奧拉帕利聯(lián)合TP化療治療晚期卵巢癌患者的療效及毒副反應(yīng)分析

單國(guó)梅

摘要：目的? 探究奧拉帕利聯(lián)合TP化療治療晚期卵巢癌（OC）患者的療效及毒副反應(yīng)。方法? 以2021年5月-2022年5月成武縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的96例晚期OC患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（48例）與觀察組（48例）。對(duì)照組選擇TP化療方案，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利治療，比較兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物[人附睪蛋白4（HE4）、糖類抗原（CA125、CA199）]、毒副反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況（生化復(fù)發(fā)率、臨床復(fù)發(fā)率）。結(jié)果? 觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后HE4、CA125、CA199水平低于治療前，且觀察組HE4、CA125、CA199水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后6個(gè)月，觀察組生化復(fù)發(fā)率、臨床復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論? 奧拉帕利聯(lián)合TP化療治療晚期OC效果確切，可提高其近期療效，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但毒副反應(yīng)增多。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；奧拉帕利；TP化療；近期療效；毒副反應(yīng)；腫瘤標(biāo)志物

中圖分類號(hào)：R737.31? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.029

文章編號(hào)：1006-1959（2024）08-0140-04

Analysis of the Efficacy and Toxicity of Olaparib Combined with TP Chemotherapy in the Treatment of Patients with Advanced Ovarian Cancer

SHAN Guo-mei

（Department of Hematology and Oncology，Chengwu County People's Hospital，Chengwu 274200，Shandong，China）

Abstract：Objective? o investigate the efficacy and toxicity of olaparib combined with TP chemotherapy in the treatment of patients with advanced ovarian cancer （OC）.Methods? A total of 96 patients with advanced OC admitted to the Department of Oncology， Chengwu County People's Hospital from May 2021 to May 2022 were selected as the research objects. They were divided into control group （48 patients） and observation group （48 patients） by random number table method. The control group was treated with TP chemotherapy， and the observation group was treated with olaparib on the basis of TP chemotherapy. The short-term efficacy， tumor markers [human epididymis protein 4 （HE4）， carbohydrate antigen （CA125， CA199）]， toxic and side effects and recurrence （biochemical recurrence rate， clinical recurrence rate） were compared between the two groups.Results? The objective remission rate and disease control rate of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of HE4， CA125 and CA199 in the two groups were lower than those before treatment， and the levels of HE4， CA125 and CA199 in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After 6 months of treatment， the biochemical recurrence rate and clinical recurrence rate in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）.Conclusion? Olaparib combined with TP chemotherapy is effective in the treatment of advanced OC， which can improve its short-term efficacy， down-regulate the level of tumor markers and reduce the risk of recurrence， but the toxicity are increased.

Key words：Ovarian cancer;Olaparib;TP chemotherapy;Recent efficacy;Toxicity;Tumor markers

