桂林地區(qū)不同年齡段女性乳腺癌不同分子分型特點(diǎn)分析

於桃　彭子軍　鄧俊耀　唐子翔

【摘要】 目的：探討本地區(qū)不同年齡段乳腺癌分子分型特點(diǎn)和病理特征。方法：收集2021年7月—2023年12月15日在本地區(qū)主要女性乳腺癌診療點(diǎn)桂林市婦幼健院等醫(yī)院乳腺科的乳腺癌患者320例的臨床病理學(xué)資料，包括原發(fā)腫瘤腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、組織學(xué)分級(jí)、解剖學(xué)分期、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原（Ki-67）及分子分型等。資料按照三個(gè)年齡段分組，即：≤35歲組、36～55歲組及>55歲組進(jìn)行比較分析。

結(jié)果：320例女性乳腺癌患者中≤35歲組70例（21.88%），36～55歲組185例（57.81%），>55歲組65例（20.31%）。比較不同年齡段乳腺癌患者的臨床病理指標(biāo)，結(jié)果提示，ER、PR表達(dá)狀態(tài)、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)水平及分子分型構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中ER陽(yáng)性率>55歲組最低，為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PR陽(yáng)性率>55歲組PR最低，并與≤35歲組和36～55歲組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在Ki-67≥14%陽(yáng)性表達(dá)方面，36～55歲組比例最高，為75.68%，>55歲組比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在管腔B1（Luminal B1）型構(gòu)成比中，>55歲組的比例最低，為10.77%，≤35歲組和36～55歲組的比例均高于>55歲組，且三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在三陰性型乳腺癌（TNBC）型構(gòu)成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余腫瘤腫塊最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)、解剖學(xué)分期、HER2、Luminal A型、Luminal B2型、HER2過(guò)表達(dá)型等各組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：本地區(qū)三個(gè)年齡組不同年齡女性乳腺癌患者的臨床病理指標(biāo)的原發(fā)腫瘤腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、解剖學(xué)分期、HER2之間無(wú)顯著差異，而ER、PR表達(dá)狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平及分子分型之間存在顯著性差異，三個(gè)年齡組的分子分型構(gòu)成比差異主要是Luminal B1和TNBC構(gòu)成比不同引起。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 臨床病理特征 分子分型 年齡

近年來(lái)，隨著我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率逐年增加，針對(duì)乳腺癌的相關(guān)研究也不斷增多，其中針對(duì)女性乳腺癌分子分型特點(diǎn)的相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)之一[1]。有研究表明，女性乳腺癌分子分型及相關(guān)病理特征的不同與其年齡明顯相關(guān)[2-3]，本研究旨在分析桂林地區(qū)不同年齡段女性乳腺癌分子分型的特點(diǎn)，希望為本地區(qū)女性乳腺癌患者的篩查與防治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年7月—2023年12月15日在本地區(qū)主要女性乳腺癌診療點(diǎn)桂林市婦幼健院（少部分收集其他醫(yī)院）乳腺科的乳腺癌患者的臨床病理資料，包括：原發(fā)腫瘤腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、組織學(xué)分級(jí)、解剖學(xué)分期、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR），人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原（Ki-67）及分子分型等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病、首次確診；（2）經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理檢查證實(shí)為乳腺癌；（3）臨床病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；（4）手術(shù)前未經(jīng)任何內(nèi)分泌治療、化學(xué)藥物治療、放射治療等；（5）桂林地區(qū)居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男性；（2）非浸潤(rùn)性癌；（3）相關(guān)臨床病理資料不詳盡、不確切；（4）雙側(cè)乳腺癌；（5）合并其他惡性腫瘤。納入女性乳腺癌320例，年齡30～86歲，從30歲開(kāi)始，依照不同年齡段分為三個(gè)年齡組：輕年段≤35歲組、中年段36～55歲及老年段>55歲組。本研究經(jīng)桂林市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理評(píng)審委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均行知情告知并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有送檢病理標(biāo)本采用10%中性甲醛固定，脫水，石蠟包埋組織切片，切片厚度4 μm，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision兩步法。ER、PR表達(dá)結(jié)果根據(jù)《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》所提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀，即：（1）陽(yáng)性，評(píng)估整張切片中陽(yáng)性染色的腫瘤細(xì)胞數(shù)占所有腫瘤細(xì)胞數(shù)的比例，當(dāng)≥1%腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)，判為陽(yáng)性。（2）陰性，整張片<1%腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全不著色時(shí)，判為陰性[4]。HER2抗體按照文獻(xiàn)[5]《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2019版）》所提的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀，即：HER2免疫組織化學(xué)染色細(xì)胞膜著色為0～1+時(shí)，為陰性；細(xì)胞膜著色2+時(shí)，無(wú)法確定，采用熒光原位雜交（FISH）HER2探針進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增分析；細(xì)胞膜著色3+時(shí)，為陽(yáng)性。Ki-67結(jié)果判讀是通過(guò)腫瘤細(xì)胞核內(nèi)染色陽(yáng)性所占百分比大小來(lái)確定的，所占百分比越大，表達(dá)水平越高，增殖能力越強(qiáng)，通常Ki-67≥14%定為陽(yáng)性。ER、PR、Ki-67陽(yáng)性均定位于細(xì)胞核，HER2陽(yáng)性定位于細(xì)胞膜。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)替代基因表達(dá)譜分析技術(shù)將所有乳腺癌分為4個(gè)亞型：管腔A（Luminal A）型、管腔B（Luminal B）型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)表達(dá)型、三陰性型乳腺癌（TNBC）型[6]。解剖學(xué)分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第6版TNM分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（x±s）表示。三個(gè)不同年齡組之間的病理資料及分子生物學(xué)指標(biāo)以率（%）表示，采用字²檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者的基線資料

