亞臨床甲狀腺功能減退癥誤診分析

高明秀,付華斌,李秀景,祁 革,趙會懂

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是臨床常見的內分泌疾病，其特點是患者血清中促甲狀腺激素(TSH)升高，而游離甲狀腺素(FT4)在正常范圍[1-2]。SCH起病隱匿，無特異性或典型相關臨床癥狀和體征或僅有輕微癥狀，是甲狀腺功能減退癥的早期階段[3-5]。國外研究顯示，SCH患病率為10%，在老年人和女性中更為常見[6]，我國2010年10個城市調查結果發(fā)現，SCH患病率高達16.7%[7]，可進展為甲狀腺疾病，目前已成為全球負擔最重的疾病之一[8]。隨著人們生活環(huán)境變化和臨床檢測技術的提高，SCH的發(fā)病率、檢出率呈上升趨勢，這也可能是近年甲狀腺疾病發(fā)病率出現逐年上升趨勢的原因[5，9]。SCH早期臨床表現各異，無明顯癥狀或僅有不典型輕微癥狀，容易漏診和誤診，導致其持續(xù)存在造成全身多系統(tǒng)損害而被忽視。本研究對2021年9月—2023年9月來我院就診4例被誤診的SCH患者臨床資料進行回顧性分析，探討誤診原因，以提高對該病的認識，降低誤診率。

1 病例資料

【例1】女，65歲。因反復緊張不安、心煩、腹脹、食欲差半年，加重伴消瘦1個月來院就診?；颊甙肽昵啊吧虾粑栏腥尽敝斡蟪霈F緊張不安、心煩、腹脹、食欲差，有時自覺進食下咽困難，發(fā)作時伴心悸。睡眠欠佳，總擔心自己是否有嚴重疾病未被發(fā)現。無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉及發(fā)熱等。在當地醫(yī)院住院治療，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、血生化、血糖、血脂、C反應蛋白、腫瘤標志物、頭顱CT、心電圖、心臟超聲及纖維結腸鏡等檢查均未見異常，胃鏡檢查示淺表性胃炎。診斷為“植物神經功能紊亂、慢性胃炎”，予抑酸、助消化和胃腸動力藥物及“氟哌噻噸美利曲辛片”等對癥治療3周，自覺無明顯改善出院。1周后再次住當地中醫(yī)院治療(具體方劑不詳)半月余，未見明顯療效，且自覺腹脹加重，進食下咽困難較前頻繁，出院。隨后在多家醫(yī)院就診，均給予安定類藥物及對癥處理均無明顯療效。1個月前感上述癥狀加重，進食減少伴消瘦，出現便秘、入睡困難、煩躁易怒而來我院就診。查體：體溫、血壓、脈搏及呼吸均在正常范圍，心肺聽診未聞及異常，左上腹可疑壓痛、無反跳痛和肌緊張，腸鳴音正常存在，四肢肌力5級、肌張力正常，雙側肢體深淺感覺正常，病理征陰性；意識清，語利，自知力完整。表情痛苦，語速明顯增快?？梢雒黠@焦慮情緒，無消極觀念；求治愿望強烈，輕度易激惹。未引出感知覺障礙及幻覺妄想綜合征。無高血壓病史，無甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術及131I治療史，無藥物過敏史，無精神疾病史及陽性家族史。在外院多項檢查基礎上，我院甲狀腺功能七項檢查(英國西門子醫(yī)學診斷產品Atellica IM系列，化學發(fā)光法，下同)結果：TSH 7.389 μU/mL(正常參考值0.55～4.78 μU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)8.20 U/mL(正常參考值<4.5 U/mL)，FT4、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)等均在正常范圍。無法完成焦慮自評(SAS)和抑郁自評(SDS)量表測查，結合患者既往檢查及我院甲狀腺功能檢查結果診斷SCH，焦慮狀態(tài)(SCH所致)。予左甲狀腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，2周后無不良反應，劑量加至50 μg/d；右佐匹克隆1.5 mg口服，每晚睡前1次；適量運動，放松訓練。2周后自覺癥狀減輕，左甲狀腺素50 μg/d繼續(xù)口服，右佐匹克隆1.5 mg隔日1次口服。2個月后癥狀明顯減輕，自覺癥狀減分率約60%，復查甲狀腺功能七項：TG-Ab 6.90 U/mL，其余甲狀腺功能檢查正常。囑患者繼續(xù)維持目前左甲狀腺素劑量持續(xù)治療，定期復查甲狀腺功能。出院后3個月隨訪未復發(fā)。

