苓桂術(shù)甘湯治療心血管疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王 榮，潘 力，黃金玲*

苓桂術(shù)甘湯治療心血管疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王 榮1，潘 力2，黃金玲1*

1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，安徽 合肥 230012 2. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部，安徽 合肥 230027

心血管疾病是全球重大公共衛(wèi)生問題。苓桂術(shù)甘湯（Linggui Zhugan Decoction，LGZGD）作為傳統(tǒng)中藥方劑，在治療心血管疾病方面療效顯著。通過對(duì)LGZGD在治療心血管疾病的藥理活性成分和作用機(jī)制進(jìn)行深入探討和總結(jié)，從中西醫(yī)結(jié)合的視角，分析了LGZGD聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)藥和手術(shù)治療心血管疾病的協(xié)同效應(yīng)，并對(duì)LGZGD的未來推廣與應(yīng)用提出了較為前瞻性的展望，為LGZGD治療心血管疾病及相關(guān)疾病提供新的思路和方法。

苓桂術(shù)甘湯；心血管疾??；聯(lián)合治療；茯苓；桂枝；白術(shù)；甘草

心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問題，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅。截至2021年，心血管疾病已成為全球非感染性疾病死亡的首要原因，每年約有1 790萬人死于心血管疾病，占全球總死亡人數(shù)的32%[1]。因此，尋求有效降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率的治療方法具有重要意義。在當(dāng)前心血管疾病治療領(lǐng)域，藥物療法、手術(shù)治療和生活方式干預(yù)等方案都取得了一定的進(jìn)展。然而，心血管疾病患者治療過程中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，如治療效果不穩(wěn)定、不良反應(yīng)大、費(fèi)用高、治療周期長等。因此，尋求更加安全、有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案已成為心血管疾病治療領(lǐng)域亟待解決的問題。

中醫(yī)藥在心血管疾病治療上具有悠久的歷史和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。苓桂術(shù)甘湯（Linggui Zhugan Decoction，LGZGD）源自張仲景《傷寒雜病論》的經(jīng)典名方，近年來，其在心血管疾病治療方面的研究取得了顯著進(jìn)展，多用于治療心臟病，如心肌肥大、心室重構(gòu)、冠心病、心率失常、心力衰竭等，尤其伴有水飲停聚的疾病中療效顯著[2-3]。值得關(guān)注的是，LGZGD被納入“2022年度中醫(yī)藥十大學(xué)術(shù)進(jìn)展”，可見該方劑的突出貢獻(xiàn)[4]。為了探究LGZGD的作用機(jī)制，相關(guān)研究者運(yùn)用現(xiàn)代科技手段已從LGZGD中發(fā)現(xiàn)多種藥理活性成分[5-9]；另一方面，對(duì)LGZGD治療心臟病的分子機(jī)制進(jìn)行了深入探討，如抗炎、抗氧化、調(diào)脂、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、改善心血管神經(jīng)遞質(zhì)平衡等[10-13]。此外，LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)藥聯(lián)合治療、個(gè)體化治療、多元化治療和防治結(jié)合等也取得了迅猛發(fā)展[14-16]。鑒于LGZGD在心血管疾病及相關(guān)疾病治療過程中的突出表現(xiàn)，本文系統(tǒng)梳理了LGZGD藥理活性成分及其作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展，并對(duì)LGZGD的未來推廣與應(yīng)用提出了較為前瞻性的展望，為心血管疾病及相關(guān)疾病治療提供新的思路。

1 LGZGD的起源與功效概述

LGZGD出自漢代張仲景《傷寒雜病論》，由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草4味中藥組成（圖1），性屬甘溫，作用于中焦脾胃，起到甘淡滲利、通陽化飲、溫建中焦、平降沖逆的功效，是治療飲停中焦、痰濁氣逆的顯效方劑?！秱摗诽岬剑骸皞?，若吐、若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”。病機(jī)為中陽不足、水濕內(nèi)積、聚而成痰。中焦陽虛、脾失運(yùn)化，則濕聚成飲，飲阻氣機(jī)，氣上沖胸，故胸脅支滿，咳而氣短；飲邪凌心，則心悸；飲入于經(jīng)，則振振身搖；飲阻于中，清陽不升，則頭暈?zāi)垦?；舌苔白滑，脈弦滑是痰飲之象。治宜溫化痰飲，健脾化濕。LGZGD主治心下有停飲、胸脅支滿、眩暈及心下逆滿、氣上沖胸、起則頭眩、脈沉緊之陽虛飲停證，是益氣溫陽、健脾化飲的經(jīng)典名方[10]。此外，《本草綱目》《金匱要略》均提出“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”。用吐下，損傷中陽，水氣上逆之心下逆滿，氣上沖胸，頭眩短氣，身為振振搖。證雖不一，病機(jī)相同，故均以一方治之。因此，LGZGD在臨床上被廣泛用于治療不同發(fā)展階段的心血管疾病，如不穩(wěn)定型心絞痛、心律失常、心肌炎等心血管病合并慢性心功能不全、慢性充血性心力衰竭、高血壓病、心源性休克、心腎綜合征等[17]。

