三陰性乳腺癌腫瘤免疫抑制機(jī)制研究進(jìn)展

黃群星, 陳天文

1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東湛江 524000); 2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院甲乳外科(廣東深圳 515100)

乳腺癌在全球癌癥新發(fā)病例率中已超越肺癌成為癌癥新發(fā)病例之首,在全球女性癌癥發(fā)病率、病死率中均位居第一[1]。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)以及Ki-67表達(dá)情況,將乳腺癌分成4個(gè)分子分型,其中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)缺乏ER、PR、HER-2的表達(dá),具有預(yù)后差、侵襲性高、轉(zhuǎn)移性高等特點(diǎn),因其受體表達(dá)均陰性,因此內(nèi)分泌治療、靶向治療對(duì)其無效,目前主要的治療方法仍為放化療。TNBC患者預(yù)后差、5年生存率低,研究其腫瘤微環(huán)境有助于腫瘤的精準(zhǔn)治療。TNBC是一組高度異質(zhì)性腫瘤,其腫瘤微環(huán)境中具有豐富的腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)[2],目前研究的腫瘤免疫治療,包括抗程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)及其配體PD-L1、抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic t-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)已成為該領(lǐng)域的重要突破,并獲得了良好的結(jié)果,使用抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可以顯著調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中預(yù)先存在的T細(xì)胞活性[3]。然而,約1/3免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),只有小部分患者從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益[4]。這些臨床證據(jù)表明,抗PD-1/PD-L1及抗CTLA-4療法不足以打破癌癥中復(fù)雜的免疫抑制性微環(huán)境。因此,本文概括了TNBC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制形成機(jī)制,主要集中描述免疫抑制性細(xì)胞、炎癥信號(hào)通路和表觀遺傳因子在腫瘤微環(huán)境中的作用。

1 免疫抑制性細(xì)胞在腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的作用

在TNBC發(fā)生、發(fā)展中,多種免疫細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子的作用下聚集到腫瘤微環(huán)境中并且發(fā)生細(xì)胞表型及功能的變化,成為免疫抑制性細(xì)胞,主要包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)、骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor, MDSCs)、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(T regulatory cells,Tregs)等。

1.1 TAMs 巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞,是人體造血系統(tǒng)中最具可塑性的細(xì)胞,具有宿主防御、維持組織穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等多種功能。浸潤至腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞稱為TAMs,是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞群,占實(shí)體腫瘤成分的50%[5]。TAMs包括促進(jìn)免疫效應(yīng)的M1型細(xì)胞及抑制免疫效應(yīng)的M2型細(xì)胞,在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用的主要是促瘤形成作用的M2型細(xì)胞[6]。在TNBC中,腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子配體2、集落刺激因子-1(colony stimulating factor 1, CSF-1)、血管滲透因子、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促使巨噬細(xì)胞浸潤至腫瘤微環(huán)境中,形成TAMs。進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中的TAMs在CSF-1、白細(xì)胞介素 (interleukin, IL)-3、IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β等細(xì)胞因子的驅(qū)動(dòng)下分化為M2樣表型,發(fā)揮免疫抑制作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、增殖、血管生成和播散[7]。除腫瘤細(xì)胞自分泌抗體對(duì)TAMs的影響外,細(xì)胞外基質(zhì)中的膜囊泡,其中的微粒(microparticles,MPs) 被證明與TAMs表型分化有關(guān)。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞釋放負(fù)載PD-L1的MPs可以抑制CD8+T細(xì)胞的活化和功能,同時(shí)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向免疫抑制性M2表型分化。因此,在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)下,TAMs向M2型細(xì)胞分化是調(diào)控腫瘤免疫抑制的重要因素。

