耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染治療進(jìn)展

江琦,賈枕枕,王玲玲,劉相君,劉洪英

(1.河北北方學(xué)院研究生院,張家口 075000;2.河北省人民醫(yī)院感染性疾病科,石家莊 050051;3.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,石家莊 050000)

由于抗菌藥物的廣泛使用,導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問題愈加明顯,特別是碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)引起的感染日益增多。2020年我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CARSS)統(tǒng)計(jì)在CRE中,最常見的是肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,K.pneumoniae,KP)、大腸埃希菌(Escherichiacoli,E.coli)和陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae,E.cloacae)[1]。目前與耐藥菌相關(guān)的感染每年約造成70萬(wàn)人死亡,預(yù)估到2050年死亡人數(shù)將增加到每年1000萬(wàn)。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)、歐洲疾病預(yù)防和控制中心(European Center for Disease Control and Prevention,ECDC)和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將CRE列為醫(yī)療保健監(jiān)測(cè)、預(yù)防和控制的優(yōu)先病原體。因此CRE引起了全球的高度重視。目前可供選擇的治療CRE感染的抗菌藥物有限,加上新型抗菌藥物研發(fā)及應(yīng)用周期較長(zhǎng),導(dǎo)致治療困難,住院時(shí)間延長(zhǎng),費(fèi)用增加,死亡率升高。因耐藥性蔓延、耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重,給臨床帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。探討有效治療CRE感染的策略迫在眉睫,筆者就其主要耐藥機(jī)制和當(dāng)前的抗菌藥物治療策略進(jìn)行綜述,為臨床用藥提供參考。

1 CRE耐藥機(jī)制

1.1CRE定義 需滿足以下三者中的一個(gè)成為CRE:①產(chǎn)碳青霉烯酶;②對(duì)任一碳青霉烯類藥物耐藥[亞胺培南(imipenem,IMI)、美羅培南(meropenem,MEM)、多利培南(doripenem,DOR)的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)≥4 mg·L-1,或厄他培南(ETP)≥2 mg·L-1];③天然對(duì)IMI不敏感的細(xì)菌(如摩氏摩根菌、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬),需參考除IMI外的其他碳青霉烯類抗菌藥物(如MEM、ETP、DOR)的MIC后進(jìn)行鑒定。

1.2CRE耐藥機(jī)制 主要包括[2-3]:①產(chǎn)生碳青霉烯酶,由多種基因型編碼,通過可轉(zhuǎn)移的遺傳元件在菌株間轉(zhuǎn)移。碳青霉烯酶屬于β-內(nèi)酰胺酶,依據(jù)Ambler分類包括A、B、D共3大類。在腸桿菌中,A類以KPC酶最常見,可被克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦滅活;B類為金屬酶(MBL),主要包括IMP、VIM、NDM,目前這些酶僅被有限的抗菌藥物拮抗,如氨曲南;D類主要包括OXA,在腸桿菌中,以O(shè)XA-48常見。②膜孔蛋白改變合并產(chǎn) AmpC 酶或產(chǎn)ESBLs酶,外膜孔缺失或靶修飾導(dǎo)致滲透性發(fā)生改變,引起抗菌藥物跨膜受限,從而產(chǎn)生耐藥。③外排泵基因的過表達(dá),在腸桿菌科中AcrAB-TolCe為主要的外排系統(tǒng),將抗菌藥物逆濃度泵出,胞內(nèi)藥物濃度下降導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)。④青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins,PBP)的改變:PBP參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,其結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變導(dǎo)致與抗菌藥物親和力降低,影響殺菌效果引起耐藥。

