基于MAPK信號(hào)通路探討中醫(yī)藥治療肝癌的研究進(jìn)展

張格松 蔣士卿

肝癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其分子機(jī)制尚未完全明了。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路是生物體內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一,在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和死亡過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[1]。肝癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移都與MAPK信號(hào)通路的異?；罨芮邢嚓P(guān)[2]。大量臨床實(shí)踐已證實(shí),中醫(yī)藥在預(yù)防肝癌發(fā)生、抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕疾病痛苦、延長(zhǎng)壽命等方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥治療是肝癌綜合治療的一個(gè)重要組成部分,應(yīng)當(dāng)參與肝癌防治的全過(guò)程,也是提高肝癌綜合療效的重要途徑之一[3]。本文概述中醫(yī)藥通過(guò)干預(yù)MAPK通路及有關(guān)靶蛋白治療肝癌的機(jī)制,以期為中醫(yī)藥干預(yù)肝癌臨床與科研提供更多思路。

MAPK是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可將細(xì)胞外的多種刺激傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)各種細(xì)胞反應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)的MAPK家族信號(hào)通路主要有細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶1/2(extracellular signal regulated kinase,ERK1/2)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶5(ERK5)四條途徑,盡管每條MAPK通路都具有其獨(dú)特的特征,但迄今為止所研究的MAPK通路都存在著許多共性,都是通過(guò)三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的方式將細(xì)胞外的信號(hào)傳達(dá)至細(xì)胞內(nèi),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等多種生理和病理過(guò)程[4]。目前,ERK1/2、p38、JNK這三條通路研究最廣泛,每條通路可以由不同的刺激因素激活,具有相對(duì)獨(dú)立的功能,但這些通路之間也存在著廣泛的相關(guān)性,具有相互協(xié)同或抑制的作用[5]。

根據(jù)肝癌的病因及其臨床表現(xiàn),可以將其歸為中醫(yī)的“肝積”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等病范疇。肝癌為有形之結(jié)塊積聚于脅下,由于陰陽(yáng)失和、情志失調(diào)、飲食勞倦等原因?qū)е屡K腑功能失司,氣血津液運(yùn)行失常,產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰凝等病理產(chǎn)物,蘊(yùn)結(jié)于臟腑,相互搏結(jié),日久化為癌毒,癌毒漸耗正氣,邪毒趁虛而入,凝于肝膽,久而為積,肝癌乃成[6]。肝癌初期病機(jī)以肝失疏泄,氣機(jī)郁結(jié)為主,本期可無(wú)臨床癥狀,難以發(fā)現(xiàn);由于肝病易傳于脾,中期多為肝脾同病,木郁土虛,本期常有腹脹、納差、腹瀉等表現(xiàn),臨床中也發(fā)現(xiàn)肝癌患者多以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn);晚期癌毒擴(kuò)散,正虛邪盛,精氣血虛極,肝脾腎同病[7]。中醫(yī)藥治療肝癌重視辨證論治,合理配伍用藥,攻補(bǔ)兼施,標(biāo)本兼顧,在減輕病人疾病痛苦、抑制腫瘤復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)壽命等方面具有極大的優(yōu)勢(shì)。

1 中藥基于MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究

細(xì)胞凋亡對(duì)機(jī)體的組織分化、器官發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持有著重要的意義,而腫瘤細(xì)胞可使凋亡信號(hào)失調(diào),異常激活抗凋亡系統(tǒng),逃避凋亡或程序性細(xì)胞死亡,從而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前,研究最廣泛的凋亡蛋白有半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族。MAPK通路可以調(diào)節(jié)促凋亡蛋白(如Bax、Bad等)和抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)的表達(dá),當(dāng)促凋亡蛋白表達(dá)相對(duì)增加時(shí)會(huì)導(dǎo)致線粒體外膜的通透性增加,從而誘發(fā)細(xì)胞色素c的釋放,進(jìn)一步激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]。

吳茱萸堿是吳茱萸發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分,黎彩云[9]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可以抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡,并證實(shí)其是通過(guò)激活ERK、p38MAPK信號(hào)通路和上調(diào)促進(jìn)凋亡Cleaved parp蛋白下調(diào)抑制凋亡Bcl-2蛋白表達(dá),來(lái)實(shí)現(xiàn)抗肝癌作用。He J等[10]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以增加人肝癌HepG2細(xì)胞中的Bax/Bcl-2比率和激活Caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并同時(shí)上調(diào)JNK1的表達(dá),使用JNK通路特異性抑制劑SP600125后淫羊藿苷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用被抑制;說(shuō)明淫羊藿苷通過(guò)激活JNK通路來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。Wang WZ等[11]人研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)姜黃素處理后的人肝癌Huh7細(xì)胞中p38MAPK信號(hào)通路迅速激活,同時(shí)Huh7細(xì)胞中的Fas和其配體FasL快速顯著增加并激活Caspase-3,當(dāng)使用p38MAPK通路抑制劑SB203580后肝癌細(xì)胞中Fas、FasL、Caspase-3表達(dá)顯著降低;由此證明姜黃素通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)通路上調(diào)Fas、FasL、Caspase-3蛋白的表達(dá)從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Lin W等[12]人通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大黃素可以上調(diào)肝癌細(xì)胞中ERK、p38的磷酸化并輕度抑制JNK磷酸化,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素以劑量依賴性方式抑制腫瘤生長(zhǎng)并可抑制小鼠的肺轉(zhuǎn)移;研究證明大黃素在體外和體內(nèi)均可抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡,其作用機(jī)制可能與MAPK信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