1.2 MDSCs MDSCs是腫瘤微環(huán)境中常見的一類免疫細(xì)胞,是在腫瘤、炎癥和感染時(shí)的一群分化未成熟的異源性細(xì)胞群。MDSCs在多種機(jī)制下調(diào)節(jié)免疫效應(yīng),一方面在精氨酸酶 (arginase,ARG)-1、活性氮物質(zhì)、TGF-β、IL-10、干擾素(interferon,IFN)-γ等因子作用下對(duì)免疫微環(huán)境中的T細(xì)胞進(jìn)行耗竭、干擾T淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和活力、擴(kuò)增Tregs;另一方面,在IL-10、IFN-γ、IL-4、IL-13、IL-1β、IL-6等因子下向M2型TAM分化、損害樹突狀細(xì)胞 (dendritic cells, DC)細(xì)胞功能,產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)[9]。吲哚胺2,3-雙加氧酶 (indoleamine-2,3-double oxygenase,IDO) 的上調(diào)是MDSC免疫抑制作用的關(guān)鍵,Yu等[10]研究證實(shí)在IL-6的作用下,IDO通過STAT3-NF-κB-IDO通路進(jìn)行上調(diào),進(jìn)而對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制作用,并促進(jìn)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞來源的IL-34是MDSCs 在腫瘤微環(huán)境中積累的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)劑,其可誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞MDSCs,從而募集Treg。同時(shí)抑制干細(xì)胞分化為多形核MDSCs,從而抑制血管生成,導(dǎo)致化療藥物的耐藥[11]。另外,IL-33可顯著減少M(fèi)DSCs凋亡,觸發(fā)MDSCs自分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF),形成正反饋回路,促進(jìn)其在腫瘤微環(huán)境中存活和積累。并且,IL-33通過顯著上調(diào)ARG1水平誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)MDSCs的免疫抑制活性[12]。此外,在TNBC中,MDSCs可將正常B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成免疫調(diào)節(jié)型B細(xì)胞途徑,從而抑制T細(xì)胞效應(yīng),抑制腫瘤細(xì)胞的免疫作用[13]。隨著MDSCs在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中作用的顯現(xiàn),許多學(xué)者研究靶向MDSCs以獲取治療方法,提高患者生存率。有研究表明,向三陰性乳腺癌腫瘤中注射高濃度乙醇可降低血清GM-CSF和多形核MDSCs群并減弱了多形核MDSCs對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制能力,恢復(fù)對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)[14]。Zhang等[15]使用小鼠模型進(jìn)行研究,證明在TNBC中,造血細(xì)胞來源而非腫瘤細(xì)胞來源的CCL5刺激骨髓生成并抑制成熟骨髓細(xì)胞的分化,是MDSCs發(fā)育中起關(guān)鍵作用的因子,中和CCL5的治療性疫苗接種可能是治療晚期TNBC的有效策略。MDSCs在TNBC患者免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,因此,選擇性靶向調(diào)控 MDSCs,從而解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)可能作為TNBC患者免疫治療的一個(gè)重要方向。

1.3 Tregs Tregs是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞。它們?cè)诰S持免疫系統(tǒng)的平衡和自我耐受中起著至關(guān)重要的作用,可以防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的攻擊,從而避免自身免疫性疾病的發(fā)生[16]。Treg細(xì)胞大量浸潤到腫瘤組織中,通常與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)[17]。Treg細(xì)胞通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)、DC和巨噬細(xì)胞等。并且,在Treg介導(dǎo)的免疫抑制過程中, CTLA-4、IL-2、IL-10、TGF-β、IL-35、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體、淋巴細(xì)胞活化基因、顆粒酶B、腺苷等分子均參與其中[18]。在TNBC中,腫瘤細(xì)胞通過分泌CCL2、CCL5、CCL20及CCL22,結(jié)合腫瘤浸潤性Treg上相應(yīng)受體,刺激Treg分泌TGF-β、 IL-10、 IL-35和前列腺素E2,直接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性,產(chǎn)生腫瘤免疫抑制及免疫逃逸作用,促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。其也通過CTLA-4等細(xì)胞因子阻止DC的抗原提呈作用以減弱T細(xì)胞活性。另外,具有Toll樣受體的Treg細(xì)胞通過Toll樣受體(toll-like receptor,TLR) 1及TLR2激活PI3K/AKT/mTORC1信號(hào),上調(diào)Treg上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá),從而為Treg增殖和免疫抑制功能提供能量。腫瘤細(xì)胞生長過程中塑造缺氧腫瘤微環(huán)境,其產(chǎn)生的乳酸可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞上G蛋白偶聯(lián)受體81的表達(dá),從而刺激PD-L1的表達(dá),進(jìn)而激活STAT3蛋白及IL-6,誘導(dǎo)Treg的分化[19]。Tregs在TNBC增殖、轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色,是否可通過抑制Tregs的表達(dá)治療TNBC仍需深入研究。

