和肽素與心血管疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

楊烽華,莊少偉

據(jù)統(tǒng)計(jì),心血管疾病是非傳染性疾病中導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的疾病,約占全球所有死亡人數(shù)的三分之一[1]。既往關(guān)于心血管疾病的生物標(biāo)志物研究很多,包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、肌鈣蛋白、腦鈉肽(BNP)等[2]。而這些生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中也存在各種各樣的缺點(diǎn)。因此臨床中會(huì)選擇更多樣的生物標(biāo)志物用于相關(guān)疾病診斷與治療,以完善評(píng)估體系。而和肽素作為一種新型的生物標(biāo)志物,目前臨床關(guān)于其與心血管疾病相關(guān)性的研究也越來(lái)越多。本文對(duì)目前的研究進(jìn)展作一綜述。

1 和肽素的生理意義

和肽素是一種富含亮氨酸的糖肽,是精氨酸加壓素前體的C末端片段。精氨酸加壓素是一種調(diào)節(jié)體液穩(wěn)態(tài)的重要激素。精氨酸加壓素釋放入血后,通過(guò)與V1a、V1b和V2受體結(jié)合,分別產(chǎn)生控制細(xì)胞收縮、調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放及抗利尿等作用[3]。但精氨酸加壓素半衰期短、循環(huán)不穩(wěn)定,同時(shí)與血小板相關(guān),因此臨床上不易測(cè)定。而和肽素在體內(nèi)滲透壓改變、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)及應(yīng)激狀態(tài)刺激下,與精氨酸加壓素以等摩爾量釋放[4]。同時(shí)和肽素相比精氨酸加壓素更穩(wěn)定且易于測(cè)定[5]。因此和肽素被認(rèn)為是潛在的精氨酸加壓素替代標(biāo)志物。正常情況下,血中和肽素水平很低,為1.0～13.8 pmol/L,且一般不會(huì)隨著年齡變化而變化,男性體內(nèi)和肽素的濃度整體高于女性,運(yùn)動(dòng)會(huì)使體內(nèi)和肽素濃度迅速升高,不過(guò)一般1 h后即會(huì)恢復(fù)正常[6]。在應(yīng)激情況下,如惡心嘔吐時(shí)體內(nèi)和肽素的水平會(huì)升高[7],同時(shí)血壓變化也會(huì)引起體內(nèi)和肽素水平的變化。一項(xiàng)關(guān)于年輕健康成年人的大型研究中,血漿中和肽素水平與男女血壓變異性增加及男性夜間血壓升高顯著相關(guān)[8]。不過(guò)血中和肽素水平不會(huì)隨著晝夜節(jié)律而變化。同時(shí)飲食對(duì)和肽素的濃度影響也很小[9]。不同于對(duì)精氨酸加壓素生理功能的研究進(jìn)展,和肽素生理功能目前仍不清楚,有假設(shè)提示可能與催乳素的釋放有關(guān),也有假設(shè)提示可能與鈣連接蛋白相關(guān),不過(guò)這些假設(shè)目前都未被證實(shí)[10]。同時(shí)和肽素在體內(nèi)的代謝機(jī)制目前也未研究清楚,有研究表明其可能經(jīng)腎臟代謝,不過(guò)還需要更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證[11]。

2 和肽素與心血管相關(guān)疾病的關(guān)系

2.1 和肽素與冠心病

冠心病通常被認(rèn)為是由脂質(zhì)沉積導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄引起的[12]。目前在冠心病的日常監(jiān)測(cè)中,臨床主要關(guān)注低密度脂蛋白膽固醇水平。隨著對(duì)冠心病的重視,對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的控制也越來(lái)越嚴(yán)格。然而即使低密度脂蛋白膽固醇水平控制得很嚴(yán)格,冠心病的發(fā)生也無(wú)法完全避免[13]。有研究提示,和肽素水平與一般人群的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度存在相關(guān)性,可以用于早期評(píng)估冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。在日常監(jiān)測(cè)中,可以嘗試將和肽素檢測(cè)納入冠心病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以便早期診斷,改善預(yù)后。

目前在急性心肌梗死的診斷中,主要應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)志物是肌鈣蛋白。但是肌鈣蛋白在心肌梗死發(fā)生后14～16 h后才達(dá)到高峰,10 d左右才會(huì)恢復(fù)正常[15]。肌鈣蛋白T除了在心肌損傷時(shí)升高,骨骼肌異常也會(huì)引起其升高[16]。因此需要發(fā)掘新的生物標(biāo)志物來(lái)彌補(bǔ)肌鈣蛋白診斷的不足。有研究發(fā)現(xiàn),和肽素水平在心腦血管疾病急性期明顯升高[17]。和肽素水平與心肌壞死程度密切相關(guān),其濃度在不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死的患者中依次升高[18]。和肽素對(duì)胸痛發(fā)生2 h內(nèi)患者的診斷價(jià)值明顯高于肌鈣蛋白[19]。但是和肽素作為非特異性生物標(biāo)志物,其在許多體液疾病和應(yīng)激相關(guān)疾病患者中也顯著升高[20]。因此和肽素如果單獨(dú)應(yīng)用于心肌梗死的診斷與排除時(shí),其敏感性和特異性均不高,應(yīng)與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合使用[21]。因此和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白的臨床研究越來(lái)越多。在胸痛發(fā)生后的早期,心電圖無(wú)明顯變化時(shí),肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素水平能顯著提高單獨(dú)應(yīng)用肌鈣蛋白來(lái)診斷急性心肌梗死的敏感性和特異性[22]。肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于肌酸激酶同工酶聯(lián)合肌鈣蛋白[19]。同時(shí)和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死的診斷價(jià)值無(wú)性別差異[23],對(duì)老年急性非ST段抬高型心肌梗死的患者診斷的敏感性和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值也很高[24]。有研究提示和肽素對(duì)心肌梗死的診斷價(jià)值在不同人種中存在差異[25]。