【例2】女，18歲。因情緒不穩(wěn)、煩躁、記憶力減退、自我評價下降、睡眠差2年來院就診。患者2年前無明顯誘因出現情緒不穩(wěn)，表現較前易怒，逐漸煩躁不安，但無沖動行為。自覺記憶力減退，注意力集中困難，作業(yè)拖延，錯誤率增加，但可完成，自我評價下降。睡眠差，自覺多夢，疲乏。偶有消極觀念，無消極行為。食欲基本正常，體質量無明顯變化。在某三甲醫(yī)院查血尿常規(guī)、肝腎功能、血生化、血糖、血脂、心電圖等檢查均未見異常，診斷為“焦慮抑郁狀態(tài)”。予鹽酸舍曲林50 mg/d口服，逐漸加到100 mg/d，期間不規(guī)律口服勞拉西泮0.5～1.0 mg，每晚1次。4周后因自覺癥狀較前減輕，遂于2個月后逐漸自行停服上述藥物。平時尚能堅持學習，但學習效率下降，情緒時有波動。因不愿服藥，上述癥狀時輕時重，于外院行“心理治療”約半年，自覺效果不佳。曾服用中藥治療(具體方劑不詳)2月余無明顯效果。因癥狀復發(fā)，覺得生活沒有意義，癥狀晨重暮輕，伴食欲下降、入睡困難來我院就診。查體：一般情況正常，體格檢查未見陽性體征；意識清，語利，查體合作，自知力完整；可引出抑郁情緒伴焦慮，伴有消極觀念，但行為尚可控；自我評價下降，易激惹；未引出感知覺障礙及幻覺妄想綜合征。否認情感高漲與低落病史，兩系三代無精神疾病陽性家族史。無甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術及131I治療史，無藥物過敏史。我院甲狀腺功能七項檢查：TSH 7.35 μU/mL(正常參考值0.55～4.78 μU/mL)，TG-Ab 13.80 U/mL(正常參考值<4.5 U/mL)，TPO-Ab>1 300 U/mL(正常參考值<60.0 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3等均在正常范圍。頭顱磁共振未見異常。拒絕SAS、SDS量表測查。診斷SCH，抑郁狀態(tài)(SCH所致)。予左甲狀腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，1周后無不良反應，劑量加到50 μg/d。米氮平7.5 mg，每晚睡前1次口服。2周后自覺癥狀減輕，患者不愿調整藥物劑量，故左甲狀腺素、米氮平維持原劑量口服。2個月后癥狀較前明顯減輕，復查甲狀腺功能示TSH 6.42 μU/mL，TG-Ab 11.80 U/mL，TPO-Ab>1 051 U/mL，FT4、FT3、T4、T3均在正常范圍。調整藥物劑量：左甲狀腺素75 μg/d，早餐前1 h口服，米氮平15 mg，每晚睡前1次口服。半年后復查，自述癥狀消失。復查甲狀腺功能：TG-Ab 6.40 U/mL，TPO-Ab>991 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3均在正常范圍。囑其左甲狀腺素劑量不變，米氮平減量至每晚7.5 mg維持?；颊呋謴驼Ｉ险n未再來院。

