中藥有效成分調(diào)節(jié)機體脂代謝作用的研究進(jìn)展

楊玉濤，張冠宇，楊丹鳳，張永強，張 莉，武 帥，李 曦*，周玉枝

·綜 述·

中藥有效成分調(diào)節(jié)機體脂代謝作用的研究進(jìn)展

楊玉濤1, 2，張冠宇2，楊丹鳳2，張永強2，張 莉2，武 帥2，李 曦2*，周玉枝1*

1. 山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西 太原 030006 2. 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院，天津 300050

脂質(zhì)代謝作為機體重要且復(fù)雜的生命過程，對生命活動具有重要意義。脂代謝的紊亂可直接引發(fā)酮癥、脂肪肝、肥胖等代謝性疾病。中藥因多靶點、多途徑、不良反應(yīng)相對較少等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于脂代謝方面的研究，且中藥在治療肥胖等與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病方面歷史悠久、臨床療效確切。通過對近年來中藥有效成分在調(diào)節(jié)脂肪組織結(jié)構(gòu)和功能方面的研究進(jìn)行整理歸納，為中藥藥理學(xué)研究及中藥的新藥開發(fā)、老藥新用提供新思路。

中藥；脂代謝；脂肪組織；脂肪細(xì)胞；丹參酮I；黃芩苷；小檗堿

全球疾病負(fù)擔(dān)報告顯示，近20年內(nèi)代謝性疾病發(fā)病率均有所增加，對全球健康構(gòu)成了極大威脅[1]，而代謝性疾病發(fā)病率與機體脂肪含量密切相關(guān)。脂肪組織不僅儲存、提供能量，而且可及時根據(jù)機體變化做出反饋，通過影響食物攝取、葡萄糖調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等來調(diào)控全身能量代謝[2]，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要一環(huán)，在維持機體能量穩(wěn)態(tài)的過程中扮演著重要的角色。

研究表明，利用藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)生成、運輸和分解功能，改善脂質(zhì)代謝紊亂，可作為防治代謝相關(guān)疾病的有效方法[3]。目前已發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分可影響脂代謝，改善脂肪代謝紊亂。本文根據(jù)中藥化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)類型，對近年報道的中藥有效活性成分調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的研究進(jìn)行整理歸納，為中藥調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)研究、新藥研發(fā)、老藥新用提供思路。

1 脂肪組織類型、分布及功能

脂肪組織根據(jù)功能和形態(tài)的不同主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。WAT根據(jù)分布位置不同分為皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，sWAT）和內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，vWAT）。其中，sWAT主要分布在腹部、臀部和大腿；vWAT圍繞著內(nèi)部器官，主要在網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后等部位[4]。WAT具有儲能、隔熱、緩沖及分泌多種脂肪因子的作用[5]。BAT主要分布在成人頸部、鎖骨、縱隔、椎旁和腎周區(qū)域[6]，通過其含有的高密度線粒體和線粒體內(nèi)膜上特異表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）實現(xiàn)非顫栗產(chǎn)熱。此外，BAT也具有分泌脂肪因子功能。UCP1激活后，導(dǎo)致驅(qū)動三磷酸腺苷合成的電化學(xué)梯度短路產(chǎn)生解偶聯(lián)，將化學(xué)能以熱量的形式釋放，改變細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的值，提高代謝底物氧化速率[7]，同時加速脂質(zhì)運輸，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[8]。WAT受到某些外界刺激如寒冷、運動等影響時，會產(chǎn)生與BAT結(jié)構(gòu)和功能相似的米色脂肪組織（beige adipose tissue，BeAT）[9]，該過程稱為WAT的棕色化，亦可用于促進(jìn)脂肪代謝，調(diào)節(jié)能量平衡。

