干成像 C反應(yīng)蛋白 脂蛋白磷脂酶A2

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾病（CVD）是我國(guó)城鄉(xiāng)居民第1位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）已被臨床研究充分證實(shí)是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素[2]。他汀類(lèi)藥物能有效降低LDL-C，是治療冠狀動(dòng)脈疾病的基石，然而有報(bào)道認(rèn)為，單用他汀類(lèi)藥物調(diào)脂效果有限，仍存在LDL-C不達(dá)標(biāo)的問(wèn)題[3-4]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑（PCSK9i），如依洛尤單抗可減少肝內(nèi)低密度脂蛋白受體（LDLR）降解，促進(jìn)LDL-C清除[5]，使LDL-C水平降低50%～70%，在聯(lián)用他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生，從而改善ASCVD患者臨床預(yù)后[6-7]。因此，目前指南建議對(duì)他汀類(lèi)藥物治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)的高危ASCVD患者使用PCSK9抑制劑[8-9]。雖然有研究通過(guò)血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查結(jié)果表明PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類(lèi)藥物可明顯減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積[10]，由于IVUS無(wú)法測(cè)量纖維帽厚度（FCT）等反映斑塊特征的指標(biāo)[11]，因此尚不清楚他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑是否能進(jìn)一步改善FCT。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）是評(píng)估FCT微小變化的金標(biāo)準(zhǔn)[12]，且目前尚未有研究通過(guò)OCT來(lái)證實(shí)依洛尤單抗對(duì)極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者斑塊易損性的影響。因此，本研究旨在通過(guò)OCT成像評(píng)估PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄50%～70%的極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者斑塊穩(wěn)定性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院2021年1月—2023年1月收治的行冠脈造影檢查和OCT檢查的患者為研究對(duì)象，共收集60例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠脈造影時(shí)年齡20～80歲；（2）入院診斷為極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD，即2018年美國(guó)血脂指南提出的2次以上嚴(yán)重事件或1次嚴(yán)重事件+多個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素[13]；（3）冠狀動(dòng)脈造影檢查提示存在冠脈狹窄50%～70%，無(wú)介入治療；（4）已接受阿托伐他汀鈣20 mg/d治療（4周內(nèi)）LDL-C仍≥1.8 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對(duì)依洛尤單抗過(guò)敏，或不能耐受；（2）不受控的高血壓（SBP≥180 mmHg；DBP≥110 mmHg）及不受控制糖尿?。唬?）嚴(yán)重肝腎功能、凝血功能障礙；（4）嚴(yán)重認(rèn)知障礙或合并精神類(lèi)疾?。唬?）腫瘤患者或預(yù)期壽命≤1年。在36周開(kāi)放標(biāo)簽治療期間，采用1︰1隨機(jī)化方法將患者分配到依洛尤單抗組（依洛尤單抗+阿托伐他汀鈣）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（單藥阿托伐他汀鈣）。本研究通過(guò)泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審批同意（臨研審[2020]-0528-5），患者或者患者家屬知情同意本研究，患者同意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依洛尤單抗組采用依洛尤單抗+阿托伐他汀鈣，標(biāo)準(zhǔn)治療組單用阿托伐他汀鈣。具體藥物用法如下：阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格：20 mg）口服，20 mg/d，1次/d，依洛尤單抗（生產(chǎn)廠家：Amgen Manufacturing Limited，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180021，規(guī)格：1 mL∶140 mg）每2周140 mg皮下注射一次。主管醫(yī)生可根據(jù)患者LDL-C水平考慮增加他汀類(lèi)藥物的劑量或添加其他非他汀類(lèi)藥物降脂治療?？寡ㄖ委熀推渌嚓P(guān)用藥完全由主管醫(yī)生決定。隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)同一血管進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和OCT成像分析。

1.2.2 病歷資料收集 （1）一般資料：年齡、性別、身高、體重等。（2）臨床病史：PCI病史、陳舊性心肌梗死病史、糖尿病、高血壓病、吸煙史等。（3）血清樣本指標(biāo)：血清總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、脂蛋白磷脂酶A2（LpA2）等化驗(yàn)指標(biāo)在基線和第36周采集。（4）所有入組患者將在研究期間監(jiān)測(cè)和評(píng)估MACE發(fā)生情況。