【例3】女，53歲。因持續(xù)緊張害怕、胸悶心煩、頭暈、食欲減退半年，加重伴疲乏感半個月來院就診?；颊甙肽昵耙蚺c鄰居吵架后逐漸出現緊張、擔心害怕，呈持續(xù)性。經常感到胸悶、腹脹、心煩易怒，伴頭昏，食欲下降，間斷心悸。嚴重時感到恐懼，伴出汗、手抖等。無胸痛、無腹瀉及發(fā)熱。無消極觀念。無法進行日常家務勞動。多次在當地縣市醫(yī)院就診，查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、血生化、血糖、頭顱CT、心電圖、腦電圖、心臟超聲及胃鏡檢查等均未見異常。血脂膽固醇增高(具體數值不詳)。診斷為“圍絕經期綜合征”，予氟哌噻噸美利曲辛片、地西泮、谷維素等治療近2個月，癥狀時輕時重，一直無明顯改善。半個月前自覺上述癥狀加重，伴疲乏感、陣發(fā)性莫名煩躁等來我院就診。否認精神疾病史及陽性家族史。無高血壓病、冠心病史。無甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術及131I治療史。無藥物過敏史。查體：一般情況正常，體格檢查未見陽性體征；意識清，語利，查體合作，自知力完整；表情稍緊張，思維聯想正常；可引出明顯焦慮抑郁情緒，未引出感知覺障礙及幻覺妄想綜合征。我院甲狀腺功能七項檢查示TSH 6.57 μU/mL(正常參考值0.55～4.78 μU/mL)，TPO-Ab>600 U/mL(正常參考值<60.0 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3及TG-Ab等均在正常范圍。拒絕復查血脂，無法完成SAS、SDS量表測查。診斷為SCH，焦慮抑郁狀態(tài)(SCH所致)，高脂血癥？予左甲狀腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，1周后無不良反應，劑量加到50 μg/d；枸櫞酸坦度螺酮5 mg，3/d口服，1周后加到10 mg，3/d口服；阿普唑侖0.4 mg，每晚睡前1次口服，如出現發(fā)作性胸悶心悸、恐懼等癥狀，可臨時口服0.4 mg觀察。左甲狀腺素與其他口服藥物間隔約4 h。2周后發(fā)作性胸悶心悸、恐懼等基本消失，其余癥狀較前減輕。左甲狀腺素加到75 μg/d，其余藥物維持原劑量。2個月后復查自覺癥狀明顯減輕，恢復正常家務勞動，未再出現發(fā)作性胸悶心悸、恐懼等癥狀。逐漸停服枸櫞酸坦度螺酮和阿普唑侖，僅口服左甲狀腺素75 μg/d，未復查甲狀腺功能。4個月后癥狀基本消失，復查甲狀腺功能：TPO-Ab>600 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3及TG-Ab等均在正常范圍。囑其繼續(xù)左甲狀腺素75 μg/d口服，定期復查甲狀腺功能。

【例4】男，44歲。因心煩、胸悶、情緒低落、體力下降、睡眠差1年，加重2周來院就診。患者1年前無明確誘因出現心煩、胸悶，偶有心悸。自覺高興不起來，集中注意力較前困難，體力和工作能力較前稍下降。睡眠差，表現入睡困難，伴多夢、夜間易醒。上述癥狀無明顯晨重暮輕。偶有短暫無意義感和消極觀念，無消極行為。2周前癥狀較前加重，工作效率下降明顯，每天較前早醒1～2 h，輕度頭暈，以體位改變時為著，無頭痛。無胸痛、腹痛及腹瀉，無咳嗽咳痰，無發(fā)熱。輕度反酸噯氣、無惡心嘔吐，食欲下降。大便秘結，無黑便。我院門診查血尿酸560 μmol/L(正常參考值208～428 μmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol/L(正常參考值1.16～1.42 mmol/L)、三酰甘油2.75 mmol/L(正常參考值0～1.7 mmol/L)、極低密度脂蛋白膽固醇1.25 mmol/L(正常參考值0～0.77 mmol/L)，膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇正常；血常規(guī)：血紅蛋白122 g/L(正常參考值130～175 g/L)、紅細胞壓積38.9%(正常參考值40.0%～50.0%)、紅細胞平均體積79.4 fL(正常參考值82～100 fL)、紅細胞平均血紅蛋白24.90 pg(正常參考值27～34 pg)、平均血紅蛋白濃度314.0 g/L(正常參考值316～354 g/L)、紅細胞分布寬度17%(正常參考值10%～16%)，血常規(guī)其余項目正常；血糖、血液生化、肝腎功能等均在正常范圍；心電圖示竇性心律，T波低平；頭顱磁共振檢查未見異常；尿和便常規(guī)未見異常；胃鏡及結腸鏡檢查未見異常。診斷“貧血(輕度)、高脂血癥、失眠”，門診給予降脂、鐵劑、調節(jié)神經等對癥治療4周，睡眠較前稍改善，但其余癥狀自覺無明顯變化而就診精神心理科。否認精神疾病陽性家族史。無高血壓病、冠心病史。無甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術及131I治療史。無藥物過敏史。查體：一般情況正常，體格檢查未見陽性體征；意識清，語利，查體合作，自知力完整；可引出焦慮抑郁情緒，未引出感知覺障礙及幻覺妄想綜合征。我院門診行甲狀腺功能七項檢查：TSH 5.131 μU/mL(正常參考值0.55～4.78 μU/mL)，TPO-Ab>1 320 U/mL(正常參考值<60.0 U/mL)，TG-Ab 36.1 U/mL(正常參考值<4.5 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3等均在正常范圍。SAS標準分56分，SDS標準分64分。診斷為SCH，焦慮抑郁狀態(tài)(SCH所致)，高脂血癥，貧血(輕度)。予左甲狀腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，因胃腸道反應，1周后改為睡前口服，2周后劑量加到50 μg/d；枸櫞酸坦度螺酮5 mg口服，3/d，1周后加到10 mg口服，3/d；右佐匹克隆1.5 mg口服，每晚睡前1次，左甲狀腺素與其他藥物間隔約4 h口服?？紤]患者高脂血癥、貧血與SCH有關，暫不處理。4周后自覺癥狀較前減輕約50%，拒絕相關檢查，維持上述治療方案。2個月后停用枸櫞酸坦度螺酮、右佐匹克隆。半年后癥狀基本消失，復查甲狀腺功能七項：TPO-Ab>600 U/mL，TG-Ab 25.1 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3等均在正常范圍。高密度脂蛋白膽固醇1.10 mmol/L、三酰甘油1.85 mmol/L，膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇正常，尿酸正常，心電圖和血常規(guī)正常。囑其維持左甲狀腺素50 μg/d口服，定期復查甲狀腺功能。