2 中藥有效成分在脂代謝方面的作用

中藥在治療各種疾病方面積累了豐富的實踐經(jīng)驗，中藥多成分、多靶點的特點使其在防治疾病過程中發(fā)揮獨特的作用。目前，中藥在增強瘦素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪代謝、提高基礎(chǔ)代謝和改善代謝疾病方面已有報道[10-11]，中藥有效成分可以對脂質(zhì)吸收、脂質(zhì)合成、脂質(zhì)分解和脂質(zhì)運輸?shù)戎x環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[12]，本文對近年來有關(guān)中藥有效成分與脂代謝的相關(guān)性研究進(jìn)行梳理。

2.1 醌類化合物

醌類化合物根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同分為苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌及衍生物，其中菲醌和蒽醌及其衍生物生理活性較為廣泛，研究較多。菲醌主要分布于唇形科植物中，蒽醌主要分布在蓼科、豆科、茜草科植物中[13]。

2.1.1 丹參酮I、隱丹參酮 脂溶性菲醌結(jié)構(gòu)的丹參酮是丹參中主要的有效成分，包括丹參酮I、丹參酮IIA、隱丹參酮等[14]，具有心臟保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等生理活性[15-16]。其中，丹參酮I可以上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠BAT中PR結(jié)構(gòu)域蛋白16（PR domain containing 16，PRDM16）表達(dá)。PRDM16作為轉(zhuǎn)錄輔激活蛋白激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑-1α（peroxisome proliferative activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α），進(jìn)一步上調(diào)棕色脂肪特異基因、細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DFFA樣效應(yīng)物A（cell death-inducing DFFA like effector A，）、碘甲腺原氨酸脫碘酶2（iodothyronine deiodinase 2，）表達(dá)。還可通過上調(diào)PGC-1α逐級激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，）、核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）等誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的相關(guān)基因，激活BAT。丹參酮I可增強小鼠胚胎成纖維3T3-L1細(xì)胞來源脂肪細(xì)胞的線粒體發(fā)生和脂肪酸氧化相關(guān)基因表達(dá)，誘導(dǎo)WAT棕色化，增加體內(nèi)、外腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）磷酸化[17]，進(jìn)一步降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）水平，抑制脂肪生成[18]。

隱丹參酮可通過AMPKα、p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和Smad家族蛋白信號傳導(dǎo)，抑制小鼠胚胎成纖維C3H/10T1/2細(xì)胞脂肪生成，并促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，使C3H/10T1/2細(xì)胞分化為具有棕色脂肪細(xì)胞特征的脂肪細(xì)胞[19]。隱丹參酮還可通過AMPK/沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）/PGC-1α信號通路減少紫外線輻射誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，促進(jìn)線粒體生物合成[20]。

2.1.2 大黃素 大黃素是一種天然蒽醌衍生物，存在于大黃、虎杖、蘆薈、決明子等中藥中，具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等作用[21]。大黃素可上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠sWAT中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族成員9（TNF receptor superfamily 9，Cd137），跨膜蛋白26（transmembrane protein 26，TMEM26）和T盒轉(zhuǎn)錄因子1（T-box transcription factor 1，TBX1）等BeAT標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)sWAT棕色化；提高BAT中UCP1，各種轉(zhuǎn)運蛋白脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白血小板糖蛋白4（platelet glycoprotein 4，CD36）和脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4）的水平，加速脂肪酸的運輸和消耗，增強高脂飲食小鼠BAT活性，特異性改變sWAT和BAT中甘油磷脂和鞘脂的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，改善脂質(zhì)代謝紊亂[22]。除了增加脂質(zhì)消耗外，大黃素還可通過降低甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，SREBP1）水平，下調(diào)其下游分子FASN表達(dá)，減少肝臟中脂肪的生成和積累[23]。11β-羥基類固醇脫氫酶1型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD1）作為氧化還原酶參與皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)換，在脂肪內(nèi)高表達(dá)，被敲除后可以改善高血糖、高血脂，促進(jìn)機體代謝[24]。大黃素作為11β-HSD1抑制劑可以抑制其在C57BL/6J小鼠脂肪中的活性，降低三酰甘油、總膽固醇水平，減輕體質(zhì)量和sWAT的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。綜上，大黃素具有改善代謝紊亂，治療代謝綜合征的潛在價值[25]。