圖1 LGZGD的配伍

2 LGZGD在心血管系統(tǒng)疾病治療中的臨床應(yīng)用

心血管疾病是一類涵蓋范圍廣、危害大、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病。關(guān)于心血管疾病的中醫(yī)辨證分型研究，王傳池等[18]采用大樣本、多中心、多層橫斷面調(diào)查及前瞻性隊(duì)列研究方法，發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展可能存在證的演變規(guī)律，即“痰”“瘀”“虛”貫穿始終，活動(dòng)期“熱化”加重，介入術(shù)后期總體由實(shí)轉(zhuǎn)虛，終末期則血瘀、水飲及氣陰兩虛之象顯著加重。敖玉涵[19]也得出相似的結(jié)論，心血管疾病各階段內(nèi)，氣虛、陽虛貫穿始終，痰飲、瘀血是影響病情轉(zhuǎn)歸的重要證候要素。樊訊等[20]發(fā)現(xiàn)溫陽三方（桂枝甘草龍骨牡蠣湯、LGZGD、真武湯）能有效改善心梗后心衰心陽虛模型大鼠相關(guān)證候指標(biāo)、心功能紊亂和心室重構(gòu)。此外，LGZGD常用于治療脾胃虛弱引起的水腫、疲乏等癥[21]。LGZGD不僅可以通過調(diào)節(jié)身體的水液代謝和血流動(dòng)力學(xué)改善心血管疾病的癥狀[22]，也可通過調(diào)節(jié)血脂、血壓、血凝和抗炎抗氧化等有效改善心血管系統(tǒng)功能，從而預(yù)防和治療冠心病、高血壓等心血管疾病[23]。LGZGD治療和干預(yù)心血管疾病的作用機(jī)制如下。

2.1 調(diào)節(jié)水液代謝

LGZGD通過調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝進(jìn)而有效干預(yù)心血管疾病。水液代謝是指水液在人體內(nèi)的生成、分布及被利用后的剩余水分和代謝廢物的排泄過程?！秲?nèi)經(jīng)》記載：“飲水入胃，其精氣上輸?shù)狡?，脾氣將其散發(fā)，再上輸?shù)椒尾?，調(diào)節(jié)水液的通道，然后下輸?shù)桨螂?，水液在五?jīng)中流動(dòng)”[24]。正常情況下，人體的水液代謝需要肺、脾、腎、三焦、膀胱等共同作用才能完成。若以上器官功能失調(diào)，水液代謝受阻，導(dǎo)致水氣病，其癥狀因人而異，出現(xiàn)在體表或體內(nèi)，可能滯留、溢出、儲(chǔ)存或上升[25]。中醫(yī)認(rèn)為，飲食不當(dāng)導(dǎo)致中焦停滯，痰上逆到肺，引發(fā)咳喘；若水液積聚在心部，則會(huì)引發(fā)心悸[26]。以上病癥是由于脾功能虛弱，可以使用LGZGD來調(diào)節(jié)。LGZGD還具有利水消腫的作用，促進(jìn)體內(nèi)多余的水分排出，從而降低血容量，減輕心臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)而減輕高血壓患者的癥狀[24,26]。據(jù)處方藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)顯示，治療心力衰竭的臨床應(yīng)用方劑中，LGZGD原方藥物使用頻次最高。中醫(yī)認(rèn)為，LGZGD可補(bǔ)肺氣助其宣肅而通調(diào)水道，升脾氣以助脾運(yùn)化水濕，增LGZGD補(bǔ)中、利水濕之功。與現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)關(guān)于心力衰竭癥狀特點(diǎn)、病因病機(jī)、診治思路相符。又因心力衰竭由多種癥狀構(gòu)成的復(fù)雜綜合征，加味LGZGD利水滲濕藥對(duì)于治療咳嗽、水腫等心力衰竭癥狀具有積極作用[27]。此外，LGZGD多用于治療中陽不足、水飲內(nèi)停而出現(xiàn)胸脅支滿、目眩心悸、小便不利等證候。由于本方主治病機(jī)與現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)于心力衰竭陽虛水泛的病機(jī)認(rèn)識(shí)相似，而被廣泛用于心力衰竭中醫(yī)臨床診治，且療效顯著[28]。