2 討論

2.1 疾病概述

SCH最常見的病因是TPO-Ab通過促進甲狀腺炎癥反應引起自身免疫性甲狀腺炎[10]。另外，性別、年齡、種族、居住地碘狀況等均可影響SCH的患病率[11]。已有研究發(fā)現，SCH可影響5%～16%的成年人群，可見其高度流行性[6，12]。目前一般根據患者血清TSH水平，分為輕度SCH(TSH<10 mU/mL)和重度SCH(TSH≥10 mU/mL)[1，3]。SCH是甲狀腺功能減退癥的早期階段[3-5，13]，重度SCH與進展為臨床甲狀腺功能減退的速度增加有關，尤其是女性和TPO-Ab陽性的患者[6]；而甲狀腺功能減退可導致心血管、消化、骨骼肌等多系統(tǒng)受累，尤以神經精神系統(tǒng)最為明顯[14-16]。既往研究發(fā)現，40%～50%的甲狀腺功能減退癥患者早期或中期出現焦慮或抑郁癥狀，是甲狀腺功能減退癥常見的神經精神伴隨癥狀[17-18]。SCH患者每年進展為顯性疾病的風險為2%～6%[19]。近期國內調查顯示，我國甲狀腺疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，主要為SCH，女性高于男性[9，20-22]。由于SCH早期多無明顯癥狀或癥狀輕微且無特異性、甚至無癥狀而被忽視，但其持續(xù)隱匿存在對軀體靶器官已造成實際損傷。檢索文獻發(fā)現，隨著檢測技術的改進和人們對疾病意識的提高，甲狀腺功能減退癥誤診率既往為56.25%[23]，目前已有所下降，但依然存在9.70%～33.87%的誤診率[24-25]。因此，早發(fā)現、早診斷和早期積極個體化干預對于避免患者更大損害、改善預后意義重大。

2.2 診治分析

SCH通常僅有少許輕微或無相關臨床癥狀和體征而被忽視。因此，SCH的診斷主要依賴實驗室檢查。需2～3個月重復測定血清TSH、FT4或T4，血清TSH升高且FT4、T4正常，才能診斷SCH[1，26-27]。診斷SCH時需詳細詢問患者自身免疫性疾病的個人史和家族史，甲狀腺疾病治療史及相關藥物服用史。TSH診斷甲狀腺疾病的敏感度為98%，特異度為95%，是篩選和診斷SCH的最重要指標，但臨床診斷時需排除以下可引起血清TSH升高的情況：1)抗TSH自身抗體可以引起血清TSH測定值假性增高；2)低T3綜合征恢復期患者；3)腎功能不全患者；4)糖皮質激素缺乏患者。