2.1.3 貫葉金絲桃素 貫葉金絲桃素是貫葉連翹的主要有效成分，也是中成藥疏肝解郁膠囊中的組成成分，抗抑郁作用明顯，且不良反應(yīng)小[26]。貫葉金絲桃素可以與肥胖群體脂肪組織中表達(dá)的二氫脂酰胺-乙酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，激活A(yù)MPK/PGC-1α/ UCP1途徑，上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠、瘦素基因純合突變小鼠脂肪組織中的等產(chǎn)熱基因的表達(dá)，增加sWAT、BAT線粒體傳遞鏈蛋白豐度并提高機體耗氧量。停止干預(yù)3周后，小鼠體質(zhì)量仍保持在相對穩(wěn)定的平臺期，有較持久的抗肥胖作用。綜上，貫葉金絲桃素可以促使sWAT棕色化、激活BAT緩解肥胖引發(fā)的代謝紊亂[27]。

2.2 苯丙素類

苯丙素類化合物包括簡單苯丙素、木脂素、香豆素等多種天然芳香族化合物，多數(shù)研究表明該類化合物具有抗血管生成、抗病毒等生物活性[28]。

2.2.1 厚樸酚 厚樸具有廣譜抗菌、抗腫瘤、抗炎等作用，含有揮發(fā)油、生物堿等多種活性成分。其中最主要的活性成分是聯(lián)苯型木脂素厚樸酚、和厚樸酚[29]。在脂代謝方面，厚樸酚通過介導(dǎo)AMPK、PPARγ和蛋白激酶A（protein kinases A，PKA）途徑上調(diào)3T3-L1細(xì)胞中、、、棕色脂肪標(biāo)志基因的表達(dá)促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞棕色化；同時，激活A(yù)MPK可抑制SREBP1轉(zhuǎn)錄活性使其靶基因等成脂標(biāo)志物蛋白水平下降；增強肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）、長鏈酰基輔酶A合成酶1、SIRT1脂肪酸氧化、線粒體生物發(fā)生標(biāo)志物蛋白的表達(dá)。表明厚樸酚在抑制脂肪積累和合成的同時具有促進(jìn)脂肪分解的能力。此外，厚樸酚還可以減少活性氧的產(chǎn)生和釋放，抑制3T3-L1細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生[30]。

2.2.2 和厚樸酚 和厚樸酚能夠抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠類固醇-酰基轉(zhuǎn)移酶1上調(diào)，下調(diào)CCAAT增強子結(jié)合蛋白α（CCAAT/enhancer binding protein α，C/EBPα）表達(dá)，減少脂肪生成；上調(diào)sWAT和vWAT中UCP1、CPT1、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）的表達(dá)，促進(jìn)WAT棕色化[31]。和厚樸酚通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）提高3T3-L1細(xì)胞中UCP1、PGC-1α、PRDM16的表達(dá)水平誘導(dǎo)其棕色化，增加?；o酶A氧化酶1（acyl-CoA oxidase 1，ACOX1）、CPT1脂肪氧化相關(guān)蛋白水平；促進(jìn)激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL）和圍脂滴蛋白磷酸化，促進(jìn)脂質(zhì)水解，維持代謝平衡[32]。

2.2.3 五味子乙素 五味子中木脂素類化合物占總成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)的2%～8%，五味子乙素是其中的主要成分之一[33]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、保肝等藥理作用[34]。五味子乙素通過抑制PPARγ、C/EBPα、FASN脂肪特異性調(diào)控因子的表達(dá)減少3T3-L1細(xì)胞脂質(zhì)生成和積累，使HSL磷酸化，促進(jìn)三酰甘油水解為甘油和脂肪酸，上調(diào)脂肪酸氧化標(biāo)志基因、；增加AMPK磷酸化和產(chǎn)熱標(biāo)志物UCP1、PRDM16、PGC-1α的水平，促使其棕色化，增加能量消耗，減少脂肪生成來改善脂質(zhì)代謝[35]。五味子乙素可顯著增加高脂飲食小鼠體內(nèi)PKA介導(dǎo)的HSL磷酸化，并降低三酰甘油、二酰甘油、一酰甘油水平，上調(diào)sWAT中、、超長鏈?；o酶A脫氫酶等脂質(zhì)氧化基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)脂肪代謝[36]。