2 CRE治療策略

2.1目前常用的治療CRE感染的藥物

2.1.1多粘菌素(polymyxins) 屬于多糖類抗生素,由一個(gè)環(huán)狀陽(yáng)離子七肽組成。氨基末端有被脂?；娜膫?cè)鏈,具有疏水性,與毒性及抗菌性有關(guān)。多粘菌素與細(xì)菌外膜脂多糖脂質(zhì)A的磷酸基團(tuán)結(jié)合,破壞細(xì)菌外膜的穩(wěn)定,導(dǎo)致外膜通透性增加,胞質(zhì)外滲、細(xì)胞裂解死亡,從而發(fā)揮抗菌作用[4]。臨床上使用的多粘菌素B(polymyxin B,PMB)和多粘菌素E(polymyxin E,亦稱粘菌素,colistin,COL)同屬于多粘菌素,二者化學(xué)結(jié)構(gòu)相似僅有一個(gè)氨基酸的區(qū)別。PMB作為一種活性抗生素直接在體內(nèi)發(fā)揮作用,而粘菌素甲磺酸鹽(colistin methanesulfonate,CMS)為前體藥物,本身無(wú)活性,需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多粘菌素E后才能發(fā)揮藥效。COL很難滲入肺組織,通過藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD )發(fā)現(xiàn)吸入CMS治療肺炎,可最大限度的增加其在肺內(nèi)的濃度暴露量,同時(shí)降低血漿濃度和全身毒副作用[5],與CMS比較吸入PMB局部氣道刺激發(fā)生率更高,故CMS可能是更好的吸入選擇。腎功能正?；颊哽o脈給予CMS后很難達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(average steady-state plasma concentration,Css,avg),而PMB Css,avg較高,故PMB在治療血流感染時(shí)可作為較好的選擇[6]。CMS主要經(jīng)腎臟排泄,在治療泌尿系感染方面可能比PMB更好。根據(jù)PK/PD發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用多粘菌素?zé)o法達(dá)到有效血藥濃度且易導(dǎo)致耐藥,而與其他抗生素聯(lián)用可起到協(xié)同殺菌并減少耐藥的產(chǎn)生[7]。NI等[8]一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析結(jié)果表明:多粘菌素單藥治療CRE感染對(duì)28 d或30 d死亡率無(wú)影響,而聯(lián)合治療可降低其死亡率。我國(guó)PMB推薦劑量(含量換算1 mg=1萬(wàn)U):對(duì)腎功能正常的成年人和兒童1.5～2.5 mg·kg-1·d-1,總劑量不超過2.5 mg·kg-1·d-1。美國(guó)2016版HAP/VAP 指南推薦對(duì)于腎功能正?；颊?.5～3 mg·kg-1·d-1,分2次靜脈滴注。2019年多粘菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦在危重癥患者中可給予負(fù)荷劑量2.0～2.5 mg·kg-1,靜脈滴注>1 h,維持劑量1.25～1.5 mg·kg-1,q12 h。COL(1 mg=2.27萬(wàn)U)成人推薦劑量為(100～150)萬(wàn)U·d-1,分2或3次使用。其主要副作用為腎毒性和神經(jīng)毒性。

2.1.2替加環(huán)素(tigecycline,TGC) 為甘氨酰環(huán)素,屬于四環(huán)素類抗生素。通過抑制30S核糖體亞基蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用。NI等[9]研究發(fā)現(xiàn)TGC治療CRE感染的療效與其他抗生素相似;而TGC聯(lián)合治療組與單藥治療組比較30 d死亡率低;在重癥監(jiān)護(hù)室患者中大劑量組比標(biāo)準(zhǔn)劑量組死亡率低。大劑量TGC給藥方案的臨床療效及微生物清除率更佳。由于PK特性,TGC在靜脈給藥后組織滲透性遠(yuǎn)高于血漿,故對(duì)腹腔和皮膚/軟組織感染是一種不錯(cuò)的選擇,而在治療泌尿系和血流感染時(shí)效果不理想,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[10]顯示:對(duì)于醫(yī)院CRKP引起的血流感染,接受高劑量TGC聯(lián)合治療組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組之間住院死亡率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量為:負(fù)荷劑量100 mg,隨后50 mg,q12 h,iv;對(duì)于嚴(yán)重感染負(fù)荷劑量可給予200 mg,隨后100 mg,q12 h。TGC主要經(jīng)膽汁排泄,對(duì)于輕型肝腎損傷患者無(wú)需調(diào)整用量。常見不良反應(yīng)主要涉及凝血和胃腸道系統(tǒng)。