2.2 調(diào)節(jié)血脂代謝

LGZGD通過調(diào)節(jié)脂肪和糖代謝進(jìn)而有效干預(yù)心血管疾病?，F(xiàn)代理論研究發(fā)現(xiàn)，其可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)多種活性物質(zhì)的水平，如抵抗素、脂聯(lián)素、胰島素、血管緊張素II、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、內(nèi)皮素-1、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腎素活性和醛固酮等[29-32]，從而影響脂肪和糖代謝，改善心臟功能。這些活性物質(zhì)在水液代謝、炎癥反應(yīng)、心肌重塑等生理過程中起到了關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，LGZGD可以降低血漿總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，同時(shí)提高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，有效改善血脂代謝紊亂狀態(tài)，從而減少心血管疾病的患病率[33]。結(jié)合脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，LGZGD中的多組分通過抑制血脂代謝紊亂而有效干預(yù)心力衰竭[34]。LGZGD調(diào)節(jié)血脂水平的可能機(jī)制如下：（1）調(diào)節(jié)血脂水平，LGZGD能有效降低血清中的總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平，同時(shí)能提高HDL-C水平，也能夠通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪組織的自由脂肪酸、脂蛋白、脂肪細(xì)胞因子及骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4水平來改善血脂代謝紊亂[35]。（2）調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，LGZGD可影響脂肪酸的合成和分解，從而影響血脂的生成和消耗。這是由于LGZGD通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）1/3的水平進(jìn)而調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因7（autophagy-related gene 7，ATG7）和ATG5的水平，最終促進(jìn)細(xì)胞自噬在肝脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用[36-37]。（3）調(diào)節(jié)脂類吸收，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與脂代謝受阻的發(fā)生密切相關(guān)，而LGZGD可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，影響脂肪的吸收和代謝[38-39]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肥胖型糖尿病多為遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其核心機(jī)制為胰島素分泌異常和胰島素耐受，造成血糖、血脂代謝異常。而糖脂紊亂是直接導(dǎo)致心腦血管疾病的主要誘因，因此從糖脂代謝及胰島素耐受方面研究更符合該病的發(fā)病特點(diǎn)。梁厚策等[40]發(fā)現(xiàn)LGZGD結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療顯著優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療效果，且無不良反應(yīng)。羅力等[41]研究發(fā)現(xiàn)加味LGZGD對(duì)痰濕內(nèi)盛證肥胖型糖尿病的療效顯著，不僅在臨床上明顯改善患者體征，且能顯著促進(jìn)糖脂代謝。

2.3 調(diào)節(jié)血壓

LGZGD可通過緩解外周血管的收縮，降低心臟的負(fù)荷，從而減輕高血壓患者的癥狀。研究顯示，LGZGD能夠降低心率、減少心肌耗氧、擴(kuò)張血管等途徑來降低患者的收縮壓和舒張壓[42]。血壓異常是系統(tǒng)性的病證，因此，LGZGD調(diào)節(jié)血壓的可能機(jī)制涉及以下幾個(gè)方面：（1）利尿鎮(zhèn)靜，LGZGD有利尿鎮(zhèn)靜，幫助機(jī)體從消化道內(nèi)吸收水和電解質(zhì)，促進(jìn)循環(huán)，升高血壓，鎮(zhèn)靜等作用。這些作用可以糾正因嘔吐、腹瀉等引起的電解質(zhì)失衡和血壓下降[43]。（2）增強(qiáng)心肌代謝，據(jù)報(bào)道LGZGD改善心肌代謝，增強(qiáng)心肌收縮功能，從而改善心臟功能[44]。此外，LGZGD治療可顯著改善心臟病理，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低IL-1β活性，并通過調(diào)節(jié)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）/細(xì)胞焦亡執(zhí)行者（gasdermin D，GSDMD）信號(hào)通路保護(hù)心肌，抵抗急性心肌梗塞后的心室重構(gòu)[45]。（3）調(diào)節(jié)血管活性，LGZGD可改善血液流動(dòng)性，降低血液黏度和阻止血小板聚集[46]。此外，LGZGD還通過調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生來擴(kuò)張血管，使血管保持適當(dāng)?shù)膹埩?，從而有利于血壓的控制[47]。（4）抑制細(xì)胞焦亡，LGZGD可以通過抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路來降低炎癥因子的釋放來抑制細(xì)胞焦亡，使參與調(diào)節(jié)血壓的細(xì)胞得以保留[45,48]。臨床研究證實(shí)，H型高血壓可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、影響凝血系統(tǒng)功能和血脂代謝等，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高2～4倍，罹患冠心病[49]。對(duì)于H型高血壓病證，陳兆鑫等[50]研究發(fā)現(xiàn)，給予H型高血壓患者LGZGD并聯(lián)合禁食療法干預(yù)，結(jié)果顯示血壓控制顯著優(yōu)于單純禁食療法的對(duì)照組。