2.3 黃酮類化合物

黃酮類化合物是一類以C6-C3-C6為基本碳架的化合物，大多以糖苷的形式存在，根據(jù)結(jié)構(gòu)分成多個亞型。黃酮類化合物已被研究證實具有抗腫瘤[37]、抗高血脂、抗氧化[38]、抗骨關(guān)節(jié)炎[39]的作用，黃酮醇類化合物主要有蘆丁、槲皮素、水飛薊賓等。

2.3.1 蘆丁 蘆丁作為一種天然黃酮苷類成分，易從豆科植物槐L.干燥花蕾中提取得到[40]，具有抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)的作用[41]，可治療毛細(xì)血管脆性引起的出血癥，目前已有成藥用于臨床。蘆丁可呈劑量相關(guān)性上調(diào)C3H/10T1/2細(xì)胞中產(chǎn)熱相關(guān)基因、、和線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因、的表達(dá)；減少高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠、瘦素受體基因純合突變小鼠體質(zhì)量增加，增加其耗氧量。蘆丁作為一種SIRT1激活劑，可通過SIRT1/PGC-1α/Tfam信號通路，增加機體BAT活性，上調(diào)BAT中產(chǎn)熱相關(guān)基因、、，脂肪酸氧化相關(guān)基因、中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（medium chain acyl-CoA dehydrogenase，）的表達(dá)。還可以上調(diào)高脂飲食小鼠中sWAT的產(chǎn)熱基因、BeAT標(biāo)志基因、線粒體生物標(biāo)志基因的表達(dá)，促進(jìn)sWAT棕色化[42]。此外，Hu等[43]研究發(fā)現(xiàn)蘆丁還可通過激活BAT顯著改善脫氫表雄酮誘導(dǎo)的大鼠多囊卵巢綜合癥引起的胰島素抵抗和卵巢功能障礙，為相關(guān)疾病的臨床治療提供一種新的選擇。

2.3.2 槲皮素 槲皮素作為一種黃酮醇類化合物，可由蘆丁經(jīng)過胃腸道中的葡萄糖苷水解得到[44]。槲皮素可上調(diào)高脂飲食小鼠脂肪組織中產(chǎn)熱基因和線粒體生物發(fā)生基因的表達(dá)，促進(jìn)腎上腺素能受體β3表達(dá)，并通過其下游PKA增加p38 MAPK磷酸化水平，進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化水平，激活多種靶基因轉(zhuǎn)錄；同時槲皮素還可通過調(diào)節(jié)AMPK提高SIRT1蛋白水平，促使PGC-1α去乙?；黾覲GC-1α和UCP1的表達(dá)[45]。

2.3.3 水飛薊賓 水飛薊賓是菊科植物水飛薊(L.) Gaertn.的主要有效成分，具有保肝、抗腫瘤的作用。在細(xì)胞水平研究中，水飛薊賓以劑量相關(guān)性抑制3T3-L1細(xì)胞中FABP4、C/EBPα的表達(dá)，從而抑制其分化為成熟的脂肪細(xì)胞；在動物水平研究中，水飛薊賓通過激活A(yù)MPKα信號降低圍脂滴蛋白、FASN水平，抑制斑馬魚體內(nèi)脂質(zhì)積累[46]。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以降低高脂飲食小鼠vWAT脂質(zhì)合成和轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的表達(dá)，上調(diào)還原型輔酶I的表達(dá)，改善線粒體功能障礙，增加能量消耗，進(jìn)而改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝[47]。水飛薊賓可以通過影響人脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞中SIRT1、PPARα、PGC-1α的表達(dá)，提高UCP1的水平。其在提高產(chǎn)熱功能促進(jìn)脂肪細(xì)胞棕色化的同時還具有一定的抗炎作用，可降低脂肪組織中促炎因子TNF-α和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）表達(dá)，改善炎癥損傷導(dǎo)致的胰島素抵抗[48]。