2.1.3磷霉素(fosfomycin,FOS) 通過與MurA酶結(jié)合阻止細(xì)菌肽聚糖的轉(zhuǎn)肽過程而發(fā)揮作用。因具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制,較少出現(xiàn)交叉耐藥。有口服和靜脈兩種劑型。2013年口服FOS被批準(zhǔn)用于治療急性非復(fù)雜性膀胱炎。注射用磷霉素(fosfomycin for injection,ZTI-01)被美國(guó)開發(fā)用于復(fù)雜泌尿系感染(complicated urinary tract infection,cUTI)和急性腎盂腎炎(acute pyelonephritis,AP),KAYE 等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)證實(shí):與哌拉西林/他唑巴坦組(4.5 g,q8 h,持續(xù)7～14 d)比較,FOS組(6 g,q8 h,持續(xù)7～14 d)在治療CRE所致cUTI及AP時(shí)具有非劣效性。因單獨(dú)使用時(shí)易產(chǎn)生耐藥,故常聯(lián)合其他抗生素(β-內(nèi)酰胺類,氨基苷類等)使用。KAASE等[12]一項(xiàng)體外研究表明78%的CRE菌株對(duì)FOS敏感,也有研究發(fā)現(xiàn)FOS與碳青霉烯類聯(lián)用對(duì)CRKP菌株體外協(xié)同抗菌活性要比COL高[13]。根據(jù)PK/PD特性FOS大多為時(shí)間依賴性藥物,經(jīng)腎臟排泄,耐受性較好,故常用于泌尿系感染。FOS血漿分布濃度高,組織滲透性強(qiáng)(包括肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼),同時(shí)對(duì)下呼吸道感染、膽道感染和膿腫也有較好的療效。對(duì)于腎功能正?；颊呓ㄗh負(fù)荷劑量8 g,隨后16～24 g· d-1,分3或4次持續(xù)輸注。對(duì)于最佳給藥方案仍有待進(jìn)一步RCT研究。常見不良反應(yīng)包括惡心,嘔吐,腹瀉等胃腸道反應(yīng),還有皮疹,長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用會(huì)引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂。

2.2新型藥物

2.2.1埃拉瓦環(huán)素(eravacycline,ERV) 商品名Xerava,是一種新型的全合成含氟四環(huán)素衍生物,通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌活性。此藥半衰期長(zhǎng),蛋白結(jié)合率高,被批準(zhǔn)用于治療cIAI和cUTI。在治療cUTI時(shí)與ETP比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的非劣效性,但與左氧氟沙星比較不滿足非劣性標(biāo)準(zhǔn)[14]。ERV對(duì)CRE抗菌活性是替加環(huán)素的2倍[15]。ALOSAIMY等[16]報(bào)道ERV在治療CRE所致的感染時(shí)30 d存活率為87.5%。NCT03032510和NCT01978938試驗(yàn)證明ERV(1.5 mg·kg-1,q12 h)與ETP和左氧氟沙星比較,在治療cUTI感染時(shí)治愈率均較低(84.8%vs.94.8%)和(60.4%vs.66.9%),因無(wú)法找到引起UTI的病原體的信息,故無(wú)法解釋臨床反應(yīng)均較低的原因。迄今為止有關(guān)ERV治療CRE感染的臨床數(shù)據(jù)有限。推薦劑量1 mg·kg-1,q12 h,持續(xù)1 h以上,維持4～14 d。值得注意的是此藥不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量,靜脈炎和惡心等胃腸道癥狀為最常見的不良反應(yīng)。

