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    胰高血糖素樣肽-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽雙受體激動(dòng)劑替西帕肽*

    2024-05-18 17:43:13張競侯藝林張朝姿宋光耀
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2024年4期
    關(guān)鍵詞:激動(dòng)劑脂質(zhì)心血管

    張競,侯藝林,張朝姿,宋光耀

    (1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院內(nèi)科教研室,石家莊 050017;2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊 050051)

    近年來,全球范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病率迅猛上升,已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生健康問題,未來將會(huì)成為各國醫(yī)療支出的重要負(fù)擔(dān)[1]。糖尿病血糖控制不佳可引起多種并發(fā)癥,有效的血糖控制可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。有研究表明維持較好的血紅蛋白水平,5年后可以降低糖尿病相關(guān)心血管疾病的發(fā)病概率[1]。肥胖是糖尿病重要的致病因素,特別是中心性肥胖危害更大[2]。因此在糖尿病診療過程中,對(duì)血糖、體質(zhì)量等多個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行管理尤為重要。開發(fā)既能顯著降低血糖水平以及改善胰島素敏感性,又能減輕體質(zhì)量、改善脂質(zhì)代謝紊亂的藥物對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生非常重要。

    近幾年新型降糖藥不斷問世,其中胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose dependent insulin stimulating polypeptide,GIP)雙受體激動(dòng)劑替西帕肽最受矚目。替西帕肽作為目前GLP-1類似物的改進(jìn)藥物,兼顧了GLP-1和GIP兩種胃腸道激素的作用,可增強(qiáng)降血糖和控制體質(zhì)量效果,提高藥物治療指數(shù)[3]。并且GIP受體激動(dòng)劑可以通過調(diào)節(jié)中樞改善止吐,減輕GLP-1受體激動(dòng)劑引起的胃腸道反應(yīng),打破GLP-1受體激動(dòng)藥物隨著劑量增加受到胃腸道反應(yīng)的限制,從而增加耐受性,為糖尿病治療提供新方案[4]。

    1 替西帕肽的藥理機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)

    替西帕肽結(jié)構(gòu)為39個(gè)氨基酸的合成線性肽,保留了GIP的9個(gè)同源氨基酸以及GIP和GLP-1共有的10個(gè)氨基酸[5]。由于替西帕肽和GIP、GLP-1的等效片段大部分重疊,它與GIP受體、GLP-1受體相互作用機(jī)制也是類似的。替西帕肽序列還在第2位和第13位包含兩個(gè)非編碼氨基酸殘基(Aib,α-氨基異丁酸),并且C末端被酰胺化[6]。酰化技術(shù)允許其與白蛋白結(jié)合,延長藥物釋放時(shí)間,因此可以做到每周給藥1次[7]。

    1.1替西帕肽的作用機(jī)制 GLP-1由30個(gè)氨基酸組成,在腸道的L細(xì)胞中合成,一旦釋放到循環(huán)中,GLP-1就會(huì)與特定的受體結(jié)合,該受體在胰腺、胃腸道、腎臟、心臟和大腦中表達(dá)。GLP-1刺激胰腺β細(xì)胞增殖并促進(jìn)胰島素合成和分泌[8]。在α細(xì)胞中,GLP-1抑制胰高血糖素分泌,減緩胃排空、腸蠕動(dòng)和葡萄糖吸收,并引起飽腹感[9]。GIP是由十二指腸和小腸近端K細(xì)胞分泌的42個(gè)氨基酸肽,是響應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)(尤其是碳水化合物和脂質(zhì))而釋放的。GIP受體存在于各種組織中,如胰腺、脂肪組織、胃黏膜、心臟、腎上腺皮質(zhì)、骨骼和大腦[10]。與GLP-1類似,GIP是葡萄糖依賴性腸促胰島素分泌激素,具有雙重功能:在正常血糖和低血糖狀態(tài)下促進(jìn)胰高血糖素分泌,在高血糖狀態(tài)下抑制胰高血糖素分泌。