2.3.4 黃芩苷 黃芩苷是從唇形科植物黃芩Georgi.的干燥根中提取分離得到的主要有效成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用[49]。Zhang等[50]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過增加靜息狀態(tài)下的產(chǎn)熱，并減緩寒冷環(huán)境下的體溫下降，從而增強小鼠寒冷條件下的適應(yīng)能力。黃芩苷可上調(diào)肝臟中脂肪酸分解的相關(guān)基因、脂肪酰輔酶A脫氫酶的表達(dá)，減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性。黃芩苷還可上調(diào)BAT中產(chǎn)熱相關(guān)基因、、、、的表達(dá)，激活BAT；抑制高脂飲食造成的vWAT中脂肪細(xì)胞增大，上調(diào)產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)vWAT棕色化。黃芩苷以劑量相關(guān)性提高C3H/10T1/2細(xì)胞中產(chǎn)熱相關(guān)蛋白的表達(dá)水平、促進(jìn)AMPK的磷酸化，并通過AMPK/PGC-1α途徑調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。此外，也有研究表明黃芩苷可使sWAT培養(yǎng)的原代脂肪細(xì)胞中ERK1/2磷酸化，進(jìn)而使產(chǎn)熱基因、表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)產(chǎn)熱，提高代謝率改善代謝紊亂[51]。

除上述中藥有效成分外，山柰中的山柰酚、蕓香科柑橘屬中廣泛存在的川陳皮素、甘草中的甘草查耳酮A、葛根中的葛根素均屬于黃酮類化合物（表1），可降低全身及內(nèi)臟脂肪含量，改善肝臟脂肪變性，降低脂肪組織內(nèi)的炎癥水平。

2.4 萜類化合物

萜類化合物根據(jù)所含異戊二烯單位個數(shù)的不同分為半萜、單萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜類，具有抗微生物、抗癌、降血壓、抗高血脂、抗炎、抗氧化、抗寄生蟲、免疫調(diào)節(jié)等生理活性[65]。

2.4.1 梔子苷 梔子苷是從茜草科植物梔子Ellis.中提取得到的一種環(huán)烯醚萜類化合物，屬于單萜，具有神經(jīng)保護(hù)、保肝、抗炎、抗氧化、抗抑郁、調(diào)節(jié)免疫、抗血栓等生理活性[66]。在脂肪代謝方面，梔子苷可下調(diào)小鼠BAT和sWAT中產(chǎn)熱基因、、的表達(dá)，負(fù)調(diào)節(jié)脂肪組織的產(chǎn)熱能力，降低小鼠的體溫和耐寒力。梔子苷可下調(diào)3T3-L1細(xì)胞中產(chǎn)熱基因的表達(dá)，減少線粒體氧氣消耗率，抑制機體產(chǎn)熱，進(jìn)而對脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱能力起到反向調(diào)節(jié)作用[67]。

2.4.2 青蒿素衍生物 青蒿素是一種具有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯，具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等生理活性，可以治療瘧疾。此外，通過青蒿素衍生物合成的雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等均具有較好生物活性或溶解性[68]。蒿甲醚和雙氫青蒿素通過激活p38 MAPK/ATF2軸，使蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路失活誘導(dǎo)脂肪棕色化。蒿甲醚可以劑量相關(guān)性提高C3H/10T1/2細(xì)胞、C57BL/6J小鼠sWAT原代脂肪細(xì)胞中產(chǎn)熱蛋白UCP1、PGC-1α、PRDM16和線粒體膜蛋白上的電子轉(zhuǎn)運蛋白細(xì)胞色素C氧化酶的水平，分化成的細(xì)胞具有棕色脂肪細(xì)胞特征。蒿甲醚還可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量增加，通過提高sWAT中UCP1的水平，提升小鼠產(chǎn)熱能力，增強小鼠在4 ℃環(huán)境下體溫保持能力。雙氫青蒿素也具有和蒿甲醚相似的作用，可提高C3H/10T1/2細(xì)胞中UCP1、PGC-1α的表達(dá)水平，誘導(dǎo)其棕色化[69]。