2.2.2普拉唑霉素(plazomicin) 由西索米星衍生而來(lái)的新一代氨基苷類抗生素,通過結(jié)合細(xì)菌核糖體30S亞基抑制其蛋白質(zhì)合成。通過抑制氨基苷類修飾酶來(lái)治療CRE。對(duì)攜帶KPC的分離株具有良好活性(≤2 mg·L-1時(shí),92.9%敏感);對(duì)OXA-48活性較低(87%);對(duì)MBL活性有限(40.5%);對(duì)NDM無(wú)活性,可能是由于產(chǎn)NDM的CRE菌株同時(shí)表達(dá)16S rRNA甲基化酶,使所有氨基苷類抗生素失活。2018年6月被FDA批準(zhǔn)用于cUTI和腎盂腎炎。在對(duì)3種氨基苷類(阿米卡星,慶大霉素和妥布霉素)耐藥的菌株中,普拉唑霉素仍對(duì)52.2%的分離株有效,和頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/avibactam,CAZ/AVI)、美羅培南/瓦博巴坦(meropenem-vaborbactam,MER/VAB)療效相當(dāng)[17-18]。ZHANG等[19]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC酶菌株對(duì)普拉唑霉素敏感性高(MIC90可低至0.5 mg·L-1),耐藥性低(1/107),而對(duì)MEM和IMI敏感性極低。WAGENLEHNER等[20]發(fā)現(xiàn)普拉唑霉素和MEM在治療CRE導(dǎo)致的cUTI和AP時(shí),普拉唑霉素具有非劣效性(第5天臨床治愈和微生物清除率為88.0%vs.91.4%;第15～19天為81.7%vs.70.1%;第24～32天后,微生物和臨床復(fù)發(fā)率均不高)。與COL比較,普拉唑霉素用藥后28 d全因死亡率及相關(guān)并發(fā)癥低[24%vs.50%,95%CI=(-55%,6%)][21]。CONNOLLY等[22]報(bào)道,普拉唑霉素和左氧氟沙星在治療cUTI和AP結(jié)束后12 d微生物清除率60.8%vs.58.6%,1個(gè)月后微生物復(fù)發(fā)率低(6.5%vs.23.5%)。目前對(duì)于腎功能正常的患者推薦使用劑量為15 mg·kg-1·d-1,對(duì)于中度腎損傷肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)<60 mL·min-1的患者降至10 mg·kg-1·d-1;對(duì)重度損傷Ccr<30 mL·min-1可調(diào)整為10 mg·kg·(48 h)-1。主要經(jīng)腎臟排泄,肌酐升高是最常見的不良反應(yīng)?？紤]到PK特性和個(gè)體的特異性反應(yīng),體外評(píng)估的協(xié)同抗菌活性可能并不能正確反應(yīng)體內(nèi)臨床療效。這種新藥目前應(yīng)用的主要問題是缺乏cUTIs以外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.2.3頭孢地爾(cefiderocol) 商品名Fetroja,是一種新型“鐵載體”頭孢菌素,主要與PBP3結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,發(fā)揮抗菌活性。對(duì)AmblerA、B、和D類酶具有活性,且對(duì)酶的穩(wěn)定性是CAZ的10～100倍[23]。2019年11月被USFDA批準(zhǔn)用于治療成人cUTI。2020年被擴(kuò)大用于HAP/VAP。對(duì)MEM不敏感和產(chǎn)KPC酶腸桿菌,頭孢地爾的療效優(yōu)于CAZ/AVI或療效相當(dāng)。在治療CRE引起的UTI時(shí),MIC90≤4 μg·mL-1,顯示出很好的體外抗菌活性[24]。PORTSMOUTH等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)非劣性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在成人cUTI和AP治療結(jié)束7 d后,頭孢地爾和IMI在臨床反應(yīng)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在微生物應(yīng)答方面優(yōu)于IMI[73%vs.56%,95%CI=(6.92,27.58)],不良反應(yīng)發(fā)生率低。一項(xiàng)小型觀察性研究[26],其中包括產(chǎn)NDM酶的KP所致的菌血癥和VAP,在既往使用粘菌素治療失敗的情況下,頭孢地爾治療14 d后30 d臨床成功率為70%。在由碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌(CR-GNB)導(dǎo)致的感染人群中,頭孢地爾和最佳可用療法(best available therapy,BAT)具有相似的臨床和微生物療效,但死亡率高[27]。同時(shí)FDA警告在MDR-GNB感染重癥患者中第14天和第28天全因死亡率,頭孢地爾不劣于MEM。因尚未確定病因,期待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)來(lái)提供更可靠的證據(jù)。目前常用劑量2 g,q8 h,靜脈輸注3 h,持續(xù)7～14 d。該藥主要經(jīng)腎臟排泄,Ccr<60 mL·min-1或>120 mL·min-1時(shí)需調(diào)整劑量。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀和靜脈炎。