    β細(xì)胞中的GLP-1受體和GIP受體具有許多共同的細(xì)胞內(nèi)途徑,兩者都接收餐后血糖改變的刺激信號(hào),并且都通過激活腺苷酸環(huán)化酶發(fā)出信號(hào),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加,激活蛋白激酶A和環(huán)腺苷酸激活的交換蛋白2途徑,導(dǎo)致胰島素分泌增加、β細(xì)胞增殖和存活/抗細(xì)胞凋亡[`11]。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)抑制劑在改善葡萄糖水平過程中,會(huì)增加生理活性GLP-1和GIP的水平,表明2種腸促胰島素分泌激素可能在DPP4治療期間具有協(xié)同作用[12]。

    另一方面,GIP可增強(qiáng)GLP-1介導(dǎo)的中樞飽腹感,并且可以提供中樞介導(dǎo)的止吐作用[13]。證據(jù)表明,GIP有可能通過直接靶向結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體來抑制熱量攝入,減輕GLP-1的厭食作用或減少藥物引起的惡心,因此替西帕肽可以提高藥物的治療指數(shù)[14]。

    把GLP-1活性部分轉(zhuǎn)化到GIP序列中合成的不平衡雙重激動(dòng)劑替西帕肽,有利于激發(fā)葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(glucose dependent insulin stimulating polypeptide receptor,GIPR)而非GLP-1R的活性,這種不平衡性對(duì)最大限度地發(fā)揮雙重激動(dòng)劑的功效至關(guān)重要[7,15]。與天然GIP比較,替西帕肽與GIPR的親和力相同,但是與天然GLP-1比較,替西帕肽胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)的親和力低5倍[15]。由于GLP-1R激活的劑量增加可能會(huì)引發(fā)惡心和嘔吐等胃腸道副作用,而GIPR在大腦控制進(jìn)食中心表達(dá),可抑制GLP-1引起的惡心嘔吐,最大限度地減少與GLP-1相關(guān)的耐受性問題[16]。所以具有高GIPR活性和低GLP-1R活性的替西帕肽比傳統(tǒng)降糖藥物有更好的效果。

    1.2替西帕肽藥動(dòng)學(xué) 替西帕肽腹部、大腿或上臂給藥效果相似。皮下給藥后,替西帕肽達(dá)峰時(shí)間范圍為8~72 h,平均絕對(duì)生物利用度為80%,每周1次,給藥4次后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度[5]。由于替西帕肽延遲胃排空,可能減少口服藥物的吸收。2型糖尿病患者中替西帕肽的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積約為10.3 L;99%的替西帕肽與血漿白蛋白結(jié)合。替西帕肽的平均清除率為0.061 L·h-1,平均消除半衰期約為5 d,這使得每周1次的方案成為可能,并且年齡、性別、種族、民族、體質(zhì)量和腎或肝功能損害對(duì)替西帕肽藥動(dòng)學(xué)沒有影響[17]。替西帕肽通過肽骨架的蛋白水解酶切割、C20脂肪二酸部分的β-氧化和酰胺水解進(jìn)行代謝,其代謝物主要通過尿液和糞便排泄[5]。

    2 替西帕肽與傳統(tǒng)降糖藥物比較

    2.1與GLP-1受體激動(dòng)劑比較 GLP-1受體激動(dòng)劑可有效降低2型糖尿病患者的血糖和體質(zhì)量,具有良好的臨床療效[18]。但是GLP-1受體激動(dòng)劑會(huì)引起不良反應(yīng),如惡心、嘔吐和腹瀉,因此其對(duì)2型糖尿病患者治療效果有限[19]。

    最近的臨床研究中,316例受試者被納入安慰劑對(duì)照、雙盲研究(II期),并隨機(jī)分配到替西帕肽(1,5,10或 15 mg)、GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽1.5 mg和安慰劑組,治療26周后結(jié)果顯示,替西帕肽誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕效果大于度拉糖肽,且控制血糖效果更好,胃腸道不良事件(惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、腹脹)的報(bào)告頻率較低,也沒有嚴(yán)重低血糖或急性胰腺炎的病例[20]。