1.2.3 OCT操作 在兩組中，病變靶血管在治療期結(jié)束時(shí)[即（36±2）周]進(jìn)行OCT成像檢查。OCT圖像采集和分析將由光學(xué)相干斷層成像術(shù)（OCT-C7XR系統(tǒng)）完成。OCT圖像使用專用圖像后處理系統(tǒng)進(jìn)行離線分析，所有影像學(xué)分析均由對(duì)研究方案不知情的研究者進(jìn)行?；€和治療36周后的系列OCT圖像將被在屏幕上并排顯示，基于與標(biāo)志物（例如主干、分叉、鈣化、支架）的距離匹配靶病變。在OCT圖像分析之前將應(yīng)用校準(zhǔn)。使用國(guó)際血管內(nèi)光學(xué)相干斷層成像標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證工作組制定的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行斑塊組織特征分析，以測(cè)量最小腔內(nèi)面積、最小FCT和最大脂質(zhì)弧度值。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察血清TC、LDL-C、HDL-C、TG、CRP、LpA2等化驗(yàn)指標(biāo)36周治療后數(shù)值變化。（2）記錄基線和36周隨訪期間斑塊最小FCT、最小腔內(nèi)面積、最大脂質(zhì)弧度的變化值。最小纖維帽厚度選取在連續(xù)圖像中的3個(gè)候選幀中纖維帽厚度最小值。最大脂質(zhì)弧度定義為在目標(biāo)斑塊的橫斷面OCT圖像上信號(hào)差、邊界擴(kuò)散區(qū)域內(nèi)最大的弧。對(duì)于每個(gè)靶病變，使用自動(dòng)測(cè)量算法和額外的手動(dòng)校正來(lái)確定最小腔內(nèi)面積。（3）記錄主要不良心臟事件（定義為死亡、心肌梗死、卒中和缺血驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建的復(fù)合結(jié)果），以及隨訪期間的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

研究納入60例患者主要為合并高血壓（53.3%，32/60）的男性受試者。幾乎所有受試者服用抗血小板藥物（95%，57/60），且靶血管病變主要位于前降支（65%，39/60）。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 血脂及炎癥指標(biāo)

基線時(shí)兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C血脂指標(biāo)，以及CRP、LpA2炎癥因子差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療36周后，兩組LDL-C、TC水平均降低，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，依洛尤單抗組均更低（P<0.000 1），而HDL-C、TG等血脂指標(biāo)較治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，依洛尤單抗組LpA2水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），而兩組CRP水平都有所下降，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。見(jiàn)表2。

2.3 斑塊穩(wěn)定性

基線時(shí)最小FCT、靶血管病變最小腔內(nèi)面積、最大脂質(zhì)弧度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組36周后，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，依洛尤單抗組最小FCT、靶血管病變最小腔內(nèi)面積均顯著更大，而最大脂質(zhì)弧度顯著更小，此外，依洛尤單抗組治療前后最小FCT差值、最小腔內(nèi)面積差值及最大脂質(zhì)弧度差值均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療不良事件發(fā)生情況

依洛尤單抗或標(biāo)準(zhǔn)治療組均未記錄到心源性死亡事件。而在標(biāo)準(zhǔn)治療組中隨訪時(shí)有4例患者發(fā)生靶血管血運(yùn)重建，而依洛尤單抗組發(fā)生1例非致死性急性心肌梗死，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.098），見(jiàn)表4。未監(jiān)測(cè)到患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)及腦卒中等事件。

3 討論

本研究結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依洛尤單抗可進(jìn)一步降低血LDL-C水平。相關(guān)研究指出，LDL-C每降低1 mmol/L可使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%，且與LDL-C初始水平無(wú)關(guān)[14]。然而，流行病學(xué)研究表明，盡管使用他汀類(lèi)藥物治療，大量患者LDL-C未能降低到目標(biāo)值[15]。目前，抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型（PCSK9）的單克隆抗體已成為有效降低LDL-C水平約60％的新型治療選擇[16-17]。FOURIER研究、ODSSEY研究、GLAGOV研究等隨機(jī)多中心試驗(yàn)清楚地證明，使用PCSK9抑制劑（PCSK9i）可顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定型冠心?。⊿CAD）或急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的不良事件發(fā)生率[5，16-18]。值得注意的是，在他汀基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9i降低心血管事件可能是由于降脂改變罪犯血管斑塊易損性從而導(dǎo)致事件降低。