2.3探索性治療

2.3.1雙碳聯(lián)合療法(double-carbapenem therapy,DCT) ETP聯(lián)合MEM或DOR。這種聯(lián)合用藥的機(jī)制尚未清晰闡明,當(dāng)前假設(shè)認(rèn)為其中一種碳青霉烯類抗生素(主要是ETP)通過分解碳青霉烯酶作為自殺抑制劑,從而保留其他碳青霉烯類的活性。大多數(shù)病例報(bào)道和臨床研究都采用了以ETP為基礎(chǔ)的DCT。BULIK等[28]首次在體外和體內(nèi)模型中同時(shí)證實(shí)了ETP聯(lián)合DOR治療CRKP感染較單藥抗菌活性強(qiáng)且維持時(shí)間更長(zhǎng)。2013年DCT首次在3例希臘患者中使用并發(fā)現(xiàn)具有很好的抗菌活性和臨床療效[29]。2020年一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析[30]結(jié)果顯示DCT和其他治療方案在治療CRE時(shí)臨床和微生物應(yīng)答上相似,但死亡率低。SOULI等[31]報(bào)道DCT(ETP+MEM)在治療產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(CPKP)感染時(shí)臨床成功率(感染癥狀、體征消失和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn))和微生物清除率分別為77.8%、74.1%,在全耐藥KPC陽(yáng)性菌株感染中其臨床和微生物成功率為78.5%,在膿毒癥等危重癥患者中成功率為81.8%,與文獻(xiàn)[32]結(jié)果大致相同。VENUGOPALAN等[33]發(fā)現(xiàn)DOR(2 g,q8 h)聯(lián)合ETP(1 g,q24 h)組較對(duì)照組(DOR聯(lián)合COL)在治療CRKP菌血癥時(shí),臨床治愈率高(72%vs.39%),30 d死亡率低(31%vs.61%)。在CRKP感染性休克患者中可考慮在DCT基礎(chǔ)上加上COL,可獲得長(zhǎng)達(dá)24 h的快速殺菌活性[34]。SINGH等[35]報(bào)道了1例兒童KP感染導(dǎo)致的VAP,在反復(fù)抗感染無(wú)效的情況下,根據(jù)藥敏結(jié)果使用COL和DCT(ETP+IMI)聯(lián)合14 d后臨床癥狀改善,隨訪胸部浸潤(rùn)影幾乎消失,說明該方案在治療由CPKP導(dǎo)致的嚴(yán)重感染時(shí)是有效的,可作為一種挽救性治療。ETP多在DOR前1 h給藥,以最大限度地發(fā)揮抑制作用。關(guān)于IMI的DCT在體內(nèi)研究是相對(duì)有限的,可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和靜脈穩(wěn)定性差有關(guān)。當(dāng)前DCT體內(nèi)研究涉及的大多數(shù)感染是由產(chǎn)A類碳青霉烯酶引起的,對(duì)MBL的療效需要進(jìn)一步大量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

2.3.2頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/avibactam,CAZ/AVI) 商品名Avycaz,是一種β-內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑,主要通過結(jié)合PBP和抑制細(xì)胞壁活性來(lái)發(fā)揮抗菌作用。和其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑比較,阿維巴坦具有半衰期長(zhǎng)、分子量小、抑制可逆性及誘導(dǎo)耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)。與β-內(nèi)酰胺酶相互作用后發(fā)生耐藥概率低,擴(kuò)大了頭孢他啶抗菌譜。對(duì)產(chǎn)A、C、D類酶的革蘭陰性桿菌具有廣泛的抗菌活性,然而對(duì)MBL無(wú)活性。其在肺組織和上皮襯液中的滲透性較低,約為血漿濃度的30%。2015年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)與甲硝唑聯(lián)合用于治療cUTI、cIAI,2018年擴(kuò)展用于HAP/VAP。CAZ/AVI在治療CRE感染時(shí),Meta分析顯示和對(duì)照組比較具有較高的臨床治愈率[RR=1.61,95%CI=(1.13,2.29)],死亡率低[RR=0.29,95%CI=(0.13,0.63)][36]。目前對(duì)成年患者(Ccr>50 mL·min-1)一般推薦劑量為 2.5 g,q8 h,輸注至少2 h,無(wú)明顯不良反應(yīng)。因主要通過腎臟排泄,故需密切監(jiān)測(cè)腎功能調(diào)整劑量。

2.3.3美羅培南-瓦博巴坦(meropenem-vaborbactam,MER/VAB) 其是一種碳青霉烯類和新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑。2017年8月被批準(zhǔn)用于治療成人cUTI,包括腎盂腎炎。VAB對(duì) A、C類酶具有抗菌活性,對(duì)D類OXA酶活性有限,對(duì)MBL無(wú)抗菌活性。MER與VAB聯(lián)用可恢復(fù)MER對(duì)產(chǎn)KPC酶CRE的抗菌活性。TANGO I RCT研究[37]發(fā)現(xiàn):在治療cUTI感染時(shí)MER/VAB和哌拉西林/他唑巴坦比較,在改善癥狀和微生物清除方面具有非劣效性(P<0.001),不良事件總體發(fā)生率在數(shù)值上相當(dāng)(39.0%vs.35.5%)。TANGO II RCT[38]結(jié)果表明在治療CRE感染時(shí),MER/VAB和BAT比較臨床治愈率高(65.6%vs.33.3%),28 d全因死亡率低(15.6%vs.33.3%),腎臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低(4.0%～24%)。MER/VAB和CAZ/AVI在治療CRE感染時(shí),二者在臨床成功率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69%vs.62%,P=0.49)、30 d及90 d死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]。ALOSAIMY等[40]一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn),在治療主要由CRE引起的各種感染時(shí),臨床成功率為70%,且60 d和90 d死亡率分別為15%和22.5%。SHIELDS等[41]一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)接受MER/VAB治療>48 h的CRE患者,30 d臨床成功率和存活率分別為65%、90%。因此,MER/VAB可作為有效對(duì)抗CRE感染的新選擇。目前當(dāng)MER的MIC高達(dá)8 mg·L-1時(shí),推薦劑量為4 g,q8 h,輸注3 h,對(duì)腎功能損害者進(jìn)行劑量調(diào)整。