2 炎癥相關(guān)信號(hào)通路在TNBC腫瘤免疫抑制中的作用

盡管在臨床中采用了一系列癌癥治療策略(例如,手術(shù)、化療、放療和免疫治療),癌癥相關(guān)死亡率仍然是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一。大多數(shù)人認(rèn)為癌癥是細(xì)胞內(nèi)在遺傳疾病,所以治療方式大多集中于直接殺死腫瘤細(xì)胞,其中癌細(xì)胞的多藥耐藥性是癌癥治療低效的關(guān)鍵原因。已有研究證明炎癥與大多數(shù)腫瘤的發(fā)展階段和惡性進(jìn)展以及與抗癌療法的功效密切相關(guān)。研究表明,慢性炎癥涉及免疫抑制,從而為腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供良好的微環(huán)境[20]。因此,闡明炎癥如何參與腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)是有必要的。

2.1 cGAS-STING信號(hào)通路 環(huán)GMP-AMP合酶—干擾素基因刺激物(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of IFN genes,cGAS-STING)信號(hào)通路是先天免疫的關(guān)鍵途徑之一,主要由胞質(zhì)內(nèi)異常DNA所激活[21]。在腫瘤中,cGAS-STING途徑的激活主要是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性,激活腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment)中的免疫細(xì)胞,促進(jìn)抗腫瘤免疫,抑制腫瘤增殖。但是,在染色體高度不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞中,cGAS-STING信號(hào)的慢性激活促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。Bakhoum等[23]研究證實(shí),TNBC等染色體不穩(wěn)定的癌細(xì)胞依賴cGAS-STING途徑,將經(jīng)典NF-κB通路向非經(jīng)典NF-κB通路轉(zhuǎn)化,從而將腫瘤微環(huán)境傾向于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。此外,cGAS/STING信號(hào)介導(dǎo)NF-κB活化可增加TNBC中IL-6的表達(dá),激活STAT3信號(hào)通路,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞存活,并增加PD-L1表達(dá)促進(jìn)免疫抑制效應(yīng)[24]。在TNBC中,分子機(jī)制以不同方式干擾了cGAS-STING信號(hào)通路,抑制了免疫細(xì)胞的浸潤和免疫應(yīng)答。MYC可通過直接結(jié)合STING1增強(qiáng)子區(qū)域抑制STING的表達(dá),抑制cGAS/STING信號(hào)傳導(dǎo)的下游和平行的免疫調(diào)節(jié)因子來抑制IFN的應(yīng)答,進(jìn)而抑制腫瘤免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境中浸潤[25-26]。另一方面,MYC也通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1抑制STING通路,塑造非炎性的腫瘤微環(huán)境,從而逃避免疫監(jiān)視,導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[27]。繼PARP抑制劑依賴cGAS-STING信號(hào)通路觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答作用之后[28],Patterson-Fortin等[29]發(fā)現(xiàn)聚合酶θ(POLθ)抑制劑在BRCA 1缺陷型TNBC中也通過激活cGAS-STING信號(hào)通路增加腫瘤的免疫原性,激活免疫應(yīng)答,產(chǎn)生抗腫瘤作用。因此,在現(xiàn)有研究機(jī)制上,使用激動(dòng)劑激活cGAS-STING信號(hào)通路,拮抗該通路的抑制信號(hào),逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài),是改善三陰性乳腺癌免疫抑制腫瘤微環(huán)境的可行方法。

