基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的貝林妥歐單抗藥品不良事件信號(hào)挖掘與分析

景小蕊，成娟,

1.蘭州大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730000

貝林妥歐單抗是一種雙特異性抗體，將CD19+B 細(xì)胞連接到CD3+T 細(xì)胞，并將T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性導(dǎo)向CD19+B 細(xì)胞，導(dǎo)致B 細(xì)胞裂解[1]。CD19在B 細(xì)胞譜系的癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)，因此是B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的理想靶點(diǎn)，而干細(xì)胞缺乏CD19 的表達(dá)，因此不受靶向治療的影響[2]。2014 年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)貝林妥歐單抗用于復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，其具有獨(dú)特的作用機(jī)制，治療反應(yīng)率高，藥物毒性低[3]。隨后研究中，證明了貝林妥歐單抗可以改善微小殘留病陽(yáng)性急性B 淋巴細(xì)胞白血病的總生存期[4-5]，2018年獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療微小殘留病陽(yáng)性的B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者，并于2021、2022 年分別在中國(guó)獲批用于治療成人、兒童復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。本研究通過檢索FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中的數(shù)據(jù)，對(duì)貝林妥歐單抗不良事件進(jìn)行信號(hào)挖掘，分析其在真實(shí)世界中不良事件發(fā)生情況，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil 2.1[6]（http//openvigil.sourceforge.net/）在線工具檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)。檢索時(shí)間設(shè)置為2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日，目標(biāo)藥物名稱為“blinatumomab”，獲取首要懷疑藥物（PS）為貝林妥歐單抗的不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 參考《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）對(duì)ADE 描述用語(yǔ)進(jìn)行首選術(shù)語(yǔ)（PT）的標(biāo)準(zhǔn)和漢化。將屬于同一個(gè)PT 的不良事件報(bào)告進(jìn)行合并，并按照系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)PT 進(jìn)行分類整理。

1.2.2 數(shù)據(jù)篩選與統(tǒng)計(jì)分析 采用報(bào)告比值比法（ROR）聯(lián)合貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。ROR 法的計(jì)算基于比例失衡測(cè)量法四格表，見表1，其能消除大量偏倚，靈敏度高，但是特異性較低，容易出現(xiàn)假陽(yáng)性；而BCPNN 法結(jié)合了貝葉斯邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，結(jié)果更穩(wěn)定、特異性更高[7]。本研究將ROR 法與BCPNN 法結(jié)合，以期降低單一算法導(dǎo)致的結(jié)果偏倚，具體公式見表2。根據(jù)表2 中的閾值對(duì)每一個(gè)PT 進(jìn)行判定篩選，必須同時(shí)滿足2 種算法。最后剔除與FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證相關(guān)的PT，減少“適應(yīng)證偏倚”，以確定最終納入分析的不良事件信號(hào)。統(tǒng)計(jì)分析使用Microsoft Excel 2021 軟件。不良事件信號(hào)的生成提示與目標(biāo)藥物之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，信號(hào)越強(qiáng)，表示兩者相關(guān)性越強(qiáng)。

表1 比例失衡四聯(lián)表Table 1 Contents of fourfold table of disproportionality

表2 計(jì)算公式及閾值Table 2 Computational equations and formulas

2 結(jié)果

2.1 貝林妥歐單抗相關(guān)不良事件報(bào)告的基本特征

本研究共檢索得到2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日以貝林妥歐單抗為PS 的不良事件報(bào)告12 728 例。按照上述不良事件信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)挖掘出貝林妥歐單抗相關(guān)的不良事件信號(hào)250 個(gè)，包含不良事件報(bào)告5 013 份，見表3。

表3 貝林妥歐單抗不良事件信號(hào)基本信息Table 3 Basic information of Blinatumomab adverse drug event signal

2.2 貝林妥歐單抗不良事件信號(hào)累計(jì)SOC

將得到的陽(yáng)性信號(hào)進(jìn)行SOC 分類，涉及19 個(gè)SOC。報(bào)告量最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、免疫系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病及各類檢查，見表4。