除了對(duì)急性心肌梗死的診斷價(jià)值,和肽素水平對(duì)心肌梗死患者的預(yù)后也具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然和肽素和肌鈣蛋白比值無(wú)法預(yù)測(cè)最終梗死面積的大小,但是對(duì)相關(guān)患者的病死率存在一定預(yù)測(cè)價(jià)值[26]。和肽素雖然在1型和2型心肌梗死之間存在差異性表達(dá),但對(duì)這兩類心肌梗死的預(yù)后都有同樣的預(yù)測(cè)價(jià)值[27-28]。同時(shí)和肽素對(duì)任何原因引起的肌鈣蛋白升高患者的風(fēng)險(xiǎn)都有預(yù)測(cè)價(jià)值[29]。心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后測(cè)定的即時(shí)和肽素水平對(duì)相關(guān)患者的預(yù)后也存在一定價(jià)值[30]。

2.2 和肽素與心力衰竭

心力衰竭目前在全球?qū)е碌淖≡郝屎筒∷缆嗜詷O高[31],影響全球至少2 600萬(wàn)人,其終末期病死率>50%。臨床研究表明,多種病因可導(dǎo)致心力衰竭,主要包括缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓性心臟病和風(fēng)濕性心臟疾病[32]。其中缺血性心臟病主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈痙攣、微血管功能障礙及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致[33]。高血壓主要通過(guò)增加的慢性血壓負(fù)荷,通過(guò)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)導(dǎo)致左心室肥厚,最終導(dǎo)致舒張性心力衰竭[34]。同時(shí)心力衰竭根據(jù)心臟射血分?jǐn)?shù)的情況,可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。相較于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭,射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭臨床上更容易通過(guò)醫(yī)技檢查診斷。目前臨床上用于診斷心力衰竭的生物標(biāo)志物主要是BNP和N末端腦鈉肽前體。但是BNP水平升高可能是非特異性的,在一些非心臟因素的情況下也會(huì)升高,如肺栓塞、心肌炎和腎功能不全等[35]。研究表明,精氨酸加壓素由于其生理功能的關(guān)系,在急慢性心力衰竭的情況下都會(huì)升高。而與其等摩爾量釋放的和肽素自然也不例外。研究表明,和肽素水平在早期對(duì)糖尿病患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[36]。同時(shí)和肽素是腎功能不全患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。和肽素除了在心力衰竭發(fā)生時(shí)升高,其對(duì)心力衰竭的嚴(yán)重程度也具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。和肽素水平在慢性心力衰竭中會(huì)隨著患者心功能紐約分級(jí)升高而升高[38]。同時(shí),隨著心功能逐步下降,心臟指數(shù)逐漸降低,和肽素水平也會(huì)逐漸升高[39]。和肽素對(duì)晚期心力衰竭患者終點(diǎn)事件也有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,其價(jià)值可能比BNP更高[40]。對(duì)于心力衰竭晚期出現(xiàn)呼吸困難的患者,和肽素也是其預(yù)后不良的良好預(yù)測(cè)因子[41]。針對(duì)和肽素上述特性,其可應(yīng)用于指導(dǎo)針對(duì)心力衰竭患者壓力系統(tǒng)的預(yù)防用藥[42]。

綜上所述,和肽素對(duì)冠心病及心力衰竭的早期預(yù)測(cè)、急性發(fā)病時(shí)的診斷及發(fā)病后的預(yù)后都有明確的價(jià)值。因此在以后的研究中可以考慮將和肽素納入冠心病及心力衰竭的日常評(píng)估體系。同時(shí)對(duì)于和肽素濃度的分級(jí)應(yīng)盡快達(dá)成相關(guān)共識(shí),以便臨床應(yīng)用。急性ST段抬高型心肌梗死可以通過(guò)心電圖ST段的抬高即可早期診斷,急性非ST段抬高型心肌梗死由于心電圖表現(xiàn)不典型,同時(shí)早期肌鈣蛋白還未出現(xiàn)異常,往往在臨床上出現(xiàn)漏診。因此和肽素可能對(duì)于此類患者的早期排除具有更高的價(jià)值。當(dāng)然和肽素分泌的非特異性也是需要我們關(guān)注的。鑒于生化指標(biāo)都具有不同的敏感性及特異性,因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)尋求更多樣的生物標(biāo)志物來(lái)更全面地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)于心血管疾病的診斷和治療。