基于“虛—痰—瘀”探討風(fēng)藥在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

吳嬌 吳煜

結(jié)直腸癌又名大腸癌,是臨床上常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,發(fā)病率位居全球第三位,死亡率居第二位[1],并且近幾年呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。目前,結(jié)直腸癌仍以綜合治療為主,主以手術(shù)、放化療、靶向及免疫聯(lián)合中醫(yī)治療等。中醫(yī)雖沒(méi)有結(jié)直腸癌明確的病名,根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)及癥狀特征,常將其歸屬于“積聚”“腸覃”“腸風(fēng)”“臟毒”“鎖肛痔”等病證中?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為,脾虛是結(jié)直腸癌發(fā)病的基本病機(jī)[3-4],痰、瘀是結(jié)直腸癌重要的致病因素[5-6],基于“脾虛—痰—瘀”的健脾化痰法是臨床上結(jié)直腸癌的重要治療方法。風(fēng)藥泛指具有發(fā)散上升、芳香走竄特點(diǎn)的藥物[7],臨床運(yùn)用廣泛,常用于內(nèi)傷外感諸病及各科雜病的治療,是臨床最為常用的基本藥物之一。因此,本文就結(jié)直腸癌“虛—痰—瘀”的病因病機(jī),探討風(fēng)藥在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用。

1 風(fēng)藥源流及功用探析

風(fēng)藥之名,最早出現(xiàn)在唐代《外臺(tái)秘要》所載《素女經(jīng)》中,即“冷加熱藥,溫以冷漿,風(fēng)加風(fēng)藥”。至宋代,《太平惠民和劑局方·黑錫丹》已將風(fēng)藥歸屬于治風(fēng)之品,言“曾用風(fēng)藥吊吐不出者,宜用此藥百?！钡?。金元時(shí)期,張?jiān)貏?chuàng)藥性法象分類法,以“風(fēng)升生”歸納眾多治風(fēng)之品,以春氣之生發(fā),風(fēng)性之輕揚(yáng)概括其生長(zhǎng)、升發(fā)、條達(dá)、舒暢等特性,給風(fēng)藥的概念賦予了新的內(nèi)涵。李東垣等金元名家進(jìn)一步發(fā)揮風(fēng)藥的運(yùn)用,將其廣泛用于內(nèi)傷外感諸病及各科雜病的治療中。清代徐大椿《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》對(duì)風(fēng)藥進(jìn)一步概括,言“凡藥之質(zhì)輕而氣盛者,皆屬風(fēng)藥?！蓖砬遽t(yī)家龍之章更言“治病風(fēng)藥斷不可少”,“治病須要兼風(fēng)藥,不兼風(fēng)藥不合作”,使風(fēng)藥的運(yùn)用達(dá)到了頂峰。風(fēng)藥法象風(fēng)木之性,不僅有“治風(fēng)”之用,而且具有“如風(fēng)”之性,因此也具有風(fēng)木之特點(diǎn),可概括為“升、散、透、竄、燥、動(dòng)”等特性。

風(fēng)藥稟輕靈之性,得風(fēng)氣之先,升散透竄,徹內(nèi)徹外,走而不守,變動(dòng)不居,在臨床上的功用甚多。可與多種藥物配合發(fā)揮先鋒引導(dǎo)及協(xié)同增效作用,堪稱百藥之先導(dǎo)。舉凡臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、五官九竅之閉阻,氣血津液之瘀滯,皆可使之開(kāi)通。因而在治療結(jié)直腸癌的多種配伍組方中,往往具有某些“激活”功能,能發(fā)揮顯著的增效作用。晚清醫(yī)家龍之章所著的《蠢子醫(yī)》中指出了風(fēng)藥臨床中與他藥配伍的運(yùn)用:“試看一切虛寒癥,加上風(fēng)藥便綽約。一則能升提,二則能揮霍。再看一切實(shí)火癥,加上風(fēng)藥便引卻。一則能發(fā)散,二則能開(kāi)拓。我今始知風(fēng)藥為最靈,不用風(fēng)藥總脫略。”

2 “虛—痰—瘀”是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)

2.1 脾虛是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)