表1 中藥有效成分調(diào)控脂質(zhì)代謝的作用機制

2.4.3 三七皂苷 三七皂苷是五加科植物三七(Burk.) F. H. Chen的主要成分之一，具有心臟保護(hù)、抗動脈粥樣硬化、增強β淀粉樣蛋白降解、抗骨質(zhì)疏松、抗癌等藥理作用[70]。三七皂苷通過調(diào)節(jié)腸道微生物群激活瘦素-AMPK/ STAT3途徑的信號促進(jìn)肥胖小鼠和C3H/10T1/2細(xì)胞中AMPKα、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化。三七皂苷還可上調(diào)高脂飲食小鼠脂肪組織中的產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)，增加UCP1、PRDM16蛋白的水平，同時減小高脂飲食小鼠sWAT、vWAT、BAT中脂肪細(xì)胞的尺寸，促進(jìn)BAT產(chǎn)熱和WAT棕色化[71]。

2.4.4 人參皂苷 人參皂苷是五加科植物人參C. A. Mey.中重要的三萜皂苷類成分，具有抗氧化、降血壓、改善心臟功能、抑制血小板凝聚等作用。人參中大約有200種人參皂苷，其中包括含量較多的人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和含量較少的人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh2[72]。人參皂苷Rb1可通過AMPK通路以劑量相關(guān)性的方式提高3T3-L1細(xì)胞和sWAT中產(chǎn)熱標(biāo)志UCP1、PRDM16和PGC-1α的蛋白水平，促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞和sWAT的棕色化[73]。人參皂苷Rg3可通過增加AMPK磷酸化，上調(diào)BeAT細(xì)胞特異性標(biāo)志基因、的表達(dá)，上調(diào)脂肪生成相關(guān)基因、，肪酸氧化基因的表達(dá)，減少脂滴積累，進(jìn)而白色脂肪細(xì)胞棕色化，影響脂質(zhì)代謝[74]。人參莖葉提取得到的皂苷可以劑量相關(guān)性方式抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠血清中瘦素增加，升高血清中高密度脂蛋白膽固醇水平，降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油水平，緩解肥胖引起的血脂代謝紊亂，同時下調(diào)成脂相關(guān)標(biāo)志基因、上調(diào)脂肪組織中的產(chǎn)熱相關(guān)標(biāo)志基因的表達(dá)，加速游離脂肪酸的運輸和氧化，增加能量消耗[75]。

此外，薄荷中的薄荷醇，藏紅花的有色成分藏紅花素，桔梗的主要有效成分桔梗皂苷D，柴胡中的柴胡皂苷A、D，積雪草中的羥基積雪草苷，絞股藍(lán)中的絞股藍(lán)苷等（表1）均屬于萜類成分，通過激活A(yù)MPK通路，抑制脂肪合成代謝，促進(jìn)脂肪分解代謝，進(jìn)一步維持脂肪代謝穩(wěn)態(tài)。

2.5 生物堿

生物堿是存在于自然界中的一類含氮堿性有機化合物，基于雜環(huán)性質(zhì)可分為雜環(huán)生物堿、非雜環(huán)生物堿。雜環(huán)生物堿包括吡啶類、莨菪烷類、喹啉類生物堿、異喹啉類生物堿等[76]，具有抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)心血管等生理活性[77]。