    2.2與甘精胰島素比較 甘精胰島素是具有卓越降糖作用的長效基礎(chǔ)胰島素類似物,但會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加,并增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),這些都是影響2型糖尿病達(dá)標(biāo)的因素,因此并不推薦所有糖尿病患者應(yīng)用胰島素[20-22]。研究表明,替西帕肽在減少低血糖發(fā)生和減輕體質(zhì)量方面比甘精胰島素更有優(yōu)勢(shì),并且不會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)及心血管風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。

    在全球14個(gè)國家的187個(gè)城市進(jìn)行的隨機(jī)、開放、對(duì)照、平行的Ⅲ期臨床研究,納入伴心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高、血糖控制不佳的2型糖尿病患者[25]。結(jié)果表明,在52周時(shí),替西帕肽組較甘精胰島素組每日餐前和餐后平均血糖水平較基線降低更多。除血糖外,替西帕肽組患者平均收縮壓和舒張壓降低,甘精胰島素組收縮壓和舒張壓均升高,替西帕肽組患者血清三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平呈劑量依賴性降低。與甘精胰島素組比較,替西帕肽組不增加MACE-4事件(心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛住院)的風(fēng)險(xiǎn)。

    3 替西帕肽獲益性研究

    3.1對(duì)心血管疾病獲益性研究 Ⅱ期試驗(yàn)中給予每周一次的替西帕肽(1、5、10或15 mg)、度拉糖肽(1.5 mg)或安慰劑,結(jié)果顯示,與安慰劑和度拉糖肽比較,替西帕肽10和15 mg降低了殼多糖酶3樣蛋白1、細(xì)胞間粘附分子1、瘦素和生長分化因子15、高敏C反應(yīng)蛋白水平,證明替西帕肽降低了幾種與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的標(biāo)志物水平,減輕了炎癥反應(yīng)[26]。此外,替西帕肽引起的脂質(zhì)變化可能會(huì)減少脈管系統(tǒng)中泡沫細(xì)胞的大小,減少動(dòng)脈斑塊形成,降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。

    來自SURPASS-4研究的結(jié)果表明,在已確診的心血管疾病或患心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)患者中,與胰島素比較,替西帕肽不會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[28]。通過對(duì)7項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果支持替西帕肽對(duì)于心血管的獲益作用[29]。

    既往研究顯示2型糖尿病與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),這種關(guān)聯(lián)會(huì)增加糖尿病患者的心血管發(fā)病率和死亡率。一項(xiàng)匯集了4項(xiàng)試驗(yàn),共5 785例2型糖尿病患者的薈萃分析表明替西帕肽沒有增加心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)[30]。

    3.2對(duì)肥胖的獲益性研究 一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組、Ⅲ期SURPASS-3試驗(yàn)的研究在8個(gè)國家進(jìn)行[31]。其中296例(59%)被納入登記的人群隨機(jī)分配接受治療替西帕肽(5 mg,n=71;10 mg,n=79;15 mg,n=72)和德谷胰島素(每日平均劑量為58.8 U,n=74)。與德谷胰島素比較,替西帕肽在2型糖尿病患者中顯示肝脂肪含量、內(nèi)臟脂肪含量、腹部皮下脂肪含量均減少[31]。這些數(shù)據(jù)為這種新型GIP和GLP-1雙受體激動(dòng)劑的代謝作用提供了額外的證據(jù)。并且在所有替西帕肽組中,三酰甘油和極低密度脂蛋白的平均濃度在第52周較基線降低,高密度脂蛋白濃度增加。

    脂肪組織胰島素抵抗在肥胖和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用,因?yàn)橐葝u素?zé)o法抑制胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的三酰甘油脂解,導(dǎo)致肝臟中游離脂肪酸供應(yīng)過剩,肝臟過多三酰甘油合成和細(xì)胞內(nèi)有毒脂質(zhì)產(chǎn)物的積累,會(huì)損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑并激活炎癥通路[32]。