臨床實踐中需要注意：1)SCH伴TPO-Ab陽性者每年進展為臨床甲狀腺功能減退癥的概率為4.3%，而伴TPO-Ab陰性者為2.6%[1，26]。因此對于SCH伴TPO-Ab陽性者的干預應更為積極；2)國內外對于TSH≥10 mU/mL的重度SCH予以左甲狀腺素治療的意見基本一致[1，26，28]，對于TSH<10 mU/mL的輕度SCH是否需要左甲狀腺素治療應結合患者具體情況決定。指南建議SCH伴甲狀腺功能減退癥狀、TPO-Ab陽性、血脂異?；騽用}粥樣硬化性疾病者，應予左甲狀腺素治療[1]。甲狀腺激素替代治療目的為有效恢復組織內甲狀腺素儲存池，以最小劑量獲得最佳療效為用藥原則。甲狀腺激素替代治療一般推薦劑量為左甲狀腺素每日1.0～1.7 μg/kg口服，起始劑量應據患者年齡、有無合并癥和病情嚴重程度來決定。無明顯臨床表現和合并癥的年輕患者，開始即可給予足量甲狀腺激素替代劑量治療，但是為慎重起見，多數患者還是應以小劑量左甲狀腺素口服開始，對老年和伴心血管系統(tǒng)疾病者更應如此。但如前文所述，通常SCH并無明顯或缺乏相關甲狀腺功能減退癥狀，而實際損害已經發(fā)生。因此，對于此類患者的處理應更為積極，尤其是對于存在情緒癥狀的患者更應如此。理論上這樣有可能避免患者受到更大傷害。

SCH的隱匿性存在可導致臨床甲狀腺功能減退和患者軀體損害，因此早期識別和個體化干預至關重要。近年國內有研究發(fā)現，動態(tài)監(jiān)測血清TSH、同型半胱氨酸水平，對預測SCH向臨床甲狀腺功能減退癥轉化具有一定價值[29]；也有研究認為聯合檢測血清FT3、FT4、TSH可有效預測病情發(fā)展，為臨床治療和評估患者預后提供重要依據[30]。但這還需要進一步的大樣本循證研究。

2.3 誤診原因分析

SCH起病隱匿、病程遷延、臨床癥狀繁雜且無特異性表現是SCH經常漏診、誤診的首要原因。其次還可能與以下因素有關：1)思維慣性導致漏診或誤診。對SCH缺乏足夠認識，習慣性只考慮本專業(yè)疾病，對無特異性的臨床癥狀缺乏全面系統(tǒng)的問診、分析和綜合檢查。2)專業(yè)分科過度細化致診斷思維局限。僅就本?？颇骋话Y狀考慮診斷和鑒別診斷，出現結論片面導致漏診和誤診，甚至誤治。3)全科知識儲備和訓練不足、缺少聯絡會診意識。由于經驗欠缺導致思維狹窄，不能及時選擇特異性相關檢查。本組4例在0.5～2年內，無一例檢查甲狀腺功能；僅有1例是由就診科室轉診精神心理科。

2.4 防范誤診措施

1)應提高各?？漆t(yī)生對于SCH的認識。對于病史長、癥狀多而無特異性的患者應拓寬臨床診斷思維，警惕慣性思維導致的先入為主。尤其當治療效果不佳或某種診斷無法解釋患者多種臨床表現時，應詳細問診和查體、綜合分析，及時檢查甲狀腺功能。2)加強全科醫(yī)學知識儲備和訓練，不斷改善知識結構。從本組病例發(fā)現，在出現典型癥狀之前，無論是臨床甲狀腺功能減退癥還是SCH，一般多伴隨出現非特異性情緒癥狀，如焦慮和抑郁。因此，對于存在非典型情緒癥狀，尤其是女性患者，應考慮甲狀腺功能減退癥或SCH的可能。3)目前有臨床分科過度細化的趨勢，因此應增強多學科聯絡會診意識，以避免可能的漏診和誤診。

綜上，SCH是臨床常見的內分泌疾病，是甲狀腺功能減退癥的早期階段，發(fā)病率高，起病隱匿，臨床癥狀表現各異且不典型，容易漏診和誤診。臨床醫(yī)生應提高對該病認識，及時行相關檢查和?？茣\，可減少或避免誤診誤治。