然而，關(guān)于PCSK9抑制劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性影響的證據(jù)是有限的。GLOGAV研究應(yīng)用IVUS初步探索了依洛尤單抗對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，研究對(duì)全球197個(gè)中心968例冠脈造影確診的CAD患者在他汀治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受依洛尤單抗420 mg每月1次或安慰劑皮下注射76周，觀察到依洛尤單抗誘發(fā)斑塊消退，動(dòng)脈粥樣硬化體積（PAV）和總動(dòng)脈粥樣硬化體積（TAV）在依洛尤單抗組明顯減少，顯著優(yōu)于單藥他汀治療組[18]。而ODYSSEY J-IVUS試驗(yàn)表明，對(duì)日本206例ACS患者應(yīng)用IVUS檢查，比較阿利西尤單抗抑制PCSK9對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響，隨訪36周并未觀察到斑塊顯著性消退[10]。盡管在這兩項(xiàng)研究中，他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑被證明可以減少PAV，尚缺乏PCSK9抑制劑對(duì)斑塊穩(wěn)定性如纖維帽厚度影響的相關(guān)研究。ALTAIR研究對(duì)日本經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者通過(guò)OCT觀察發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗治療相較于他汀類(lèi)藥物（瑞舒伐他汀10 mg/d）治療的患者纖維帽厚度明顯增加[19]。本研究首次以極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者為研究對(duì)象，研究結(jié)果與之前研究結(jié)果相似，并通過(guò)OCT成像證明依洛尤單抗組的FCT顯著增加。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療與最小管腔面積顯著增加和最大脂質(zhì)弧度顯著減少有關(guān)，提示依洛尤單抗聯(lián)合他汀類(lèi)藥物不僅可以提供顯著的LDL-C降低效果，而且在提高斑塊穩(wěn)定性方面具有重要作用。

盡管他汀類(lèi)藥物已證明具有顯著的CRP降低作用[20]，但PCSK9抑制劑是否對(duì)CRP水平具有類(lèi)似作用仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9濃度降低與CRP水平升高之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[21]。而在本研究中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，接受依洛尤單抗與阿托伐他汀聯(lián)合治療的患者CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與不同亞群CRP的差異有關(guān)，需要在大樣本研究中進(jìn)一步評(píng)估。LpA2是一種由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的酶，在促炎磷脂的代謝和促動(dòng)脈粥樣硬化代謝物的產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，LpA2在不穩(wěn)定斑塊中的活性比具有小脂核和厚纖維帽的穩(wěn)定斑塊中的活性高得多[23]，提示LpA2的活性與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)。本研究結(jié)果表明，依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀可顯著降低血清LpA2水平，而依洛尤單抗與血清LpA2水平下降是否具有相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究證實(shí) 。

此外，本研究尚存在一定的不足與局限性：（1）本次研究中研究對(duì)象均來(lái)源于泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，屬于單中心研究，可能出現(xiàn)選擇偏倚；（2）降脂治療時(shí)間相對(duì)較短，PCSK9抑制劑對(duì)斑塊及患者臨床預(yù)后的長(zhǎng)期影響尚無(wú)法評(píng)估；后續(xù)將進(jìn)一步收集病例，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間驗(yàn)證該結(jié)論；（3）本研究尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析，以至于未能觀察到依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療與降低心血管不良事件發(fā)生率、改善心血管預(yù)后存在直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)降脂治療LDL-C仍無(wú)法達(dá)標(biāo)的ASCVD患者，聯(lián)用依洛尤單抗單抗不僅可以更大限度地降低LDL-C，而且對(duì)增加斑塊的穩(wěn)定性具有積極作用。依洛尤單抗可顯著降低血管特異性炎癥標(biāo)志物L(fēng)pA2水平，或可為冠心病二級(jí)預(yù)防及治療提供新方向。

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