2.4 調(diào)節(jié)血流

LGZGD有溫陽祛寒的作用，可以幫助身體保持適當(dāng)?shù)捏w溫，預(yù)防因寒冷引起的心血管疾病[51]。其提取物具有較強(qiáng)的抗心肌缺血及抗心律失常作用，并有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用，可以通過調(diào)節(jié)心臟的血流動(dòng)力學(xué)，改善心臟功能[52]。一項(xiàng)對(duì)心力衰竭小鼠的研究表明，LGZGD能夠緩解壓力負(fù)荷小鼠所致心衰癥狀，提高發(fā)病小鼠的心功能，改善小鼠血流動(dòng)力學(xué)[32]。此外，LGZGD還可以動(dòng)態(tài)調(diào)控MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)心肌肥大向心力衰竭的病理進(jìn)程，提高血液循環(huán)效率[53]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)常規(guī)化治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合膿毒癥心肌病病機(jī)特點(diǎn)，使用加味LGZGD聯(lián)合血必凈注射液，采用祛瘀解毒利水法治療，可抑制心肌損傷標(biāo)志物、改善血流動(dòng)力學(xué)，縮短了重癥加強(qiáng)護(hù)理病房住院時(shí)間以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，有利于膿毒癥心肌病預(yù)后的改善[54]。

2.5 抗炎、抗氧化

在心血管疾病的發(fā)病過程中，炎癥反應(yīng)是一個(gè)重要的因素。一項(xiàng)對(duì)冠心病患者的研究表明，LGZGD可減輕冠心病患者血管炎癥并抗氧化，從而改善心肌缺血[55]。LGZGD可有效抑制炎癥引起的細(xì)胞死亡以防止心肌梗死后心室重塑[45]。LGZGD通過降低血清中的IL-6、IL-10、IL-18、TGF-β和TNF-α等，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善慢性心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷[56-58]。LGZGD通過調(diào)節(jié)核因子E2相關(guān)因子2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1/血紅素氧合酶-1信號(hào)通路保護(hù)大鼠心肌H9c2細(xì)胞免受過氧化氫誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激損傷[59]。LGZGD可以通過抑制核因子-κB信號(hào)通路來減輕心肌缺血再灌注損傷[60]。此外，LGZGD治療可顯著改善心臟病理，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低IL-1β活性，并抑制急性心肌梗塞后的心室重構(gòu)[45]。以上研究雖基于細(xì)胞和動(dòng)物模型，證實(shí)LGZGD具有良好的抗炎抗氧化作用，但該研究結(jié)果可為LGZGD臨床治療心血管系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激造成的心血管疾病提供重要的用藥指導(dǎo)，也為新型抗炎藥物的研發(fā)提供重要的理論依據(jù)。

3 LGZGD各組分的具體功能

在采用多種研究手段探討LGZGD在心血管疾病治療中的作用機(jī)制過程中，包括對(duì)該方化學(xué)成分的研究和體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LGZGD中茯苓、桂枝、白術(shù)和甘草所含的藥理活性成分均對(duì)心血管疾病具有一定的干預(yù)作用。

