自身免疫性肝炎臨床誤診分析

王媛媛,朱 麗,丁秀婷

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白G和(或)γ-球蛋白血癥為特點(diǎn),由肝細(xì)胞自身免疫反應(yīng)破壞肝細(xì)胞引起肝組織損傷,而造成的一種肝實(shí)質(zhì)炎性病變[1]。該病若未予及時(shí)有效治療可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化,而早期明確診斷并予糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療能有效延緩病程,改善患者預(yù)后。AIH在我國(guó)屬少見病,歐美國(guó)家發(fā)病率相對(duì)較高,文獻(xiàn)報(bào)道現(xiàn)我國(guó)該病發(fā)生率有上升趨勢(shì)[2]。AIH女性易患,起病隱匿,臨床表現(xiàn)以肝損傷為主,多表現(xiàn)為血清自身抗體陽(yáng)性、肝酶異常、γ-球蛋白升高等[3],臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎十分相似,易誤診。近年我院收治AIH誤診為病毒性肝炎21例,現(xiàn)回顧此21例的臨床資料,通過分析臨床表現(xiàn)、醫(yī)技檢查結(jié)果、治療和預(yù)后等方面,總結(jié)誤診原因和防范措施,以減少或避免該病誤診。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年5月我院收治的AIH誤診為病毒性肝炎21例,均為女性,年齡18～54(36.7±10.4)歲;病程2～3個(gè)月;體質(zhì)量指數(shù)21～26(23.42±2.17)kg/m2;已婚16例(76.19%),未婚5例(23.81%);伴高血壓病6例(28.57%),糖尿病4例(19.05%),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例(14.29%),高脂血癥2例(9.52%);均無飲酒史、輸血史、服用肝毒性藥物史,無致肝損傷其他疾病史、無結(jié)核病史和家族遺傳性疾病史。

1.2 臨床表現(xiàn)

21例主要癥狀為食欲缺乏、乏力、黃疸、發(fā)熱(體溫37.8～38.5 ℃),另伴腹脹12例(57.14%),惡心5例(23.81%),伴胸悶、胸痛4例(19.05%),嘔吐3例(14.29%),關(guān)節(jié)痛3例(14.29%)。意識(shí)均清楚,精神差,面色晦暗,全身淺表淋巴結(jié)無增大,鞏膜及皮膚黏膜黃染明顯,體形消瘦;雙肺呼吸音粗,均未聞及干濕性啰音;心臟均無病理性雜音;腹膨隆,肝大18例(85.71%),肝區(qū)叩擊痛均陰性,移動(dòng)性濁音均陽(yáng)性,肝掌陽(yáng)性3例(14.29%),腹水征陽(yáng)性1例(4.76%);雙下肢均無凹陷性水腫;4例(19.05%)頸部見蜘蛛痣。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

21例查血紅蛋白均降低(89～103 g/L,正常值范圍120～160 g/L),尿常規(guī)無異常。21例查血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高,ALT 329～414 U/L(正常值范圍0～40 U/L),AST 417～502 U/L(正常值范圍0～50 U/L);7例(33.33%)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(375～489 U/L,正常值范圍0～50 U/L),6例(28.57%)堿性磷酸酶升高(309～368 U/L,正常值范圍40～150 U/L),6例(28.57%)總膽紅素升高(27.6～31.2 μmol/L,正常值范圍1.7～21.0 μmol/L)。

1.4 影像學(xué)檢查

21例行腹部B超檢查示肝大18例(85.71%),中度腹水1例(4.76%),肝內(nèi)回聲不均勻;2例(9.52%)行肝臟CT檢查示肝硬化。

1.5 誤診及確診經(jīng)過

21例初期于二級(jí)醫(yī)院住院,根據(jù)上述臨床表現(xiàn)及醫(yī)技檢查結(jié)果考慮為病毒性肝炎,予強(qiáng)力寧或甘草酸二銨靜脈滴注等保肝、降酶、退黃對(duì)癥治療15 d無好轉(zhuǎn),遂轉(zhuǎn)我院。21例入我院后,查血抗平滑肌抗體(SMA)和抗核抗體(ANA)均陽(yáng)性,其中ANA>1∶320、SMA>1∶640,血清γ-球蛋白、IgG升高(γ-球蛋白53～62 g/L,正常值范圍20～40 g/L;IgG 21.5～28.9 g/L,正常值范圍7.0～16.6 g/L);3例(14.29%)行肝組織檢查見界面性肝炎,門管區(qū)及周圍有漿細(xì)胞浸潤(rùn)。再結(jié)合肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊標(biāo)志物檢測(cè)均陰性,無特殊用藥史及長(zhǎng)期大量飲酒史,遂明確診斷為AIH。誤診時(shí)間18～21 d。