2.3.4亞胺培南-雷巴坦(imipenem-relebactam,IMI/REL) REL是一種新型小分子β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,和阿維巴坦具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抑菌機(jī)制,屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物?？梢种?A、C類碳青霉烯酶的活性,但對(duì)B類和D類無(wú)效。對(duì)IMI非敏感革蘭陰性菌,REL可恢復(fù)IMI抗菌活性(對(duì)大多數(shù)腸桿菌來(lái)說IMI的MIC下降2～128倍),因此二者聯(lián)合對(duì)碳青霉烯不敏感菌株可起到很好的抗菌效果。IMI和REL均具有很好的肺滲透性,因此可有效治療VAP。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在比較IMI-REL和IMI-COL治療IMI非敏感菌株導(dǎo)致的HAP、VAP、cIAI、cUTI感染時(shí),IMI-REL的28 d臨床有效率高,28 d死亡率、嚴(yán)重不良反應(yīng)和腎毒性低[42]。對(duì)于Ccr正常的患者,推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量750 mg,q6h,iv,持續(xù)30 min。對(duì)于腎功能不全者,應(yīng)減少給藥劑量,但輸注時(shí)間和給藥間隔應(yīng)保持不變。

2.3.5氨曲南-阿維巴坦(aztreonam-avibactam,ATM-AVI) 為一種新型復(fù)合抗菌劑。在治療耐藥革蘭陰性桿菌感染方面具有潛在性突破,主要是因?yàn)锳TM不可被MBL水解,而AVI可有效抑制除MBL以外的大多數(shù)絲氨酸酶,二者互補(bǔ)擴(kuò)大了抗菌范圍。ATM最大優(yōu)勢(shì)在于能治療產(chǎn)MBL的CRE引起的嚴(yán)重感染。WEI等[43]評(píng)價(jià)了91株來(lái)自中國(guó)的IMI耐藥的腸桿菌,100%菌株對(duì)ATM-AVI敏感。從36個(gè)國(guó)家64家醫(yī)療中心采集的8 787株腸桿菌在接受ATM-AVI(MIC≤8 mg·L-1)治療時(shí),99.9%菌株被抑制;更重要的是在產(chǎn)MBL菌株中MIC值最高僅為2 mg·L-1。此結(jié)果與SADER等[44]和KARLOWSKY等[45]研究結(jié)果一致。因此,對(duì)碳青霉烯類中介或耐藥及產(chǎn)MBL酶腸桿菌來(lái)說,ATM-AVI可被作為一種潛在的治療選擇。目前關(guān)于ATM-AVI療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)還很少,正在進(jìn)行的研究結(jié)果也在等待中。

3 總結(jié)和展望

CRE感染在臨床工作中增加治療的難度,常常面臨無(wú)藥可用或不知如何選擇的境地,對(duì)人類健康造成很大的威脅,CRE被美國(guó)CDC稱為“夢(mèng)魘菌”。綜上所述的治療藥物,有各自的特點(diǎn)和優(yōu)劣勢(shì),在臨床中CRE感染的治療應(yīng)個(gè)體化,根據(jù)患者的病情、感染的部位、易感性、藥敏結(jié)果、耐藥機(jī)制和分子表型、藥物PK/PD的特性等綜合考慮評(píng)估,選擇合理的治療方案,并及時(shí)監(jiān)測(cè)是否達(dá)到有效血藥濃度等,以期取得較好療效并降低死亡率。目前抗菌藥物的選擇有限,期望上述新型藥物及探索性治療方案用于臨床,需要有更多的實(shí)驗(yàn)研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)治療。另外新開發(fā)的治療CRE藥物,大部分對(duì)MBL及OXA的耐藥菌株無(wú)效或療效有限,期待在合理應(yīng)用抗菌藥物,最大程度地遏制細(xì)菌耐藥的同時(shí),開發(fā)出對(duì)多重耐藥細(xì)菌高效低毒的抗菌藥物。