3.1 茯苓

茯苓是LGZGD的君藥。茯苓能改善血液流動(dòng)性，可能是通過降低血液黏度和阻止血小板聚集。茯苓作為一種傳統(tǒng)藥食同源的植物，具有寧心安神、健脾利尿、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、保肝、預(yù)防代謝疾病、緩解抑郁的功效[61]。茯苓的主要藥理活性成分包括茯苓多糖、茯苓酸、茯苓醇、茯苓素、三萜類化合物、揮發(fā)油、脂肪酸和甾醇等。茯苓的藥理活性成分與功能見表1。

表1 茯苓的藥理活性成分及其功能

3.2 桂枝

桂枝是LGZGD的臣藥?？梢园l(fā)汗解表、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣，用于風(fēng)寒感冒、脘腹冷痛、血寒經(jīng)閉、關(guān)節(jié)痹痛、痰飲、水腫、心悸、奔豚。研究發(fā)現(xiàn)，桂枝具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂與血壓的作用，可明顯增加冠脈循環(huán)，并對(duì)外周血管有擴(kuò)張作用，增強(qiáng)血液循環(huán)保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，可預(yù)防冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓等心血管疾病[46,68-69]。大量研究表明，桂枝含有一系列的活性成分，包括香皮素、香皮酸（肉桂酸）、香皮醇、香豆素、桂皮酚、桂皮醛、揮發(fā)油、酚類化合物、桂皮酸等。桂枝的藥理活性成分與功能見表2。

3.3 白術(shù)

白術(shù)是LGZGD的佐藥。具有健脾益氣、祛濕利水、安胎的功效，可用于治療脾虛腹脹、食欲不振、水腫、胎動(dòng)不安等[76]。研究表明，白術(shù)中的多種藥理活性成分在治療心血管疾病方面具有顯著作用，如白術(shù)內(nèi)酯類、白術(shù)醇、蒼術(shù)酮、甘露聚糖AM-3、桉葉醇、東莨菪素、γ-固醇、桂皮酸鈉、白術(shù)多糖等。白術(shù)的藥理活性成分與功能見表3。

表2 桂枝的藥理活性成分及其功能

表3 白術(shù)的藥理活性成分及其功能

3.4 甘草

甘草是LGZGD的使藥。主要功效為補(bǔ)脾益氣、潤肺止咳、清熱解毒和調(diào)和諸藥。甘草含有豐富的藥理活性成分，如甘草酸、甘草素、甘草酚、甘草次酸、甘草黃酮、生物堿、甘草苷等，可有效治療心血管疾病，其作用機(jī)制主要與抗缺氧缺血、抗氧化應(yīng)激損傷、抗炎、抗心律失常相關(guān)。甘草的藥理活性成分與功能見表4。

4 LGZGD聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心血管疾病的形式與優(yōu)勢(shì)

4.1 治療心血管疾病的形式

心血管疾病是一種危害人類健康的重大疾病，包括高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭、風(fēng)濕性心臟病等多種類型，其主要原因是心臟或血管功能或結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，導(dǎo)致心臟供血不足或血流受阻，其終末期常常形成心力衰竭。心力衰竭是由不同病因引起心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，引起心輸出量減少、心臟負(fù)荷增高，從而導(dǎo)致一系列臨床癥狀及體征的綜合征，嚴(yán)重影響患者的存亡和生存質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)結(jié)合通過治療心血管疾病，延緩其向心衰發(fā)展演變，其治療方法主要分為以下3類。