鱉甲煎丸首載于《金匱要略》,全方攻補(bǔ)兼施、氣血并調(diào),具有破血消癥、益氣補(bǔ)血之功。常欣峰[13]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸通過(guò)阻滯ERK信號(hào)通路,激活JNK信號(hào)通路,同時(shí)提高促凋亡蛋白Bax的表達(dá)和降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,起到抗肝癌作用。沈政潔[14]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)艾迪注射液可以提高肝癌患者生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫力、降低甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平、延長(zhǎng)生存期;設(shè)計(jì)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明,艾迪注射液能夠通過(guò)抑制ERK1/2通路和激活p38MAPK、JNK通路來(lái)下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達(dá)和上調(diào)促凋亡蛋白Bak、Bid、Bax的表達(dá),從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。

2 中藥基于MAPK信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞增殖的機(jī)制研究

腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵在于破壞正常的細(xì)胞周期,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性增殖,喪失分化能力[15]。細(xì)胞周期受多條信號(hào)分子和周期蛋白的調(diào)控,而MAPK信號(hào)通路可以通過(guò)調(diào)節(jié)周期蛋白D(cyclin D)的表達(dá),從而影響細(xì)胞增殖[16]。cyclin D是細(xì)胞周期蛋白家族的一員,可由促有絲分裂生長(zhǎng)因子激活,當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激時(shí),通過(guò)MAPK通路將增殖信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部,從而使cyclin D合成的增加,cyclin D與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)結(jié)合形成復(fù)合物,使下游的蛋白質(zhì)Rb磷酸化,從而啟動(dòng)細(xì)胞DNA復(fù)制,推動(dòng)細(xì)胞周期由G1期進(jìn)入S期,促進(jìn)細(xì)胞增殖[17]。

張豐華等[18]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D(saikosaponin D,SSD)對(duì)SMMC-7721肝癌細(xì)胞具有明顯的增殖抑制作用且抑制率與SSD的濃度呈正相關(guān);采用流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)SMMC-7721肝癌細(xì)胞周期明顯阻滯于G0/G1期;其機(jī)制可能與上調(diào)p38MAPK通路的表達(dá)有關(guān),p38MAPK的活化可以抑制cyclin D的表達(dá),阻滯細(xì)胞通過(guò)G1的檢驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)入S期[19],從而使細(xì)胞分裂停滯于G0/G1期—抑制細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗癌作用。WU WS[20]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A(saikosaponin A, SSA)對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)也具有抑制作用,這主要是因?yàn)镾SA可以磷酸化激活ERK,而活化的ERK又可以激活p15(INK4b)和p16(INK4a)表達(dá),p15和p16通過(guò)與cyclin D競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDKs導(dǎo)致cyclin D無(wú)法發(fā)揮其作用[21],從而阻滯細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期,抑制肝癌細(xì)胞的增殖。斑蝥素酸鎂是斑蝥體內(nèi)強(qiáng)效抗腫瘤活性成分,劉云等[22]發(fā)現(xiàn)斑蝥素酸鎂可以抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)活性,而PP2A對(duì)MAPK信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用[23],同時(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)斑蝥素酸鎂處理后的肝癌細(xì)胞中ERK1/2磷酸化水平顯著下調(diào);由此推測(cè)斑蝥素酸鎂可以通過(guò)抑制PP2A活性來(lái)阻滯ERK1/2信號(hào)通路傳導(dǎo),進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖。

大柴胡湯出自《傷寒雜病論》,具有和解少陽(yáng),清瀉陽(yáng)明之功,常用于治療肝癌。喬曦等[24]采用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn),大柴胡湯能夠濃度和時(shí)間依賴性地抑制肝癌Hepa1-6細(xì)胞惡性增殖,并可抑制ERK1/2、JNK、p38MAPK、STAT3蛋白的磷酸化表達(dá);又建立肝癌小鼠模型,經(jīng)大柴胡湯干預(yù)后模型小鼠體內(nèi)腫瘤體積較前縮小,肝癌組織中的p38MAPK、STAT3磷酸化表達(dá)降低,但ERK1/2、JNK磷酸化無(wú)明顯改變;通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明,大柴胡湯可能通過(guò)下調(diào)p38MAPK和STAT3通路的表達(dá)來(lái)抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。