正虛是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的本質(zhì),《內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊,其氣必虛”,《醫(yī)宗必讀》亦云“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,《外證醫(yī)編》也提出“正氣虛則成積”的觀點(diǎn)。正氣是人體一身陰陽(yáng)之本,推動(dòng)和調(diào)控著各臟腑經(jīng)絡(luò)形體官竅的生理活動(dòng),精、血、津液的運(yùn)行、輸布和代謝,當(dāng)正氣虛弱,各臟腑經(jīng)絡(luò)形體官竅生理活動(dòng)失調(diào),氣血、津液輸布運(yùn)行失常,可導(dǎo)致水濕停聚,氣血瘀滯,正虛無(wú)以抗邪,邪氣趁虛而入,積聚腸腑,導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。而正虛究其根本源自脾虛,脾為后天之本,氣血生化之源,主生化氣血及運(yùn)化水濕。當(dāng)脾虛時(shí),氣血化生乏源,局部氣血運(yùn)行緩慢,大腸局部組織失于濡養(yǎng),導(dǎo)致氣血不足、氣血瘀滯;脾虛運(yùn)化水濕功能失調(diào),水濕停聚成痰,痰濕之邪應(yīng)運(yùn)而生,或停聚腸腑,或隨氣血上下流竄,致使結(jié)直腸癌發(fā)生或轉(zhuǎn)移,正如《脾胃論·脾胃盛衰論》言:“百病皆由脾胃衰而升也?！逼⑻摃?huì)導(dǎo)致免疫力下降[9],導(dǎo)致免疫細(xì)胞的結(jié)合性及殺傷性發(fā)生不同程度的損傷[10],脾虛亦會(huì)導(dǎo)致機(jī)體呈現(xiàn)慢性炎癥的狀態(tài)[11],為結(jié)直腸癌細(xì)胞提供合適的生存場(chǎng)所。因此,脾虛是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)[3-4]。

2.2 痰瘀互結(jié)是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制

《金匱要略》言“血不利則為水”,唐容川曰:“血積既久亦能化為痰水”,痰和瘀皆是機(jī)體內(nèi)氣血、津液運(yùn)行失常的病理產(chǎn)物,又可作為致病因素對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響,二者引起的損害作用具有復(fù)雜多變的特點(diǎn)。二者又可互為因果,瘀血久滯可導(dǎo)致痰濁的發(fā)生,痰凝亦可阻滯氣血運(yùn)行失暢導(dǎo)致血瘀。痰瘀可相互裹結(jié)停滯腸腑,久滯成積。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》曰:“凝血蘊(yùn)里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣?！薄夺t(yī)宗金鑒·積聚證治》直言“五積六聚,乃痰飲食積,氣血摶結(jié)而成”,《血證論·痞滿(積聚、癥瘕)》亦云“又有積聚之證,或橫亙心下,或盤踞腹中,此非凝痰,即是裹里血”。痰瘀互結(jié)不僅可停滯腸腑,阻滯氣血津液的正常運(yùn)行,導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生,痰的流動(dòng)性又可互結(jié)血瘀裹挾癌毒之邪隨氣血升降運(yùn)行全身,如《丹溪心法》曰:“痰之為物, 隨氣升降, 無(wú)處不到”、《雜病源流犀燭》更言:“痰之為物,流動(dòng)不測(cè),故其為害,上至巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內(nèi)外皆到,五臟六腑俱有?！睆默F(xiàn)代研究來(lái)看,“炎—癌轉(zhuǎn)化”是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)病理過(guò)程,而痰瘀互結(jié)可影響“炎—癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)程[12]。痰濕體質(zhì)的人長(zhǎng)期處于一個(gè)慢性低度炎癥狀態(tài)[13],慢性炎癥是腫瘤細(xì)胞生存的土壤[12],且痰瘀證肺結(jié)節(jié)的惡變可能性是其他證的1.146倍[14],痰瘀互結(jié)證患者易出現(xiàn)免疫功能障礙和氧化—抗氧化失衡[15],導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生和進(jìn)展。以上研究無(wú)不說(shuō)明痰瘀互結(jié)是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

3 風(fēng)藥在結(jié)直腸癌中的作用

3.1 風(fēng)藥可升脾胃清陽(yáng)

脾虛會(huì)導(dǎo)致清陽(yáng)不升,致使患者出現(xiàn)乏力、腹瀉或便秘等癥。風(fēng)藥雖無(wú)直接健脾作用,但其與健脾益氣藥物配伍,具有升脾胃清陽(yáng)的功能,《內(nèi)外傷辨惑淪》言:“味之薄者,諸風(fēng)藥是也,此助春夏之升浮者也?！薄镀⑽刚摗分幸嘌浴爸T風(fēng)藥升發(fā)陽(yáng)氣”,其中除濕防風(fēng)湯即“以風(fēng)藥升陽(yáng)”。李中梓《醫(yī)宗必讀》泄瀉九法中的升提法亦為風(fēng)藥的運(yùn)用,認(rèn)為“風(fēng)藥多燥,且濕為土病,風(fēng)為木藥,木可勝土,風(fēng)亦勝濕,所謂下者舉之是也……升、柴、羌、葛之類,鼓舞胃氣上騰,則注下自止”。對(duì)于脾虛清陽(yáng)不升,郁而化熱者,“風(fēng)藥可升陽(yáng)以發(fā)火郁”(《脾胃論》),如《小兒藥證直訣》中瀉青丸以羌活防風(fēng)發(fā)散郁火?！短珮O圖說(shuō)》云:“動(dòng)而生陽(yáng)”,風(fēng)藥走而不守,其“動(dòng)”性最能鼓動(dòng)陽(yáng)氣,振奮氣化,促進(jìn)體內(nèi)氣血津液流動(dòng)暢通。配伍健脾養(yǎng)胃之藥,其走動(dòng)不守之性,可助其補(bǔ)而不滯。