    由于替西帕肽可激活GIP受體,因此有較強(qiáng)的降脂作用。因?yàn)镚IP除了其生理葡萄糖依賴性腸促胰島素作用外,還具有重要的代謝作用。GIP可增強(qiáng)GLP-1介導(dǎo)的中樞飽腹感,降低能量攝入,增強(qiáng)減肥效果[33]。與GLP-1受體不同,GIP受體在白色脂肪組織中表達(dá)。GIP受體激動(dòng)能直接改善白色脂肪組織功能、胰島素敏感性和脂質(zhì)處理過程[34-35]。替西帕肽可能對(duì)脂肪組織功能產(chǎn)生積極影響,提高其脂質(zhì)緩沖能力,從而減少脂質(zhì)溢出和異位脂肪積累,從而減少內(nèi)臟脂肪,減輕肥胖。

    3.3對(duì)胰島素敏感性的獲益性研究 近年來科研人員對(duì)替西帕肽和司美格魯肽進(jìn)行了療效的比較,所有參與者均被納入替西帕肽 15 mg組45例,司美格魯肽1 mg組44例,以及安慰劑組28例[36]。與司美格魯肽比較,替西帕肽可顯著降低空腹血糖濃度(P=0.006 3),并顯著改善餐后血糖波動(dòng)情況(P=0.002 3)。替西帕肽顯著提高了高血糖鉗夾的第一期(P=0.002 5)和第二期(P<0.000 1)胰島素分泌率,從而提高了總胰島素分泌率(P=0.000 1)[37]。該研究評(píng)估了替西帕肽的胰島素增敏作用,結(jié)果表明替西帕肽對(duì)胰島素敏感性的改善明顯優(yōu)于司美格魯肽(P=0.002 9)。替西帕肽通過同時(shí)改善β細(xì)胞和胰島素功能來改善2型糖尿病患者的血糖控制敏感性,并能使胰高血糖素分泌減少。替西帕肽的鉗夾處置指數(shù)增加大約是基線值的6倍,證明β細(xì)胞功能的改善明顯[37-38]。

    3.4對(duì)非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)/NAFLD的獲益性研究 NASH/NAFLD伴有炎癥和肝細(xì)胞損傷,伴有或不伴有纖維化,可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌[39]。2型糖尿病可使NASH的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[40-41]。通過減輕體質(zhì)量會(huì)減少肝臟脂肪沉積,大多數(shù)患者體質(zhì)量減輕10%可使NASH消退[42-43]。研究表明,替西帕肽可改善脂聯(lián)素水平[44]。與健康對(duì)照受試者比較,較大的替西帕肽劑量可顯著降低2型糖尿病患者的NASH相關(guān)生物標(biāo)志物水平并增加脂聯(lián)素[44-45]。較高的ALT水平與較高級(jí)別的炎癥和脂肪變性有關(guān)[46-48]。替西帕肽可使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低。

    4 替西帕肽的劑量選擇

    YU等[49]對(duì)糖尿病患者進(jìn)行了薈萃分析,評(píng)估了替西帕肽治療2型糖尿病的最佳劑量。該研究共納入6項(xiàng)臨床研究,4 358例糖尿病患者。結(jié)果顯示,在降低血糖和減輕體質(zhì)量方面替西帕肽15 mg>10 mg>5 mg。就安全性而言,替西帕肽5 mg>10 mg=15 mg。在此基礎(chǔ)上,推薦替西帕肽 5 mg作為2型糖尿病患者的首選劑量,以最大限度地減少不良事件,同時(shí)降低血糖和減輕體質(zhì)量。如果患者應(yīng)用替西帕肽5 mg后不能有效控制血糖,建議直接應(yīng)用替西帕肽15 mg,以達(dá)到最佳效果。

    5 總結(jié)

    2022年5月,替西帕肽在美國首次獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。研究人員正在進(jìn)一步對(duì)替西帕肽在改善2型糖尿病相關(guān)心力衰竭、肥胖、心血管疾病以及NASH方面的作用進(jìn)行持續(xù)研究。替西帕肽的作用機(jī)制和安全性可能填補(bǔ)當(dāng)前2型糖尿病治療的空白。替西帕肽可以降低血糖水平、減輕體質(zhì)量,提高胰島素敏感性、改善脂質(zhì)代謝,對(duì)糖尿病的控制具有顯著作用。替西帕肽可通過每周皮下注射給藥的方式實(shí)現(xiàn)便捷式控制血糖,提升治療效果,提高生存質(zhì)量,具有廣闊的應(yīng)用前景。

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