3 中藥基于MAPK信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的特性,也是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一。惡性腫瘤的侵襲是發(fā)生轉(zhuǎn)移的前提,腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程復(fù)雜,主要受細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)降解、血管生成、上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)等多種因素影響[25]。

惡性腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移首先要突破ECM,而降解ECM需要多種特異性蛋白酶發(fā)揮作用,其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[26],而MAPK通路的激活可以促進(jìn)MMP的表達(dá)[27]。Chiu YW等[28]發(fā)現(xiàn),經(jīng)黃芩素處理后的肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制、細(xì)胞的侵襲能力顯著下降、遷移水平降低;黃芩素還可降低肝癌細(xì)胞中MMP-2、MMP-9的活性以及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和p38蛋白的的磷酸化水平;這表明黃芩素抑制人肝癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的能力與降低p38MAPK通路活性有關(guān)。路景濤[29]研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷能夠抑制肝癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移,其作用機(jī)制可能與抑制ERK通路的傳導(dǎo)和降低MMP-9蛋白的表達(dá)有關(guān)。蟾毒靈是中藥蟾酥的提取物,通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)蟾毒靈能夠通過(guò)抑制ERK通路和激活JNK、p38通路來(lái)上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)和抑制MMP-2的表達(dá),從而發(fā)揮其抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[30]。人參皂苷Rh2作為人參總皂苷成分之一,可以抑制肝癌Hep G2細(xì)胞的遷移,其作用機(jī)制主要是通過(guò)MAPK通路抑制AP1轉(zhuǎn)錄因子從而降低MMP3的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[31]。

新血管生成為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供足夠的營(yíng)養(yǎng)保障,在新血管的形成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)發(fā)揮重要作用,VEGF尤其受體結(jié)合后又可進(jìn)一步激活ERK1/2通路加速腫瘤發(fā)展[32]。壁虎粗多肽由壁虎醇提物經(jīng)鹽析、透析得到的粗提產(chǎn)品;研究發(fā)現(xiàn),壁虎粗多肽可以通過(guò)抑制淋巴管生成來(lái)發(fā)揮抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移作用,其機(jī)制與抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(VEGF-C)表達(dá)和下調(diào)p-ERK1/2、p-p38MAPK的表達(dá)有關(guān)[33]。傳統(tǒng)中草藥南蛇藤具有祛風(fēng)除濕、活血止痛的作用;研究發(fā)現(xiàn)南蛇藤提取物可以抑制肝癌淋巴管的生成,具有抗肝癌的作用,其機(jī)制可能與抑制ERK1/2及PI3K/Akt通路的傳導(dǎo)和下調(diào)VEGF-C表達(dá)相關(guān)[34]。

EMT是上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)特征的過(guò)程,EMT后細(xì)胞的黏附性和極性降低從而導(dǎo)致細(xì)胞的侵襲性和遷移性增強(qiáng),因此抑制細(xì)胞EMT對(duì)惡性腫瘤的治療具有重要意義[35]。SNAIL1是轉(zhuǎn)錄因子的一員,對(duì)于誘導(dǎo)和維持EMT至關(guān)重要,ERK信號(hào)通路的激活可以穩(wěn)定SNAIL1的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞EMT[36]。迷迭香酸為中藥石見(jiàn)穿中主要活性成分,具有良好的抗腫瘤效果;研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的作用,其作用機(jī)制與抑制ERK、Akt、Smad2/3信號(hào)通路的傳導(dǎo)和抑制肝癌細(xì)胞EMT有關(guān)[37]。地五養(yǎng)肝膠囊為湖北省中醫(yī)院研制的院內(nèi)制劑,由熟地黃、五味子、茵陳、姜黃、甘草組成,有補(bǔ)腎養(yǎng)肝、活血通絡(luò)的功效,臨床常用于治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌等。研究發(fā)現(xiàn),地五養(yǎng)肝膠囊可以抑制肝細(xì)胞EMT而促進(jìn)間質(zhì)—上皮轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, MET),并能通過(guò)下調(diào)Ras/Raf/Mek/ERK和JAK/STAT信號(hào)通路的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其抑制肝癌發(fā)生發(fā)展作用[38]。Qu J等[39]人研究發(fā)現(xiàn),姜黃素和重組人腺病毒p53(rAd-p53)聯(lián)合使用可以通過(guò)調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞中ERK1/2、p38MAPK和JNK信號(hào)通路來(lái)抑制肝癌細(xì)胞EMT,與rAd-p53或姜黃素單獨(dú)治療相比,二者聯(lián)合使用增強(qiáng)了抑制EMT作用。