320例乳腺癌患者，年齡30～86歲，平均（49.88±9.87）歲。按不同年齡段分組后，其中≤35歲組70例，占21.88%，36～55歲組185例，占57.81%，>55歲65例，占20.31%。

2.2 三組腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)及解剖學(xué)分期比較

三組腫瘤腫塊最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)及解剖學(xué)分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 三組免疫組化結(jié)果特點(diǎn)

三組免疫組化比較結(jié)果表明，ER、PR及Ki-67三個(gè)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中ER陽(yáng)性率：≤35歲組最高，為70.00%；>55歲組最低，為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003、0.021）；PR陽(yáng)性率：>55歲組最低，為32.31%，與≤35歲組和36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010、0.002）；在Ki-67表達(dá)水平方面，Ki-67≥14%：36～55歲組占比例最高，為75.68%；>55歲組占比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010、0.002），其余各組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 三組分子分型的特點(diǎn)

Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過(guò)表達(dá)型和TNBC占比分別為21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。三組不同分子分型構(gòu)成比之間進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=18.568，P=0.017）。其中在Luminal B1型的構(gòu)成比中，>55歲組的比例最低，為10.77%，其余≤35歲組和36～55歲組的比例均高于>55歲組，且三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；在TNBC的構(gòu)成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）。其余各組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的最常見(jiàn)惡性腫瘤[7]，有研究顯示1990—2019年中國(guó)女性乳腺癌粗發(fā)病率從14.14/10萬(wàn)升至52.81/10萬(wàn)，粗死亡率從7.22/10萬(wàn)上升至13.40/10萬(wàn)[8]。發(fā)病率及死亡率從總體上呈上升趨勢(shì)，其對(duì)女性健康的危害不可小視。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對(duì)乳腺癌的分析研究已經(jīng)不僅僅停留在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)及解剖學(xué)分期等層面上了，對(duì)乳腺癌的分子分型的研究也日漸興盛，并取得了驕人的成就。由于受到種族、地理環(huán)境、經(jīng)濟(jì)因素，飲食習(xí)慣、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等的影響，各地有關(guān)乳腺癌分子分型的特點(diǎn)研究報(bào)道不盡相同[9-10]，因此，有必要對(duì)本地區(qū)不同年齡段女性乳腺癌分子分型的特點(diǎn)進(jìn)行探討。

3.1 乳腺癌患者不同年齡段的劃分及特點(diǎn)

中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病年齡比歐美國(guó)家早10歲，平均發(fā)病年齡為48.7歲，發(fā)病高峰是在中年段45～54歲[11]，本研究顯示本地區(qū)320例乳腺癌患者的平均年齡是49.88歲，符合我國(guó)女性乳腺癌高發(fā)年齡段，由于我國(guó)年輕女性乳腺癌患者年齡劃分是在發(fā)病年齡35歲及以下[12]，故本研究將本地區(qū)女性乳腺癌患者劃分為輕年段≤35歲、中年段36～55歲及老年段>55歲三個(gè)年齡組，其占比分別為21.88%、57.81%、20.31%。三個(gè)年齡組乳腺癌患者的占比與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道不一致，於秋燕[3]研究顯示，≤40歲組、41～59歲組、≥60歲組占比分別15.43%、68.32%、16.25%；徐佳麗[13]報(bào)道，≤40歲組、41～59歲組、≥60歲組占比分別13.15%、67.11%，19.74%；陳江帆[14]報(bào)道≤35歲組、36～59歲組、≥60歲組占比分別7.75%、79.07%，13.18%，可能與劃分年齡的標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。

3.2 不同年齡段乳腺癌患者的臨床病理特點(diǎn)