表4 甘草的藥理活性成分及其功能

4.1.1 藥物治療 藥物治療作為最常用的治療方法之一，根據(jù)不同的心血管疾病類型和病因，選擇合適的藥物進(jìn)行治療，以改善心血管功能并提升代謝水平，從而降低心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。藥物治療的種類很多，常見的有抗高血壓藥物、抗心衰藥物、抗心律失常藥物、抗凝血藥物、抗動(dòng)脈硬化藥物等。這些藥物可以通過不同的機(jī)制，如降血壓、增加心輸出量、穩(wěn)定心律、防止血栓形成、減少動(dòng)脈粥樣硬化等，達(dá)到治療效果。LGZGD能聯(lián)合這些藥物共同發(fā)揮藥理作用。如射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是目前心血管領(lǐng)域的治療難點(diǎn)，提早預(yù)防對(duì)于減緩或逆轉(zhuǎn)HFpEF發(fā)病進(jìn)程至關(guān)重要。聚焦HFpEF早期的中醫(yī)防治，是發(fā)揮中醫(yī)治未病優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。先后有醫(yī)學(xué)大家提出“微飲”“通陽不在溫，而在利小便”“祛飲通陽”等內(nèi)涵和證治相結(jié)合的方式，結(jié)合HFpEF早期的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)以LGZGD治之，以期阻斷飲證進(jìn)一步發(fā)展，截?cái)郒FpEF進(jìn)程。從中醫(yī)角度看，HFpEF與高齡、肥胖、高血壓、冠心病等密切相關(guān)，“肥人多痰濕”，高齡、肥胖患者多脾失健運(yùn)，容易水津代謝紊亂；高血壓、冠心病等慢性心血管疾病患者易脈絡(luò)瘀阻，進(jìn)而導(dǎo)致氣血津液輸布障礙，早期以微飲停滯上焦，影響肺失宣降為主，是HFpEF早期的核心病機(jī)。LGZGD用于治療心力衰竭的臨床研究頗多，但直接應(yīng)用LGZGD原方的少，主因其溫陽化飲的力量不足，臨證多配合益氣藥、溫陽藥或活血藥，以增加其益氣活血利水之功。故重視HFpEF早期微飲內(nèi)停，早期干預(yù)，祛飲通陽以防微杜漸[87]。LGZGD不但治療風(fēng)濕性心臟病的療效顯著，臨床應(yīng)用價(jià)值較高[88]，而且應(yīng)用LGZGD合生脈飲加減治療緩慢型心律失常患者的臨床療效明顯，值得應(yīng)用和推廣[89]。

4.1.2 手術(shù)治療 針對(duì)某些藥物治療無效或不能耐受的心血管疾病患者采用手術(shù)治療的方法，通過手術(shù)的方式，修復(fù)或替換受損的心血管結(jié)構(gòu)，恢復(fù)其正常的功能和血流。手術(shù)治療的種類也很多，常見的有冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、主動(dòng)脈瓣置換、心臟電生理治療等。這些手術(shù)可以通過不同的方式，如移植旁路血管、植入人工主動(dòng)脈瓣、消融異常電源等，達(dá)到治療效果。LGZGD合小承氣湯化裁方聯(lián)合抗生素增效解毒有助于改善心臟術(shù)后（冠脈搭橋手術(shù)、心臟換瓣膜術(shù)）炎癥和腸道菌群紊亂，為深入研究心臟術(shù)后炎癥損傷與腸道菌群的相關(guān)性及中藥臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)[90]。

4.1.3 心臟康復(fù) 心臟康復(fù)是對(duì)于已經(jīng)發(fā)生過心血管事件或有高危因素的患者進(jìn)行的一種綜合性干預(yù)，包括醫(yī)學(xué)評(píng)估、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、健康教育、生活方式干預(yù)等多個(gè)方面，以達(dá)到提高患者生活質(zhì)量，降低再次發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的目的。心臟康復(fù)是一種長期持續(xù)的過程，需要患者和醫(yī)護(hù)人員共同參與和配合。如心臟導(dǎo)引術(shù)聯(lián)合LGZGD能明顯改善慢性心衰陽虛水泛證患者癥狀、有效調(diào)節(jié)患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)及N末端B型利鈉肽原內(nèi)分泌因子、提高左室射血分?jǐn)?shù)、改善心功能及生活質(zhì)量，加快康復(fù)進(jìn)程[91]。

4.2 治療心血管疾病的具體優(yōu)勢(shì)

LGZGD具有溫陽化飲、健脾利濕、降氣平喘等功效，主要用于治療水飲內(nèi)停所致的胸悶氣逆、水氣上沖胸等證候。LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合使用治療心血管疾病的具體優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

4.2.1 互補(bǔ)治療 LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合使用，可以從不同的角度和層面對(duì)心血管疾病進(jìn)行診斷和治療，實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)和協(xié)同作用。LGZGD可以從整體和局部2個(gè)層面調(diào)節(jié)機(jī)體的功能狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力和自愈力，同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)和毒性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)可以從病因和病理2個(gè)層面針對(duì)具體的心血管結(jié)構(gòu)和功能異常，采用精確和有效的手段進(jìn)行干預(yù)和修復(fù)。如LGZGD治療慢性心力衰竭患者，可有效改善其臨床癥狀，調(diào)控各項(xiàng)心室重構(gòu)指標(biāo)和血清學(xué)水平，恢復(fù)心肌和心室功能，提升自理能力，降低各類心血管意外事件發(fā)生率，且安全有效[92]。在肺心病伴右心衰治療中，金匱腎氣丸聯(lián)合LGZGD加減可有效干預(yù)病程，促進(jìn)患者的臨床治療效果[93]。