1.6 治療及預(yù)后

21例確診后,18例予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司)口服,第1周每日60 mg、第2周每日40 mg、第3周每日30 mg、第4周每日30 mg、第5周起每日20 mg,后予維持量每日10 mg治療。3例予潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療,潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司)口服,第1周每日30 mg、第2周每日20 mg、第3周每日15 mg、第4周每日15 mg、第5周起每日10 mg;同時(shí)在潑尼松治療開始時(shí)予硫唑嘌呤(浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司)每日50 mg口服。除此之外,21例均還予復(fù)方甘草酸苷和還原型谷胱甘肽等改善肝功能治療。21例均治療1年。1年后隨訪,21例肝功能和血常規(guī)均正常,癥狀消失且無復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 疾病概述

AIH是以轉(zhuǎn)氨酶升高、肝組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、高丙種球蛋白血癥、高自身抗體及肝臟慢性纖維化改變引起肝組織損傷的一種特殊類型肝臟慢性炎性病變[4],發(fā)生率160～170/百萬人[5]。該病起病一般較為隱匿,進(jìn)展較慢,病程一般>6個(gè)月,以年輕女性多見,男女發(fā)病率之比為1︰4,可發(fā)生于任何年齡段人群,但發(fā)病高峰年齡段為10～30歲及>40歲[6]。本文21例均為女性,年齡18～54歲。目前該病病因尚不十分清楚,通常認(rèn)為與遺傳易感性、病毒感染、藥物、環(huán)境、毒素、交叉抗原及免疫功能異常等因素有關(guān)[7],因上述因素促發(fā)肝細(xì)胞抗原自身免疫反應(yīng)而引發(fā)肝漸進(jìn)性炎性壞死而致病。30%～80%的AIH患者確診時(shí)已發(fā)展至肝硬化階段,10%～20%的AIH患者確診時(shí)已發(fā)展至肝功能失代償期[8]。AIH臨床表現(xiàn)多樣,常見癥狀有乏力、食欲缺乏、不同程度黃疸、惡心、皮疹、皮膚瘙癢和腹脹等,早期明顯肝大,晚期肝縮小并伴腹水征,肝外表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱伴游走性關(guān)節(jié)痛等,患者癥狀輕重不一,與病毒性肝炎極易混淆[9]。

2.2 診斷及鑒別診斷

AIH根據(jù)自身抗體不同分為3型,Ⅰ型最常見(約占80%),多見于<40歲女性,ANA和(或)SMA檢測(cè)陽(yáng)性;Ⅱ型>50%患者發(fā)生于2～14歲兒童,血抗肝腎微粒體(LKM-1)和抗肝細(xì)胞胞質(zhì)抗體1型(LC-1)檢測(cè)陽(yáng)性,伴發(fā)自身免疫性疾病概率高,較Ⅰ型AIH有更高的肝硬化進(jìn)展率;Ⅲ型患者少見,年齡多在20～40歲,血抗可溶性肝抗原抗體檢測(cè)陽(yáng)性[10]。AIH診斷需依據(jù)相關(guān)癥狀和體征,血清AST、ALT及IgG或γ-球蛋白升高,血清ANA、SMA、LKM-1或LC-1抗體陽(yáng)性和肝臟組織學(xué)證據(jù)。AIH診斷要點(diǎn):1)排除遺傳代謝性疾病、乙醇或中毒性肝病,肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)陰性;2)血清AST、ALT明顯升高,γ-球蛋白或IgG≥1.5倍MUN;3)ANA、SMA陽(yáng)性,或LKM-1≥1∶80(成人)或≥1∶40(兒童),但ANA陰性;4)肝組織病理見界面性肝炎(肝小葉、肝竇周、門管區(qū)、門管區(qū)周圍淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)),且無膽管病變、肉芽腫形成或其他病變;5)糖皮質(zhì)激素治療效果佳;6)無肝毒性藥物使用史及長(zhǎng)期大量飲酒史[11]。

病毒性肝炎一般急性發(fā)病,極少?gòu)?fù)發(fā),患者無肝病史,可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、厭油和黃疸等癥狀,可伴一過性肝脾大,一般不會(huì)出現(xiàn)周圍水腫及腹水;總膽紅素不同程度升高,ALT常明顯升高,而γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶僅輕度升高;肝炎病毒學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性;肝組織病理檢查僅見炎性細(xì)胞浸潤(rùn),肝細(xì)胞疏松變性或點(diǎn)灶狀壞死,部分有輕度碎屑樣壞死和小葉性肝炎,無纖維化和假小葉表現(xiàn);約80%患者病原陽(yáng)性,但少部分(10%～20%)患者病原陰性;糖皮質(zhì)激素治療常無效[12]。而AIH患者可有類似發(fā)病史,一些患者有家族史或其他自身免疫性疾病史,部分患者還伴周圍水腫、腹水;血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、IgG及γ-球蛋白明顯升高,且自身抗體陽(yáng)性;肝組織病變以界面性肝炎伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主,多伴橋接壞死、纖維化甚至假小葉形成;糖皮質(zhì)激素治療效果顯著;肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)陰性[13]。

