急性心肌梗死患者介入治療前后炎性細胞因子和MMP-9、CD40L變化及與預(yù)后的相關(guān)性

蔡小龍, 吳校林, 張勇

1錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地(鄂東醫(yī)養(yǎng)集團黃石市第五醫(yī)院)(湖北黃石 435005); 2襄陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科(湖北襄陽 441021)

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)可及時開通急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI) 患者梗死的血管,在短時間內(nèi)恢復(fù)冠狀動脈血流,減輕患者的臨床癥狀,挽救部分瀕死心肌,降低病死率,是治療AMI行之有效的方法之一。但從近年來隨訪結(jié)果顯示,部分AMI患者PCI術(shù)后仍可能發(fā)生不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)[1-2]。分析原因,除自身存在動脈粥樣硬化(AS)外,部分學(xué)者認為與PCI術(shù)造成血管壁損傷加重了冠脈內(nèi)炎癥有關(guān)。但目前國內(nèi)對PCI術(shù)前后白細胞介素-6 (IL-6)等有關(guān)炎癥因子變化及與預(yù)后相關(guān)性的研究較少。同時PCI術(shù)是否會影響冠狀動脈斑塊穩(wěn)定程度國內(nèi)尚未見報道,基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、白細胞分化抗原CD40配體(CD40L)等與動脈粥樣硬化穩(wěn)定性和血栓形成相關(guān)的心臟標志物在PCI術(shù)后是否有變化及與預(yù)后是否相關(guān)尚未可知。為此,本研究檢測成功接受 PCI 的AMI患者術(shù)前、術(shù)后血清炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平變化,分析其與預(yù)后的相關(guān)性,從而更好地指導(dǎo)對AMI患者PCI術(shù)的治療,如根據(jù)相關(guān)指標對患者進行危險分層,高?；颊卟扇》e極的干預(yù)措施,降低術(shù)后MACE的發(fā)生率,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇襄陽市中心醫(yī)院2021年1月至2023年6月成功接受 PCI 的86例AMI患者作為研究對象,PCI術(shù)后均隨訪6個月,根據(jù)是否發(fā)生MACE及全因死亡分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組,其中預(yù)后不良組31例[(31例發(fā)生心律失常等不良心血管事件(MACE)],男18例,女13例,年齡45～71歲,平均(57.7±13.4)歲,合并高血壓16例,糖尿病8例;預(yù)后良好組55例,男33例,女22例,年齡46～73歲,平均(58.6±13.8)歲,合并高血壓21例,糖尿病 12例;兩組患者平均年齡、性別、合并癥構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準 本研究經(jīng)院襄陽市中心醫(yī)院倫理委員會醫(yī)學(xué)倫理審查通過(XY-113902)。

納入標準:(1)患者有典型缺血性胸痛癥狀,且持續(xù)時間>30 min,入院后經(jīng)冠狀動脈造影、心電圖、心肌壞死生化標志物等檢查確診為AMI;(2)服用硝酸酯類藥物癥狀不緩解,符合PCI術(shù)指征;(3)年齡≥18周歲,患者或家屬知情同意行PCI術(shù),簽署知情同意書;(4)術(shù)后愿意定期門診或電話隨訪。

排除標準:(1)有AMI病史,曾行支架植入或PCI術(shù)者;(2)射血分數(shù)<30%,伴有嚴重心功能不全;(3)近3個月內(nèi)發(fā)生過嚴重感染,或有外傷和接受過手術(shù)治療者;(4)近1周內(nèi)服用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者;(5)伴有自身免疫性疾病、血液病、慢性感染性疾病、慢性腎臟病及惡性腫瘤患者;(6)入院24 h 內(nèi)死亡者,或預(yù)期壽命不足1年者。

1.3 檢測方法 所有患者均于PCI術(shù)前24 h內(nèi)和 PCI術(shù)后 24 h抽取肘靜脈血, 3 000 r/min離心15 min分離血清, 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清中IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、MMP-9、CD40L水平,人IL-6、TNF-α、MMP-9試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司; CRP試劑盒購自深圳普門科技有限公司;CD40L試劑盒購自北京邁瑞達科技有限公司;上述指標檢測由專業(yè)試驗技術(shù)人員嚴格按照操作說明進行測定。

1.4 觀察指標 (1)比較AMI患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平;(2)所有患者PCI術(shù)后均隨訪6個月,記錄MACE,包括心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、心絞痛、血運重建、心源性死亡或全因死亡等發(fā)生情況。將發(fā)生MACE的患者設(shè)為預(yù)后不良組,未發(fā)生MACE的患者設(shè)為預(yù)后良好組,比較兩組PCI術(shù)前、術(shù)后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平;(3)采用Pearson分析術(shù)后24 h IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平與AMI患者PCI預(yù)后的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)前后炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平比較 86例AMI患者PCI術(shù)后24 h 血清IL-6、TNF-α、MMP-9、CRP、CD40L水平均高于PCI術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AMI患者PCI術(shù)前后炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平比較