4.2.2 增強(qiáng)療效 LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合使用，可以提高治療效果，縮短治療時(shí)間，改善預(yù)后。LGZGD可以溫陽化飲、健脾利水、降氣平喘、祛痰化飲，改善心脾腎三臟的陽氣虛衰，消除水氣上沖、心下逆滿、胸脅支滿、目眩等癥狀，防止水濕阻滯而引起的心功能不全、心律失常、心肌梗死等并發(fā)癥。LGZGD還可以與化學(xué)藥相互協(xié)同，提高治療效果，延緩心衰病程，改善預(yù)后。如與利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑等聯(lián)合應(yīng)用，可促進(jìn)利水降壓、改善心功能、減輕心纖維化等作用。LGZGD加減聯(lián)合曲美他嗪治療慢性心力衰竭能夠有效抑制炎癥反應(yīng)，改善心功能，提高臨床療效[94]。LGZGD聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療左心室的收縮功能保留的心力衰竭，可以明顯改善心功能及癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，治療效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療[95]。予以臨床慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者在常規(guī)化學(xué)藥治療基礎(chǔ)上使用保元湯聯(lián)合LGZGD的治療，效果更顯著[96]。

4.2.3 提高生存質(zhì)量 LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)聯(lián)合使用，可以提高患者的生存質(zhì)量，改善患者的精神狀態(tài)，緩解患者的情緒障礙。LGZGD可以調(diào)節(jié)機(jī)體的陰陽平衡，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性，預(yù)防心血管疾病的復(fù)發(fā)并利于轉(zhuǎn)歸。LGZGD還可以改善患者的精神狀態(tài)，緩解焦慮、抑郁等情緒障礙，提高患者的生活質(zhì)量。如LGZGD聯(lián)合柴胡疏肝散調(diào)理肝郁脾虛型亞健康狀態(tài)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，苓桂柴疏合方改善陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)和氣郁質(zhì)肝郁脾虛型亞健康狀態(tài)患者體質(zhì)效果顯著[97]。

5 展望

LGZGD作為一種傳統(tǒng)中藥方劑，已被廣泛證實(shí)具有治療心血管疾病的功效。然而，盡管已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展，但仍有許多未解的問題和挑戰(zhàn)需要該領(lǐng)域的研究者去探索和解決。通過持續(xù)的努力和創(chuàng)新，可進(jìn)一步挖掘LGZGD的潛力，為心血管疾病的治療提供更多的選擇和可能性。據(jù)此，筆者對(duì)LGZGD在未來治療心血管疾病方面的應(yīng)用與改進(jìn)提出了以下幾點(diǎn)展望。

5.1 深入探究LGZGD抗心血管疾病的作用機(jī)制

利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，深入探究LGZGD的多成分、多靶點(diǎn)、多通路的抗心血管疾病的作用機(jī)制，為其臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種基于系統(tǒng)生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的新興學(xué)科，可以通過構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病的網(wǎng)絡(luò)模型，揭示藥物的作用對(duì)象、作用方式和作用效果，為中藥復(fù)方的研究提供了新的思路和方法。

5.2 開發(fā)LGZGD的新劑型和制劑工藝

利用現(xiàn)代生物技術(shù)，開發(fā)LGZGD的新劑型和制劑工藝，提高其穩(wěn)定性、生物利用度和安全性，為其臨床廣泛應(yīng)用創(chuàng)造條件?，F(xiàn)代生物技術(shù)是一種基于分子生物學(xué)和基因工程的新興技術(shù)，可以通過對(duì)藥物成分進(jìn)行分離、純化、改造和重組，提高藥物的質(zhì)量和效果，為中藥復(fù)方的開發(fā)提供了新的手段和途徑。

5.3 建立LGZGD治療心血管疾病的有效評(píng)價(jià)體系

利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段，建立LGZGD治療心血管疾病的有效評(píng)價(jià)體系，提高其臨床療效和證據(jù)水平，為其臨床規(guī)范化應(yīng)用提供支持?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段是一種基于儀器設(shè)備和數(shù)據(jù)分析的新興手段，可以通過對(duì)患者的生理指標(biāo)、生化指標(biāo)、影像指標(biāo)等進(jìn)行精確測(cè)量和客觀評(píng)價(jià)，為中藥復(fù)方的效果評(píng)價(jià)提供了新的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。