2.5.1 小檗堿 小檗堿作為一種天然的五環(huán)異喹啉生物堿是許多天然藥物的有效活性成分，根莖中占8%～9%，也是黃連的主要有效成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，小檗堿是改善炎癥性腸胃病等相關(guān)疾病的最有效天然產(chǎn)物之一[78]。Zhang等[79]通過小檗堿干預(yù)瘦素受體基因純合突變小鼠4周后，發(fā)現(xiàn)小鼠耗氧量和二氧化碳產(chǎn)生量均顯著增加，維持體溫的能力增強，表明小檗堿可以增加能量消耗并促進(jìn)適應(yīng)性產(chǎn)熱。同時，小檗堿可顯著增強BAT活性并使sWAT棕色化，增加線粒體數(shù)量，提高UCP1、PGC1-α的含量和AMPK蛋白磷酸化水平，上調(diào)產(chǎn)熱標(biāo)志基因的表達(dá)。AMPK被激活后可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠vWAT中轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad3信號傳導(dǎo)，下調(diào)纖維化基因表達(dá)，減少vWAT中促炎巨噬細(xì)胞浸潤，緩解組織纖維化[80]。小檗堿可直接與線粒體中SIRT3結(jié)合增強其活性，調(diào)控線粒體代謝；抑制脂肪細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，緩解脂肪組織炎癥，促進(jìn)脂肪組織重塑[81]。Wu等[82]發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過AMPK/PRDM16軸促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化抑制PRDM16啟動子DNA去甲基化活性，促進(jìn)PRDM16的轉(zhuǎn)錄，增加BAT產(chǎn)熱和全身能量消耗。

2.5.2 苦參堿 苦參堿是吡啶衍生物中喹諾里西啶類生物堿中的一種，具有廣泛的藥理活性，如抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗纖維化、抗病毒、抗心律失常、提高免疫力等[83]。在脂代謝方面，通過ig苦參堿于高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠6周，小鼠血漿中三酰甘油、游離脂肪酸水平顯著增加，同時提高耗氧量和二氧化碳產(chǎn)生率，增加能量消耗，并且在寒冷環(huán)境下有一定保持體溫的能力。此外，苦參堿處理后的高脂飲食小鼠BAT脂滴尺寸減小，線粒體DNA拷貝數(shù)增加，表明苦參堿對于維持體溫、增加適應(yīng)性產(chǎn)熱有一定效果?？鄥A將熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF1）富集到PGC-1α的啟動子區(qū)域，激活HSF1/PGC-1α軸，使棕色脂肪標(biāo)志基因、生物發(fā)生基因、脂肪酸氧化相關(guān)基因上調(diào)，促使BAT中的產(chǎn)熱程序的激活，增加sWAT棕色化，從而緩解代謝紊亂[84]。

3 結(jié)語與展望

中藥的多效性在臨床應(yīng)用中更能體現(xiàn)標(biāo)本兼治的優(yōu)勢，使中藥與多種疾病的相關(guān)性研究日益增多。在醌類、苯丙素類、黃酮類、萜類、生物堿類等各類中藥活性成分中，均存在具有上調(diào)產(chǎn)熱基因表達(dá)、增加線粒體數(shù)量和活性、提升耗氧量，促進(jìn)脂肪酸氧化、適應(yīng)性產(chǎn)熱作用的中藥有效成分（圖1）。提示中藥活性成分可能是改善代謝紊亂的潛在治療方案之一。

但是目前關(guān)于中藥和脂質(zhì)代謝相關(guān)性的研究尚處于探索初期，主要體現(xiàn)在2個方面。（1）缺乏細(xì)胞間、器官間相互作用的研究。脂肪組織不只有脂肪細(xì)胞，還包含脂肪祖細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)元、施萬細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型。雖然脂肪細(xì)胞在維持能量穩(wěn)態(tài)方面有重要作用，但其他類型的細(xì)胞也可響應(yīng)溫度和飲食等外界刺激，并通過廣泛的細(xì)胞串?dāng)_來調(diào)節(jié)脂肪組織的功能，影響脂肪組織的更新、擴張和重塑。此外，脂肪組織和其他臟器如肌肉、肝臟等釋放的多種細(xì)胞因子可以靶向相應(yīng)器官，調(diào)節(jié)機體產(chǎn)熱及代謝[85-86]。而目前大多數(shù)藥物和脂肪代謝的相關(guān)研究只基于脂肪組織本身，忽略了機體的整體性。（2）中藥活性成分復(fù)雜，靶點不明確，難以深入探究其分子機制，影響中藥的現(xiàn)代化國際化發(fā)展。