2.2 JAK-STAT信號(hào)通路 Janus激酶(Janus Kinase,JAK)在細(xì)胞因子和生長激素信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。激活的JAK能將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)磷酸化,進(jìn)而引發(fā)核轉(zhuǎn)位并調(diào)控與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄[30-31]。STAT家族共有6種亞型(STAT1～6),其中,在TNBC中被研究的主要是3種亞型,STAT1、STAT2和STAT3[32]。在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中,IL-6激活JAK-STAT3,進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤靶基因的IL-10、TGF-β和VEGF等表達(dá)誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期進(jìn)展,促進(jìn)乳腺癌腫瘤增殖、血管生成,同時(shí)抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[33]。并且,當(dāng)腫瘤微環(huán)境中STAT3異?；钴S時(shí),可激活MDSCs、TAM和Tregs等免疫抑制性細(xì)胞,抑制DC、NK,塑造腫瘤免疫抑制微環(huán)境[34-35]。Jing等[36]證明TNBC腫瘤細(xì)胞通過激活JAK/STAT3信號(hào)通路,導(dǎo)致TAM上PD-L1表達(dá)升高,抑制 CD8+T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用,降低抗腫瘤免疫作用。STAT1在TNBC細(xì)胞中的表達(dá)較低,且更多位于基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。兩項(xiàng)研究表明,STAT1的高表達(dá)與TNBC患者更好的預(yù)后相關(guān)[37-38]。STAT2和STAT3的表達(dá)水平在有或沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TNBC中的表達(dá)水平無顯著差異,但通過白藜蘆醇減少STAT3乙?；瘯?huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞ER表達(dá)增加,并增大腫瘤細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性[39]。Deng等[40]研究發(fā)現(xiàn),蒲公英提取物通過抑制IL-10/STAT3/PD-L1信號(hào)通路抑制TNBC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。β,β-二甲基丙烯酰紫草素可通過抑制STAT3途徑增強(qiáng)紫杉醇活性,抑制免疫逃避和TNBC進(jìn)展[41]。加味陽和湯通過JAK2/STAT3信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)、激活免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用[42]。除此之外,Marotta等[43]在臨床前研究中證實(shí), IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路在乳腺癌基底樣細(xì)胞中的優(yōu)先激活,使用NBP-BSK805抑制JAK2能夠有效抑制乳腺癌異種移植物生長。這些研究結(jié)果突顯了JAK-STAT信號(hào)通路在乳腺癌中的重要性,尤其是在TNBC治療方面,為潛在的治療策略提供了有力的基礎(chǔ)。

2.3 核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)通路 NF-κB是B細(xì)胞核中與免疫球蛋白κ輕鏈增強(qiáng)子結(jié)合的因子,是由p50/NFKB 1、p52/NFKB 2、c-Rel、p65/RelA和RelB組合形成的轉(zhuǎn)錄因子二聚體家族。NF-κB通路參與發(fā)育、炎癥和免疫應(yīng)答,并且在慢性炎癥以及癌癥的起始和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[44]。與STAT3相似,NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是炎癥誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生主要途徑,然而,與STAT3不同的是,NF-κB通路在腫瘤中的作用具有雙重性,其不僅參與促癌性炎癥,也參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。有趣的是,在腫瘤細(xì)胞中,NF-κB與STAT3在多種水平上相互作用,當(dāng)NF-κB和STAT3在同一細(xì)胞中被激活時(shí),STAT3將對(duì)抗NF-κB激活的抗腫瘤免疫程序[45-46]。另外,NF-κB在腫瘤細(xì)胞中的另一重要功能之一是通過誘導(dǎo)抗凋亡基因(如BCl-2)的表達(dá)和促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1 α(HIF-1α)的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞存活[20]。在TNBC中,NF-κB主要通過誘導(dǎo)促癌炎癥反應(yīng),介導(dǎo)免疫抑制,促進(jìn)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。I型γ磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶(PIPKIγ)是合成磷脂酰肌醇4,5-二磷的酶家族,PIPKIγ可通過激活NF-κB上調(diào)PD-L1的表達(dá)從而形成腫瘤免疫逃逸[47]。Maeda等[48]研究發(fā)現(xiàn),粘蛋白1(MUC 1),一種異源二聚體蛋白,其末端MUC 1-C可通過MUC 1-C→NF-κB p65→PD-L1途徑上調(diào)PD-L1的表達(dá),從而導(dǎo)致TNBC的腫瘤免疫抑制反應(yīng)。 由BRCA1剪接產(chǎn)生的產(chǎn)物IRIS致癌基因在TNBC中的表達(dá)顯著高于正常組織。RIS高表達(dá)的TNBC細(xì)胞以HIF-1α和NF-κB依賴的方式分泌GM-CSF,激活STAT5、NF-κB,促進(jìn)TAMs增殖、募集、存活,并向M2極化,并且還促進(jìn)TGF-β1表達(dá)及分泌,進(jìn)而促使TNBC免疫抑制微環(huán)境的形成[49]。Kuo等[50]研究表明靶向STAT3/NF-κB,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,不僅減弱了腫瘤增殖,而且抑制了殘余腫瘤細(xì)胞的侵襲性。因此,針對(duì)NF-κB促癌反應(yīng),靶向NF-κB途徑聯(lián)合靶向PD-L1、STAT3可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3 表觀遺傳因子在免疫抑制方面的作用