4 中藥基于MAPK信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬的機(jī)制研究

細(xì)胞自噬可以將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損或老化的細(xì)胞器和突變的蛋白質(zhì)隔離在稱為自噬體的雙膜囊泡中,最終融合到溶酶體,導(dǎo)致隔離成分的降解,是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、實(shí)現(xiàn)細(xì)胞代謝和某些細(xì)胞器更新的重要途徑[40]。當(dāng)細(xì)胞自噬功能抑制或缺陷時(shí),會(huì)使自噬介導(dǎo)的細(xì)胞垃圾處理失敗,導(dǎo)致細(xì)胞和組織進(jìn)行性損傷,從而引發(fā)慢性組織損傷和炎癥,這與DNA損傷和活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生密切相關(guān),有助于引發(fā)癌癥和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[41]。MAPK信號(hào)通路可以影響B(tài)cl-2、Bcl-xL磷酸化,進(jìn)一步影響自噬蛋白Beclin-1從Beclin-1-Bcl-2/Bcl-xL復(fù)合物中分離,游離的Beclin1可以募集并激活hVps34蛋白并能與之結(jié)合復(fù)合物,該復(fù)合物在促自噬體蛋白結(jié)構(gòu)形成和吞噬泡組裝中起著至關(guān)重要的作用[42]。

白花丹醌是從植物藥材白花丹中分離提純所得,具有抗腫瘤、抗炎、殺菌等作用;研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)白花丹醌處理后的肝癌細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1、ATG5、ATG7表達(dá)增加,并可觀察到自噬液泡的形成,從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡與自噬,其分子機(jī)制可能與抑制p38MAPK與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的相關(guān)蛋白磷酸化有關(guān)[43]?；倍且环N藥用真菌,具有抗癌、止血、止痢之功;研究發(fā)現(xiàn)槐耳可以顯著提高肝癌細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ和Beclin1的表達(dá)量,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生自噬,其作用機(jī)制與與抑制p38MAPK信號(hào)通路的傳導(dǎo)有關(guān)[44]。Wang N等[45]發(fā)現(xiàn)黃連素可以通過(guò)激活p38 MAPK和抑制Akt通路傳導(dǎo),從而上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)自噬性死亡。疏肝祛瘀解毒方是由廣東省名中醫(yī)林麗珠教授所創(chuàng)的肝癌經(jīng)驗(yàn)方,由柴胡、白芍、枳殼、桃仁、山慈菇等藥物組成。前期網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示,疏肝祛瘀解毒方可能通過(guò)調(diào)控Ras/MAPK信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮其抗癌作用;后期通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),疏肝祛瘀解毒方含藥血清作用于人肝癌HepG2細(xì)胞24小時(shí)后可以激活Ras/MAPK信號(hào)通路和誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,48小時(shí)后可以抑制Ras/MAPK信號(hào)通路并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;以上研究結(jié)果表明疏肝祛瘀解毒方可以雙向調(diào)節(jié)Ras/MAPK信號(hào)通路,早期激活肝癌細(xì)胞自噬,晚期誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[46]。

5 小結(jié)與展望

目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肝癌的治療以手術(shù)、放化療、介入治療、局部消融等綜合療法為主,這些療法在治療肝癌的同時(shí)也帶來(lái)了許多毒副反應(yīng),輕者降低生活質(zhì)量,重者放棄治療。隨著近年來(lái)對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深入,已經(jīng)證實(shí)MAPK信號(hào)通路在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用,因此通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路的表達(dá)可能成為防治肝癌的新方法、新思路。大量研究已證實(shí),多種中藥單體及其活性物質(zhì)、中藥復(fù)方、中成藥可通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與自噬,影響肝癌侵襲與轉(zhuǎn)移。

中醫(yī)藥基于MAPK信號(hào)通路治療肝癌的研究也存在這一些不足:(1)研究主要集中于中藥單體及其活性物質(zhì),對(duì)經(jīng)典方劑的研究較少。(2)在多數(shù)研究中,僅是得到抗肝癌作用與通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平相關(guān),但進(jìn)一步的作用機(jī)制研究較少。(3)在一些研究中發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥可以同時(shí)干預(yù)兩條及以上通路,但研究并未深入探討通路之間的相互作用。(4)中醫(yī)外治法(如:針灸、艾灸、穴位敷貼等)對(duì)肝癌的治療也具有良好療效,但現(xiàn)無(wú)關(guān)于中醫(yī)外治法通過(guò)MAPK信號(hào)通路治療肝癌的機(jī)制研究,有待拓展。(5)研究局限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn),缺乏高質(zhì)量的臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。雖然本類研究存在著許多不足,但隨著研究的不斷深入,中醫(yī)藥必將為肝癌患者帶來(lái)更多希望。