針對(duì)結(jié)直腸癌脾虛的患者,可辨證加升麻引陽(yáng)明清氣上行,加柴胡引少陽(yáng)清氣上行,加葛根鼓舞脾胃清氣上升,防風(fēng)、羌活、升麻等可散清陽(yáng)不升所致郁火,亦可配伍木香、枳殼之屬健脾理氣助補(bǔ)而不滯。從機(jī)制上來(lái)看,升麻柴胡等風(fēng)藥可抑制致炎介質(zhì)的生成,降低血清炎性因子水平及結(jié)腸炎癥因子的表達(dá),減輕大鼠脾虛便秘結(jié)腸炎癥[16],通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素水平促脾虛小鼠胃腸動(dòng)力[17];葛根可通過(guò)前列腺癌、人巨細(xì)胞病毒感染、p53信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用[18];風(fēng)藥能調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子平衡,提高機(jī)體的抗炎、抗結(jié)腸粘膜損傷能力,從而促進(jìn)炎癥的消除及結(jié)腸黏膜組織的修復(fù);同時(shí)風(fēng)藥還能明顯提高結(jié)腸黏膜過(guò)氧化氫酶活性,增強(qiáng)了機(jī)體的抗氧化酶系,降低脂質(zhì)過(guò)氧化程度,在一定程度上減輕氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷[19-20]。從臨床上來(lái)看,風(fēng)藥的升散透竄之能可升提脾陽(yáng)[20],有效緩解患者各項(xiàng)中醫(yī)癥候,并改善腸屏障功能及其生活質(zhì)量,有助于調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境[21]。

3.2 風(fēng)藥可化痰濁瘀血

《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》言麻黃等風(fēng)藥“能透出皮膚毛孔之外,又能深入積痰凝血之中,凡藥力所不到之處,此能無(wú)微不至”。風(fēng)藥多辛味,辛則能散、能行,質(zhì)輕薄,其發(fā)散、辛竄之性能較為突出,一方面,風(fēng)藥的辛散功能可疏肝理氣機(jī)。薛生白在《濕熱病篇》提出“風(fēng)藥能疏肝”,風(fēng)藥的辛散作用可疏泄肝氣以助氣血運(yùn)行,氣行則痰消,氣行則血行,正如《丹溪心法》曰:“善治痰者,不治痰而治氣,氣順則一身之津液流通?！憋L(fēng)藥具有透竄之性,主行,走而不守,可疏散各種郁滯而暢利脈道,凡臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、五官九竅之閉阻,氣血津液之瘀滯,皮里膜外之痰邪,皆可使之開(kāi)通,李東垣稱為“風(fēng)藥行經(jīng)”,與現(xiàn)代研究提出的“治血先治風(fēng),風(fēng)行血自通”機(jī)理一致[22];另一方面,風(fēng)藥的溫燥之性可醒脾燥濕,助脾運(yùn)化,脾運(yùn)則水濕得運(yùn),水濕無(wú)以停聚成痰,因此達(dá)化痰祛濕之效,《脾胃論》言:“諸風(fēng)藥,皆是風(fēng)能勝濕也?！贝送?風(fēng)藥不僅可有直接化痰濁瘀血的功效,如莪術(shù)、郁金、姜黃之屬,與活血化瘀藥物配伍還具有增效作用[23-24]。因此,臨床往往在眾多化痰祛瘀的抗腫瘤藥物中加風(fēng)藥以增其效,正所謂“結(jié)者必使之開(kāi)解”(清代石壽棠《醫(yī)原》)。