表觀遺傳學(xué)是研究基因表達(dá)調(diào)控的一個(gè)領(lǐng)域,它涉及到DNA甲基化和組蛋白修飾等多種機(jī)制。在TNBC中,表觀遺傳因子在調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫抑制發(fā)揮著重要作用,影響著腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。盡管目前改變表觀遺傳的治療方法尚未成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,但許多潛在的表觀遺傳生物標(biāo)志物在預(yù)測對(duì)乳腺癌治療的反應(yīng)方面具有潛力[51]。

3.1 DNA甲基化 DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾,其功能是將甲基團(tuán)添加到DNA分子上,通常是在胞嘧啶的5′位置上的胞嘧啶-鳥嘌呤(CpG)島上。在腫瘤細(xì)胞中中,異常的DNA甲基化模式經(jīng)常出現(xiàn),包括全基因組水平的低甲基化和CpG島的高甲基化[52]。Manoochehri等[53]用TNBC組織與正常組織對(duì)比發(fā)現(xiàn)了23個(gè)基因組區(qū)域存在異常甲基化,這些基因組區(qū)域包括C2CD4D、KIAA1949、IFFO1、TXNRD1、OTX2、PPP1R16B、PRDM16和ALPL等基因,這些基因的具體功能仍需要進(jìn)一步的研究。在TNBC的小鼠模型中,腫瘤細(xì)胞細(xì)胞的存在顯著巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的DNA甲基化修飾改變,并參與TAM重編程[54]。這說明,DNA 甲基化在 TAM 重編程中的突出作用以及基于甲基化的免疫特征作為預(yù)后/診斷生物標(biāo)志物的潛力。

3.2 組蛋白修飾 組蛋白修飾在TNBC中的免疫抑制作用體現(xiàn)在其通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)控腫瘤微環(huán)境,從而影響免疫細(xì)胞的浸潤和活性。組蛋白的乙酰化、甲基化等修飾可以改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu),進(jìn)而調(diào)節(jié)與免疫應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)。這種修飾可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原呈遞的減少,免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)增加,或是免疫抑制細(xì)胞如Tregs的招募增強(qiáng),這些作用抑制了機(jī)體的免疫反應(yīng),為三陰性乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。Xu等[55]研究證實(shí)HDAC2 通過激活 IFNγ-JAK/STAT 信號(hào)通路和染色質(zhì)重塑來調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1 的表達(dá),進(jìn)而影響腫瘤的免疫逃逸和轉(zhuǎn)移。另外,組蛋白乙酰酶抑制能顯著增加上調(diào)腫瘤細(xì)胞上的 PD-L1 和 HLA-DR,并在體外下調(diào) CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞,這導(dǎo)致腫瘤生長顯著減少,存活率增加[56]。因此,組蛋白修飾的研究有助于深入理解TNBC的免疫逃逸機(jī)制,并可能為開發(fā)新的免疫治療策略提供靶點(diǎn)。

4 展望

TNBC通過激活多種免疫抑制網(wǎng)路逃逸免疫監(jiān)視,包括誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞聚集、激活炎癥抑制性通路以及引起表觀遺傳變化。深入研究這些免疫抑制機(jī)制,開發(fā)相應(yīng)的治療策略抑制免疫抑制因子或逆轉(zhuǎn)其效應(yīng),將為提升TNBC的免疫治療反應(yīng)提供新的思路。除了選擇單一靶點(diǎn)的免疫治療外,未來也需要利用多組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的方法開發(fā)協(xié)同靶向多重免疫抑制因子的聯(lián)合免疫治療策略,這將能更好地激活抗TNBC免疫應(yīng)答,最終提高TNBC患者的治愈率。

利益相關(guān)聲明:所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:黃群星提出研究選題、起草了論文、對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索、分析和總結(jié)。陳天文、黃群星修改了論文。所有作者閱讀并批準(zhǔn)了最終論文。