2.3 治療及預(yù)后

AIH治療的主要目的是緩解癥狀、改善肝功能及病理組織異常,減慢向肝纖維化進(jìn)展速度。目前,糖皮質(zhì)激素單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合硫唑嘌呤治療是AIH標(biāo)準(zhǔn)治療方案[14]。AIH預(yù)后差異較大,未經(jīng)治療者可緩慢進(jìn)展為肝硬化或急性、亞急性、暴發(fā)性肝病,最終以各種并發(fā)癥死亡。重癥AIH患者若未予針對(duì)性治療3年生存率僅為50%,5年生存率僅為10%;若予有效治療1年半內(nèi)緩解率為65%,3年內(nèi)緩解率為80%,患者10年總體生存率為80%～93%[15]?？梢娫缙谠\斷并予有效治療對(duì)改善AIH預(yù)后非常重要,能延緩或避免病情進(jìn)展。本文21例確診后,18例予潑尼松單獨(dú)治療,3例予潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療,同時(shí)還予復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽等改善肝功能治療;1年后隨訪,患者肝功能和血常規(guī)均正常,癥狀消失且無復(fù)發(fā)。

2.4 誤診原因分析

1)對(duì)AIH缺乏警惕性。AIH臨床少見,發(fā)病率較低,臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)院臨床醫(yī)生接診此類患者少,診治經(jīng)驗(yàn)缺乏,使得對(duì)本病的警惕性降低,而病毒性肝炎為臨床多發(fā)病,接診醫(yī)生常先入為主考慮病毒性肝炎[16]。2)臨床表現(xiàn)無特異性。AIH與病毒性肝炎有相似臨床癥狀和體征,臨床表現(xiàn)多種多樣,缺乏特異性,且多數(shù)患者起病隱匿或慢性起病,早期多表現(xiàn)為乏力、食欲缺乏和黃疸等非特異性癥狀,易與病毒性肝炎混淆。本文21例均以乏力、食欲缺乏和黃疸等非特異性癥狀就診,外院接診醫(yī)生對(duì)上述非特異性癥狀鑒別不足,草率判斷為多發(fā)病——病毒性肝炎[17]。3)對(duì)AIH肝外癥狀認(rèn)識(shí)不足。AIH是一種多器官受累疾病,部分患者伴肝外器官自身免疫性疾病,進(jìn)而可引起關(guān)節(jié)痛、低熱、皮疹、口干、眼干、血管炎、月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)等癥狀,本文21例肝外癥狀包括發(fā)熱21例,惡心5例,關(guān)節(jié)痛3例,嘔吐3例,而接診醫(yī)生忽視上述AIH肝外癥狀,導(dǎo)致早期一度誤診[18]。4)基層醫(yī)院無行特異性檢查條件或早期未行特異性檢查。血清學(xué)ANA、SMA、LKM-1或LC-1陽(yáng)性和肝臟組織學(xué)證據(jù)對(duì)該病診斷有極大的提示作用,但本文21例均首診于二級(jí)醫(yī)院,無行肝炎病毒血清學(xué)、ANA、SMA、LKM-1、LC-1檢測(cè)或肝臟組織學(xué)檢查的條件,而未能早期行上述特異性檢查導(dǎo)致誤診[19]。

2.5 防范誤診措施

1)加強(qiáng)對(duì)AIH的學(xué)習(xí),提高對(duì)其警惕性。2)熟知AIH肝外表現(xiàn)。接診醫(yī)生應(yīng)熟知該病肝外表現(xiàn),對(duì)以肝外表現(xiàn)為主要癥狀就診者,在排除相關(guān)疾病后,應(yīng)結(jié)合自身抗體及肝臟組織學(xué)檢查進(jìn)行診斷[20]。3)當(dāng)按初始疾病治療效果不佳時(shí),應(yīng)綜合分析病情重新考慮原有診斷是否正確。4)對(duì)以肝功能異常就診者尤其是女性患者應(yīng)行肝炎病毒血清學(xué)檢查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝組織學(xué)病理檢查[21]。5)對(duì)懷疑AIH而本院又無特異性檢查條件時(shí),應(yīng)建議患者轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院及時(shí)行特異性檢查,以及早明確診斷。6)必要時(shí)及早行肝組織病理檢查。AIH病理特征為門靜脈周圍炎癥,與病毒性肝炎明顯不同,故臨床遇及類似本文患者必要時(shí)可行肝組織病理檢查以提高確診率。

總之,AIH發(fā)病較隱匿,以年輕女性高發(fā),臨床表現(xiàn)多樣且無特異性,尤其以肝外癥狀為主要表現(xiàn)就診者易誤診。臨床上對(duì)以肝功能異常就診者應(yīng)行肝炎病毒血清學(xué)檢查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝組織病理檢查,以及早明確診斷并予針對(duì)性治療,從而改善患者預(yù)后。