2.2 不同預(yù)后AMI患者PCI術(shù)前后炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平比較 AMI患者PCI 術(shù)后均隨訪6個月,共31例患者發(fā)生 MACE,其中心力衰竭8例、再發(fā)心肌梗死3例、心絞痛15例、血運重建5例、心源性死亡0例。這31例發(fā)生MACE的患者為預(yù)后不良組,55例未發(fā)生MACE的患者為預(yù)后良好組。兩組PCI術(shù)前血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PCI術(shù)后24 h兩組血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平均較術(shù)前明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCI術(shù)后24 h預(yù)后良好組血清IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平均低于預(yù)后不良組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后AMI患者PCI術(shù)前后炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平比較

2.3 相關(guān)性分析 AMI患者MACE發(fā)生與血清IL-6、TNF-α、MMP-9、CRP、CD40L水平均呈正相關(guān)(r=0.529、0.471、0.402、0.367、0.394,均P<0.05)。見表3。

表3 AMI患者MACE發(fā)生與術(shù)后炎性細胞因子及MMP-9、 CD40L水平的相關(guān)性

2.4 炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平預(yù)測AMI患者MACE發(fā)生的價值 IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平Cut-off值為58.31 pg/L、20.54 ng/mL、19.14 mg/L、77.62 μg/L、6.95 ng/mL時AMI患者MACE發(fā)生的AUC分別為0.858、0.896、0.930、0.974、0.904;敏感度分別為88.19%、82.06%、83.94%、90.13%、87.22%;特異度分別為70.54%、74.47%、89.71%、91.46%、88.63%。見表4、圖1。

圖1 炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平預(yù)測AMI患者MACE發(fā)生的價值

表4 炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平預(yù)測AMI患者MACE發(fā)生的價值

3 討論

PCI通過介入堵塞的冠脈可在短時間內(nèi)開通相關(guān)梗死血管,恢復(fù)梗死區(qū)域的血流,是AMI患者急救的有效方法,大大降低了患者的病死率[3]。但近年來隨著PCI術(shù)的廣泛應(yīng)用,大量的隨訪結(jié)果顯示,部分AMI患者PCI術(shù)后仍會發(fā)生心肌再梗死、心絞痛等MACE,而MACE發(fā)生的部分原因與PCI術(shù)的刺激誘發(fā)了血管局部或全身的炎癥反應(yīng)有關(guān)。提示可通過一些敏感指標的檢測來預(yù)測AMI患者PCI術(shù)的預(yù)后。近年來,國內(nèi)外學(xué)者為了準確評估AMI患者PCI的術(shù)后進行了大量的研究。李建濤等[4]觀察了AMI患者PCI術(shù)后血清IL-33、血小板體積/血小板計數(shù)比值(MPV/PC)等與預(yù)后的相關(guān)性,結(jié)果顯示,PCI術(shù)后血清IL-33、MPV/PC水平與AMI患者近期MACE的發(fā)生呈正相關(guān)。認為PCI術(shù)后血清IL-33、MPV/PC水平可作為AMI患者PCI術(shù)后預(yù)后預(yù)測的輔助指標。胡靖超等[5]研究結(jié)果顯示,冠心病患者PCI術(shù)后血清細胞間黏附分子1 (VCAM1)水平高于術(shù)前,微小RNA-145(miR-145)水平低于術(shù)前;且預(yù)后不良組患者VCAM1水平高于預(yù)后良好組,miR-145水平低于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。認為VCAM1升高,miR-145降低是冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的危險因素。但IL-33、MPV/PC、VCAM1等指標不能全面反映AMI患者PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)、冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性及血栓形成風險。