表4 不良事件信號(hào)的SOC 分類結(jié)果Table 4 Results of SOC classificication of adverse drug event signals

2.3 貝林妥歐單抗不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

將250 個(gè)不良事件信號(hào)按發(fā)生頻次和信號(hào)強(qiáng)度[95%CI(ROR)下限]分別進(jìn)行排序，篩選出排列前30位的PT，按發(fā)生頻次排名，前5 名的依次為發(fā)熱、細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性、治療無反應(yīng)者、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥；按信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行排序，信號(hào)強(qiáng)度較高的PT 主要包括白血病譜系轉(zhuǎn)換、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、微小殘留病、腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、骨髓穿刺異常等，見表5。

表5 發(fā)生頻次和信號(hào)強(qiáng)度排名前30 的PTTable 5 Top 30 PT of frequency and signal intensity

2.4 新發(fā)現(xiàn)可疑不良事件

如表6 所示，將250 個(gè)不良事件信號(hào)按照發(fā)生頻次的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、社會(huì)環(huán)境等與藥物本身不良反應(yīng)無關(guān)的信號(hào)，記錄前50 個(gè)不良事件，與說明書進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)除已提交的不良反應(yīng)外，本研究還挖掘出18 個(gè)新發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)。

表6 貝林妥歐單抗可疑不良反應(yīng)Table 6 Suspected adverse reactions of blinatumomab

3 討論

3.1 貝林妥歐單抗不良事件報(bào)告基本信息分析

本研究調(diào)取到的1 576 份不良事件報(bào)告中，雖然性別不明或未知的報(bào)告占比較大，但在已知性別的不良事件報(bào)告中發(fā)現(xiàn)男性患者發(fā)生比例略高于女性（41.23%vs32.87%），可能由于急性淋巴細(xì)胞白血病男性患病率高于女性。據(jù)研究，急性淋巴細(xì)胞白血病男性發(fā)病率高于女性，男女比例為1.36∶1[8]。年齡主要。分布在18～49 歲的人群，但流行病學(xué)資料顯示，急性淋巴細(xì)胞白血病主要發(fā)生在兒童，占比80%左右，約占成人白血病20%[9]，該結(jié)果不能說明年齡與發(fā)生不良事件之間的聯(lián)系，尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證實(shí)。報(bào)告國(guó)家中，美國(guó)是主要呈報(bào)國(guó)家（2 192 例，43.73%），中國(guó)呈報(bào)的的報(bào)告僅有136 例，可能與我國(guó)貝林妥歐單抗上市時(shí)間較晚，國(guó)內(nèi)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)使用不多等原因有關(guān)。

3.2 貝林妥歐單抗不良事件信號(hào)累及的SOC 分析

在不良事件信號(hào)累及的19 個(gè)SOC 中，最常報(bào)告和最顯著的信號(hào)是SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、免疫系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病及各類檢查等，與說明書描述有一致性，說明本研究的可靠性。其中全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報(bào)告數(shù)953 份，位居第1 位，明顯高于其他SOC，表明其不良事件在臨床中最為常見，臨床用藥時(shí)應(yīng)給予高度關(guān)注。

3.3 貝林妥歐單抗不良事件信號(hào)分析

3.3.1 細(xì)胞因子釋放綜合征 貝林妥歐單抗報(bào)告數(shù)

僅次于發(fā)熱的不良事件為細(xì)胞因子釋放綜合征。細(xì)胞因子釋放綜合征通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、低血壓和缺氧，但也可能發(fā)展為毛細(xì)血管滲漏和呼吸衰竭。嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征并不常見，發(fā)生率不足3%，可以在給藥前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防，也可在癥狀出現(xiàn)時(shí)用糖皮質(zhì)激素治療，出現(xiàn)嚴(yán)重疾病時(shí)也可用IL-6 抑制劑托珠單抗治療[10-11]。