在臨床中常用的風(fēng)藥如莪術(shù)、郁金、姜黃等不僅可用于化痰濁瘀血,并且還具有直接抗腫瘤作用。莪術(shù)揮發(fā)油能抑制結(jié)腸癌HUVEC細(xì)胞和HCT116細(xì)胞的增殖,和奧沙利鉑聯(lián)用能夠抑制腫瘤生長(zhǎng),減少腫瘤血管生成,促進(jìn)血管鈣粘蛋白的表達(dá),增加內(nèi)皮周細(xì)胞的覆蓋率,在結(jié)構(gòu)上使腫瘤血管正常化[25]。莪術(shù)抗腫瘤作用主要涉及鞘磷脂信號(hào)通路、凋亡信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控和神經(jīng)酰胺通路,以及低氧反應(yīng)、活性氧代謝、T細(xì)胞激活、核外雌激素信號(hào)、血清素激活、蛋白質(zhì)復(fù)合物齊聚等過(guò)程[26]。郁金水提物能夠通過(guò)抑制血小板聚集和抗凝血,舒張血管而起到活血化瘀作用[27],并且還具有一定的止痛功能,可以直接作用于腫瘤細(xì)胞、激活凋亡通路和間接抑制腫瘤微環(huán)境中的炎癥、血管生成和轉(zhuǎn)移的能力來(lái)介導(dǎo)抗腫瘤活性[28]。姜黃提取物能明顯拮抗t-PA、PAI-1等凝血因子發(fā)揮抗凝作用[29];可抑制結(jié)直腸癌小鼠腫瘤生長(zhǎng),其機(jī)制可能與姜黃素抑制PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)[30-31]。

3.3 風(fēng)藥可走竄透達(dá),破積除癥

風(fēng)藥具有升散、走竄、透達(dá)之性,不僅具有“治風(fēng)”之能,還具有“如風(fēng)”之性,無(wú)孔不入,可透散結(jié)直腸癌患者體內(nèi)癌毒伏邪,破癌瘤癥瘕。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移者,風(fēng)藥可透散伏至骨骼機(jī)竅的痰瘀癌毒之邪,減輕骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛等癥[8],明代吳鶴皋《醫(yī)方考》言:“無(wú)竅不入,惟風(fēng)為能,故凡關(guān)節(jié)之病,非風(fēng)藥不可?！背Ｓ蔑L(fēng)藥如威靈仙粗提物可能具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[32];防風(fēng)可解熱鎮(zhèn)痛、可以顯著的影響S180實(shí)體瘤的發(fā)育, 并且有效提高S180瘤免疫小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活性[33]。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移者,李東垣《蘭室秘藏》云:“凡頭痛皆以風(fēng)藥治之者,總其大體而言之也,高巔之上,惟風(fēng)可到”,風(fēng)藥的升散透竄之性可以增強(qiáng)活血化瘀的療效,更大程度的降低血腦屏障通透性、減輕腦水腫,防止腦組織繼續(xù)損傷[34],不僅具有直接的抗腫瘤作用,還能引藥入腦,配伍抗腫瘤藥物治療腦轉(zhuǎn)移[35],常用藥物如白芷、細(xì)辛等,皆可引藥入腦直達(dá)病所,并且其本身亦具有直接抗腫瘤作用。白芷提取物白芷多糖抗腫瘤活性可能與調(diào)控機(jī)體免疫功能有關(guān),從而起到顯著抑制H22細(xì)胞的生長(zhǎng)[36];細(xì)辛提取物β-細(xì)辛醚可抑制A549、PC3、PC9-R腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),阻滯細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期,抑制DNA的合成,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞遷移[37]。此外,對(duì)于奧沙利鉑、瑞戈非尼、呋喹替尼等導(dǎo)致的手足綜合征,患者出現(xiàn)手足麻木等癥,嚴(yán)重者甚至影響患者的生活質(zhì)量,風(fēng)藥的透竄之能,不僅可破積除癥,還能破關(guān)節(jié)四肢末端瘀血痰積,助氣血運(yùn)行通暢,緩解患者癥狀?！洞雷俞t(yī)》謂:“加上風(fēng)藥便騰達(dá),十二經(jīng)中皆能透”“況且風(fēng)藥大使用,一竅通時(shí)百竅通”。

4 小結(jié)

結(jié)直腸癌以脾虛為基本病機(jī),痰、瘀為其重要致病因素,結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展均與脾虛及痰瘀互結(jié)密切相關(guān)。風(fēng)藥運(yùn)用廣泛,其升散走竄之性不僅在結(jié)直腸癌中可直接起到抗腫瘤的作用,還具有增效減癥的功用,可升脾胃清陽(yáng)、不僅可直接化痰濁瘀血,在配伍應(yīng)用中還具有顯著的增效作用,且可走竄透達(dá),引藥入腦,直達(dá)腫瘤病所,達(dá)抗腫瘤緩解癥狀之效。然而,辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心準(zhǔn)則,臨證時(shí)應(yīng)辨病與辨證相結(jié)合,風(fēng)藥雖應(yīng)用廣泛,但其多辛燥,大劑量使用可傷及津液氣血,因此,在臨床中,應(yīng)注意辨證配伍使用。