本研究三個(gè)年齡組乳腺癌患者，其腫瘤大小，均以最大徑≤2 cm為主，其占比分別為61.43%、66.49%、70.77%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)情況，其結(jié)果分別為8.57%、12.97%、15.38%，組織分級(jí)均以Ⅱ級(jí)為主，其占比分別57.14%、63.78%、69.23%，解剖學(xué)分期均以Ⅰ、Ⅱ?yàn)橹?，其中：Ⅰ期占比分別為35.71%、35.14%、38.46%，Ⅱ期占比分別為47.14%、47.57%、43.08%。將三個(gè)年齡組的乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)、組織分級(jí)及解剖學(xué)分期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析三個(gè)年齡組乳腺癌患者的四個(gè)免疫組化指標(biāo)ER、PR、Ki-67及HER2的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)各年齡組ER、PR及Ki-67這三個(gè)指標(biāo)結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中：ER陽(yáng)性率：≤35歲組最高，為70.00%；>55歲組最低為44.62%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PR陽(yáng)性率：>55歲組組PR陽(yáng)性率最低，與≤35歲組和36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在Ki-67陽(yáng)性表達(dá)方面，Ki-67≥14%，36～55歲組比例最高，為75.68%；>55歲組比例最低，為58.46%，與≤35歲組、36～55歲組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余各組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究顯示三個(gè)年齡組乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)、解剖學(xué)分期及免疫組化結(jié)果與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道不盡一致，如：戴玉容等[15]報(bào)道不同年齡段女性乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)，ER等指標(biāo)有明顯差異，而PR、HER2、Ki-67等指標(biāo)無(wú)明顯差異；朱秀民[16]研究報(bào)道不同年齡女性乳腺癌患者的組織分組無(wú)差異，而腫瘤大小、ER、PR、HER2和解剖學(xué)分期等均有差異。葛鵬濤等[17]報(bào)道不同年齡段乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)、組織分級(jí)、解剖學(xué)分期、ER、PR、HER2等均有差異。這些差異可能與年齡劃分的標(biāo)準(zhǔn)不同、地理環(huán)境不同、飲食習(xí)慣、檢測(cè)指標(biāo)所用標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。

3.3 不同年齡段乳腺癌患者分子分型的特點(diǎn)

本研究的320例乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過(guò)表達(dá)型和TNBC占比分別為21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。與各地有關(guān)乳腺癌分子分型的特點(diǎn)研究報(bào)道不盡相同，如：於秋燕[3]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，363例吉林女性乳腺癌患者中，Luminal A型為9.37%，Luminal B1型為56.20%，Luminal B2型為15.70%，HER2過(guò)表達(dá)型占6.06%，TNBC占12.67%；李傳書等[18]報(bào)道大連市226例女性乳腺癌的分子分型情況，其中：Luminal A型為28.8%，Luminal B型為34.10%，HER2過(guò)表達(dá)型占14.60%，TNBC占22.60%；雷正武[19]研究報(bào)道，502例重慶女性乳腺癌患者中，Luminal A型為27.09%，Luminal B型為43.43%，HER2過(guò)表達(dá)型占12.95%，TNBC占16.53%。這樣的差異可能與乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)不同、區(qū)域差異、民族分布特點(diǎn)不同等有關(guān)。本研究的三個(gè)年齡段乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2過(guò)表達(dá)型、TNBC的構(gòu)成比情況，≤35歲組不同分子分型占比分別為：22.86%、40.00%、7.14%、11.43%、18.57%；36～55歲組不同分子分型占比分別為22.16%、30.27%、8.65%、12.43%、26.49%；>55歲組不同分子分型占比分別為20.00%、10.77%、13.85%、16.92%、38.46%，三個(gè)年齡組的不同分子分型構(gòu)成比之間進(jìn)行比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[3，20-22]報(bào)道相似，但各年齡組各乳腺癌患者各分子分型占比卻不盡相同。在Luminal B1的構(gòu)成比中，>55歲組的型比例最低，為10.77%，≤35歲組和36～55歲組比例均高于>55歲組，且三年齡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在TNBC構(gòu)成比中，>55歲組的比例最高，為38.46%，36～55歲組次之，≤35歲組最低，三年齡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明本地區(qū)三個(gè)年齡組的分子分型構(gòu)成比差異主要是Luminal B1和TNBC構(gòu)成比不同引起。

綜上所述，本地區(qū)三個(gè)年齡組不同年齡女性乳腺癌患者的臨床病理指標(biāo)的原發(fā)腫瘤腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、解剖學(xué)分期、HER2之間無(wú)顯著差異，而ER、PR表達(dá)狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平之間存在顯著性差異，三個(gè)年齡組的分子分型構(gòu)成比之間有差異，其中主要是Luminal B1和TNBC構(gòu)成比不同引起。

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