3.3.2 神經(jīng)毒性 本研究結(jié)果表明，神經(jīng)毒性的報(bào)告數(shù)排名第3 名，被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CD19+B細(xì)胞和活化的T 細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)的神經(jīng)毒性細(xì)胞因子釋放和血腦屏障的破壞引起[12]。癥狀通常在輸注貝林妥歐單抗后的前7 d 內(nèi)出現(xiàn)，范圍從輕度（包括頭痛、疲勞和震顫）到重度（包括腦病、嗜睡、失語(yǔ)癥和癲癇）。對(duì)于輕度神經(jīng)毒性可以考慮全身性糖皮質(zhì)激素預(yù)防癥狀進(jìn)展，重度神經(jīng)毒性的治療的方法是停用貝林妥歐單抗并給予糖皮質(zhì)激素。3 級(jí)以上的神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為7%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，貝林妥歐單抗最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、血細(xì)胞減少和胃腸道疾病等[14-16]。值得注意的是，神經(jīng)系統(tǒng)和感染在現(xiàn)實(shí)生活中較臨床試驗(yàn)更頻繁發(fā)生。

3.3.3 白血病譜系轉(zhuǎn)換 本研究中白血病譜系轉(zhuǎn)換是貝林妥歐單抗信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的不良事件信號(hào)，在藥物說明書中并未提及。細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換是一種罕見事件，但在MLL 基因重排患者中更常見，常發(fā)生于兒童時(shí)期。在1 項(xiàng)研究1 428 例兒童白血病患者的隊(duì)列中[17]，發(fā)現(xiàn)9 例患者出現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換（約占0.6%），其中7 例觀察到MLL 基因重排，從急性淋巴細(xì)胞白血病到急性非淋巴細(xì)胞性白血病的轉(zhuǎn)換約為77.8%。W?lfl 等[18]報(bào)道了1 名患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童，在使用貝林妥歐單抗治療后的第11 天，外周血和骨髓中檢測(cè)到顯示M5 形態(tài)的單核細(xì)胞髓系母細(xì)胞，但是停藥7 d 后白血病自發(fā)轉(zhuǎn)換回原始的CD19+淋巴母細(xì)胞表型。因此，譜系轉(zhuǎn)換的機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)镸LL 基因重排的白血病原始細(xì)胞在特定微環(huán)境下表現(xiàn)出特殊的可塑性，提示了MLL 基因重排患者在接受貝林妥歐單抗治療時(shí)，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)逃逸變異，是否增加了白血病譜系開關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)還需要臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

藥物說明書提到的不良事件信號(hào)和SOC 大部分包含在本研究中，常見的不良反應(yīng)也有一致性，如全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)中的發(fā)熱、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；免疫系統(tǒng)疾病中的細(xì)胞因子釋放綜合征；各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的驚厥發(fā)作、震顫、失語(yǔ)等。

3.4 新發(fā)現(xiàn)可疑不良事件

本研究挖掘到說明書未記錄的不良事件信號(hào)18 個(gè)，為新發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)，如移植物抗宿主病、大腦出血等，查閱相關(guān)資料，目前尚無使用貝林妥歐單抗增加移植物抗宿主風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，關(guān)于這類不良事件還需進(jìn)一步臨床研究。本研究還發(fā)現(xiàn)了感染性休克、多器官功能不全綜合征等未被納入的不良事件信號(hào)，在臨床實(shí)驗(yàn)中就觀察到感染性休克和多器官功能衰竭[15]，貝林妥歐單抗導(dǎo)致感染性休克和多器官功能衰竭的機(jī)制尚不清楚，可能與患者疾病本身有關(guān)，也可能與治療相關(guān)。還需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究通過FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)分析了貝林妥歐單抗上市后的安全性情況，發(fā)現(xiàn)貝林妥歐單抗與發(fā)熱、細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性等不良事件存在較強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，且與說明書基本一致，驗(yàn)證了本研究的可靠性。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)藥物可能存在治療無反應(yīng)、多器官功能不全綜合征、大腦出血、感染性休克等說明書未提及不良事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)說明書中不良事件進(jìn)行了補(bǔ)充。本研究有助于提高我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)貝林妥歐單抗藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，及時(shí)采取措施，保障患者安全用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突