5.4 構(gòu)建LGZGD治療心血管疾病的智能輔助系統(tǒng)

利用人工智能技術(shù)，構(gòu)建LGZGD治療心血管疾病的智能輔助系統(tǒng)，提高其臨床決策和管理水平，為其臨床個(gè)性化應(yīng)用提供指導(dǎo)。人工智能技術(shù)是一種基于大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的新興技術(shù)，通過對(duì)海量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘，為中藥復(fù)方的診斷、治療、預(yù)后等提供智能化的建議和方案。

5.5 探索LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物或手術(shù)的相互作用和協(xié)同機(jī)制

利用現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)，探索LGZGD與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物或手術(shù)的相互作用和協(xié)同機(jī)制，提高其臨床聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性，為其臨床優(yōu)化組合提供依據(jù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)是一種基于細(xì)胞和分子的新興技術(shù)，通過對(duì)藥物或手術(shù)的作用對(duì)象、作用方式和作用效果進(jìn)行深入研究，為中藥復(fù)方的聯(lián)合應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

5.6 完善LGZGD的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用規(guī)范

利用現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)理論，完善LGZGD的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用規(guī)范，提高其臨床認(rèn)可度和推廣度，為其臨床標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用提供支持?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)理論是一種基于中醫(yī)經(jīng)典和現(xiàn)代科學(xué)的新興理論，通過對(duì)中醫(yī)基本理論、診斷方法、治療原則等進(jìn)行創(chuàng)新和發(fā)展，為中藥復(fù)方的理論完善和臨床規(guī)范提供新的思路和方法。

5.7 模擬LGZGD治療心血管疾病的過程和效果

利用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)，模擬LGZGD治療心血管疾病的過程和效果，提高其臨床體驗(yàn)和參與度，為其臨床互動(dòng)式應(yīng)用提供可能。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)是一種基于計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和人機(jī)交互的新興技術(shù)，可以通過創(chuàng)建一個(gè)逼真的三維虛擬環(huán)境，讓用戶體驗(yàn)到身臨其境的感覺，為中藥復(fù)方的治療提供了新的形式和方式。

5.8 制備LGZGD的納米載體和納米藥物

利用納米技術(shù)，制備LGZGD的納米載體和納米藥物，提高其臨床靶向性和生物相容性，為其臨床精準(zhǔn)化應(yīng)用提供途徑。納米技術(shù)是一種基于原子和分子的新興技術(shù)，通過對(duì)物質(zhì)進(jìn)行微觀尺度的操控和設(shè)計(jì)，提高物質(zhì)的性能和功能，為中藥復(fù)方的制備提供了新的技術(shù)和方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Mechanism of action of Linggui Zhugan Decoction in treatment of cardiovascular diseases

WANG Rong1, PAN Li2, HUANG Jinling1

1. College of Integrative Medicine, Anhui University of Traditional Chinese Medicine, Hefei 230012, China 2. Department of Life Science and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230027, China

Cardiovascular disease is a major public health problem worldwide. Linggui Zhugan Decoction (苓桂術(shù)甘湯, LGZGD), a traditional Chinese medicine formula, has shown significant efficacy in treating cardiovascular diseases. This paper delves into the pharmacological active components and mechanisms of action of LGZGD in treatment of cardiovascular diseases. From the perspective of combining traditional Chinese medicine and western medicine, the paper analyzes the synergistic effects of LGZGD combined with modern medicine and surgical treatment for cardiovascular diseases. Additionally, the paper offers a rather forward-looking outlook on the future promotion and application of LGZGD, providing new ideas and methods for LGZGD to treat cardiovascular diseases and related illnesses.

Linggui Zhugan Decoction; cardiovascular disease; combined therapy;;;;et

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3146 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.028

2023-09-38

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81973844）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81373533）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30973707）；安徽省重點(diǎn)研究和開發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目（201904a07020109）；安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生科技創(chuàng)新基金項(xiàng)目（2021ZC09）

王 榮，女，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴帍?fù)方效用機(jī)制。E-mail: wr976016756@163.com

通信作者：黃金玲，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥復(fù)方效用機(jī)制研究。E-mail: jinling6181@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]