IL-6是由成纖維細胞和活化的的T細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子,具有多種生物活性,近年來的研究發(fā)現(xiàn)其在動脈粥樣硬化的進程中發(fā)揮重要的作用[6]。而IL-6水平對AMI患者PCI術(shù)后再狹窄有一定的預(yù)測價值。Funayama 等[7]將40例行PCI術(shù)的AMI患者根據(jù)術(shù)后冠脈是否再狹窄分組,比較PCI術(shù)前、術(shù)后血清IL-6水平,結(jié)果顯示,再狹窄組患者PCI術(shù)前、術(shù)后血清IL-6水平均高于未出現(xiàn)再狹窄組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中,AMI患者PCI術(shù)后IL-6水平明顯高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不同預(yù)后的AMI患者比較顯示,PCI術(shù)前預(yù)后良好組IL-6水平略低于預(yù)后不良組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而PCI術(shù)后預(yù)后良好組IL-6水平明顯低于預(yù)后不良組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。AMI患者PCI術(shù)后IL-6水平與Funayama等[7]研究相符,但術(shù)前IL-6水平差異不明顯。TNF-α是巨噬細胞激活后產(chǎn)生的炎性細胞因子,通過旁分泌和自分泌的形式發(fā)揮作用,有研究發(fā)現(xiàn)其可對血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)造成破壞,在動脈粥樣硬化及炎癥反應(yīng)中起著重要作用[8-9]。CRP 是重要的全身炎癥標志物,可上調(diào)VCAM1水平,降低其對一氧化氮合成酶的生物活性,致內(nèi)皮功能紊亂。本研究結(jié)果顯示, AMI患者PCI術(shù)后24 h 血清TNF-α、CRP水平均高于PCI術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCI術(shù)后預(yù)后良好組血清TNF-α、CRP水平均明顯低于預(yù)后不良組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析顯示,AMI患者MACE發(fā)生與血清IL-6、TNF-α、CRP水平均呈正相關(guān)。說明AMI患者PCI術(shù)后炎性細胞因子水平升高與PCI術(shù)有關(guān),而PCI術(shù)后炎性細胞因子水平升高是導(dǎo)致AMI患者預(yù)后不良的重要原因之一。PCI術(shù)的治療機制是通過球囊的反復(fù)擴張,使阻塞的冠狀動脈在機械壓力下血管內(nèi)徑得以擴充,從而實現(xiàn)血管再通,恢復(fù)血流。由此可見,在治療過程中不可避免地使血管壁受到不同程度的損傷;同時缺血后再灌注可通過白細胞增多、自由基、鈣超載等機制加重細胞損傷,誘發(fā)炎癥反應(yīng)等不良事件。

MMP-9是內(nèi)源性蛋白酶家族的一員,其主要功能是降解細胞基質(zhì),其分泌增加會破壞動脈斑塊的穩(wěn)定性,進而引發(fā)血栓。既往一些研究顯示,MMP-9可作為冠狀動脈病變嚴重程度預(yù)測的輔助指標[10]。CD40L 是是免疫系統(tǒng)活化的標志物,研究發(fā)現(xiàn),不論是全身、局部或外源性的CD40L,均可刺激血管內(nèi)皮細胞等粥樣斑塊相關(guān)細胞表達,產(chǎn)生一系列與血栓形成、斑塊產(chǎn)生、破裂有關(guān)的活性物質(zhì)[11-15]。本研究結(jié)果顯示,AMI患者PCI術(shù)后24 h血清MMP-9、CD40L水平均高于PCI術(shù)前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCI術(shù)后預(yù)后良好組血清MMP-9、CD40L水平均明顯低于預(yù)后不良組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進一步相關(guān)性分析顯示,AMI患者MACE發(fā)生與血清MMP-9、CD40L水平均呈正相關(guān)。說明PCI術(shù)會提高AMI患者血小板的活化程度,可能與PCI術(shù)后早期支架內(nèi)急性血栓形成有關(guān),而PCI術(shù)后血清MMP-9、CD40L水平異常升高預(yù)示AMI患者有MACE發(fā)生的風險。建立ROC曲線,IL-6、TNF-α、CRP、MMP-9、CD40L水平Cut-off值為58.31 pg/L、20.54 ng/mL、19.14 mg/L、77.62 μg/L、6.95 ng/mL時AMI患者MACE發(fā)生的敏感度均在80%以上,具有較高的預(yù)測價值。

綜上所述,PCI術(shù)可不同程度地激活局部和全身的炎癥反應(yīng),增加動脈斑塊的不穩(wěn)定及血栓形成的概率。AMI 患者 PCI 術(shù)后檢測血清炎性細胞因子及MMP-9、CD40L水平對預(yù)測患者的近期預(yù)后有較高的臨床價值。同時提示除要盡量減少PCI手術(shù)對血管的損傷外,對高?；颊哌€應(yīng)在術(shù)后進行調(diào)脂、抗血小板等治療,提高患者的預(yù)后。

利益相關(guān)聲明:本研究所有作者均無利益沖突。

作者貢獻說明:蔡小龍負責搜集數(shù)據(jù)，撰寫論文；吳校林負責協(xié)助數(shù)據(jù)收集，協(xié)助統(tǒng)計學(xué)分析；張勇負責統(tǒng)計學(xué)分析，審核論文。