基于以上問題，未來研究中，首先可以采用多組學(xué)聯(lián)合分析對基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，從更多層次和角度整體反映組織器官受到藥物干預(yù)后的狀態(tài)更利于藥物靶點的發(fā)現(xiàn)和藥效的評價。其次中藥活性成分大多作用于蛋白質(zhì)，而其與蛋白質(zhì)間的相互作用可以采用分子對接技術(shù)進(jìn)行預(yù)測，分子靶點“鉤釣”技術(shù)進(jìn)行篩選，表面等離子共振技術(shù)、熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)、生物膜干涉技術(shù)等多種技術(shù)手段進(jìn)行驗證，確定其與蛋白質(zhì)結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或氨基酸位點。最后可以針對中藥有效成分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，或借助各種制劑工藝各種藥物載體，增強中藥小分子化合物的穩(wěn)定性、改善中藥的溶解性、增加中藥與給藥部位的接觸面積提高生物利用度，將中藥制成納米顆粒運送到指定位置從而實現(xiàn)藥物傳遞，借助新的研究技術(shù)和手段實現(xiàn)藥物功能的最大化，達(dá)到藥物與病灶部位的最后一公里。目前，已有研究證明疏水活性成分槲皮素、小檗堿可加到納米乳液中以提高溶解度和生物利用度，隱丹參酮、姜黃素可以通過葉酸或SP94靶向肽修飾的聚合物納米顆粒增強其靶向能力[87]。此外，由于現(xiàn)階段的體外研究大多基于嚙齒動物的BAT展開，成年人的BAT較少，且結(jié)構(gòu)和功能上更類似于小鼠的BeAT而非BAT[88]，因此已報道的活性成分能否在人體內(nèi)有效發(fā)揮藥理活性仍缺乏充分依據(jù)，有待進(jìn)一步研究。

圖1 中藥有效成分調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用機制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effects of active compounds of traditional Chinese medicine in regulating lipid metabolism in body

YANG Yutao1,2, ZHANG Guanyu2, YANG Danfeng2, ZHANG Yongqiang2, ZHANG Li2, WU Shuai2, LI Xi2, ZHOU Yuzhi1

1.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China 2.Military Medical Sciences Academy, Tianjin 300050, China

As an important and complex process, lipid metabolism is of vital importance to life activities. Disorders of lipid metabolism might cause metabolic diseases such as ketosis, fatty liver and obesity. Traditional Chinese medicine (TCM) has been widely used in the study of lipid metabolism due to its advantages of multi-targets, multi-pathways and relatively low adverse reactions. Furthermore, it has a long history in treatments of diseases related to lipid metabolism disorders, and its clinical efficacy is reliable. According to the structural classification of active components of TCM, this review summarizes the recent researches of TCM on regulating the structure and function of adipose tissues, so as to provide new ideas for the subsequent new medicine development and repurposing.

traditional Chinese medicine; lipid metabolism; adipose tissue; adipocyte; tanshinone I; baicalin; berberine

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3127 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.026

2023-12-09

楊玉濤，女，碩士研究生，研究方向為中藥活性成分篩選。E-mail: 1571167297@qq.com

通信作者：周玉枝，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究。E-mail: zhouyuzhi@sxu.edu.cn

李 曦，副研究員，研究生導(dǎo)師，從事極端環(huán)境習(xí)服適應(yīng)能力提升技術(shù)研究。E-mail: woshiliulangdeyu@163.com

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