卵巢癌（ovarian cancer， OC）為婦科三大惡性腫瘤之一，其起病隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期發(fā)展階段，易喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。目前，化療為晚期OC首選治療方式，以TP（紫杉醇+順鉑）等標(biāo)準(zhǔn)化方案最為常用，旨在借助化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞，以控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[3，4]。但研究表明[5，6]，卵巢癌復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%，僅憑單一化療效果有限，且長(zhǎng)期用藥易引發(fā)耐藥問(wèn)題，對(duì)患者生存結(jié)局造成了較大影響?；诖?，尋找新的治療模式，以降低卵巢癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、緩解化療耐藥問(wèn)題，是解決其治療難題的重要趨勢(shì)。奧拉帕利（olaparib）為卵巢癌靶向治療藥之一，屬于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase， PARP]抑制劑，可通過(guò)合成致死效應(yīng)（synthetic lethal effect），促使癌細(xì)胞DNA斷裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤目的[7，8]。近年來(lái)，奧拉帕利在晚期卵巢癌治療中獲得廣泛應(yīng)用，但目前為止國(guó)內(nèi)關(guān)于該藥聯(lián)合TP化療的應(yīng)用研究較少，其療效及毒副反應(yīng)值得關(guān)注。對(duì)此，本研究結(jié)合2021年5月-2022年5月成武縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的96例晚期OC患者，觀察奧拉帕利聯(lián)合TP化療治療晚期OC患者的療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 以2021年5月-2022年5月成武縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的96例晚期OC患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（48例）與觀察組（48例）。對(duì)照組年齡24～68歲，平均年齡（45.62±9.57）歲；TNM分期：Ⅳa期28例，Ⅳb期20例。觀察組年齡23～68歲，平均年齡（45.70±9.66）歲；TNM分期：Ⅳa期29例，Ⅳb期19例。兩組年齡、TNM分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情且自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②TNM分期Ⅳ期；③符合化療治療指征；④近期未接受其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜6個(gè)月；②合并其他惡性腫瘤者；③化療不耐受或靶向藥治療禁忌者；④妊娠及哺乳期患者；⑤合并血液及免疫學(xué)基礎(chǔ)疾病者。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組? 選擇TP化療方案：取150 mg/m2紫杉醇注射液（云南漢德生物技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960322，規(guī)格：5 ml∶30 mg）進(jìn)行靜脈滴注，1次/d；間隔1 h，取50 mg/m2順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：6 ml∶30 mg）靜脈滴注，1次/d。于周期開(kāi)始第1天治療，21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。

1.3.2觀察組? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利（AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG，注冊(cè)證號(hào)H20180049，規(guī)格：150 mg）治療，于周期開(kāi)始第1～10天進(jìn)行口服，300 mg/次，2次/d，共治療3個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo)? 比較兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物[人附睪蛋白4（HE4）、糖類抗原（CA125、CA199）]、毒副反應(yīng)（腸胃道反應(yīng)、疲勞、貧血、中性粒細(xì)胞減少）、復(fù)發(fā)情況（治療后6個(gè)月進(jìn)行隨訪）。臨床療效：治療結(jié)束后，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST 1.1）[10]進(jìn)行評(píng)定，包括完全緩解（CR）：病灶基本消失；部分緩解（PR）：病灶直徑總和較治療前減少30%或以上；疾病進(jìn)展（PD）：病灶直徑總和較治療前增加20%或以上；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR與PD之間?？陀^緩解率=（CR＋PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)情況：包括生化復(fù)發(fā)：HE4、CA125、CA199等腫瘤標(biāo)志物水平高于正常范圍；臨床復(fù)發(fā)：原病灶最大直徑之和增加20%，或新增病灶。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間行t檢驗(yàn)對(duì)比，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間行？字2檢驗(yàn)分析，P＜0.05表明差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較? 觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較? 兩組治療后HE4、CA125、CA199水平低于對(duì)照組，且觀察組HE4、CA125、CA199水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組毒副反應(yīng)比較? 觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（？字2=4.381，P=0.036），見(jiàn)表3。

2.4兩組復(fù)發(fā)情況比較? 觀察組生化復(fù)發(fā)率、臨床復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

3討論

TP方案為晚期卵巢癌一線治療手段，可一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，發(fā)揮抗腫瘤作用[11，12]。但該病治療難點(diǎn)在于復(fù)發(fā)率的控制，一旦復(fù)發(fā)，其治療選擇面將逐漸縮小，同時(shí)可引起鉑類藥物耐藥性的不斷增強(qiáng)，致使療效降低，對(duì)患者病情控制及生存預(yù)后均具有不良影響[13，14]。因此，PARP抑制劑等靶向治療方案受到臨床的廣泛關(guān)注，其中奧拉帕利為全球首個(gè)獲批上市的PARP抑制劑，該藥是基于同源重組修復(fù)（homologous recombination repair， HRR）與非同源末端連接（non-homologous end joining， NHEJ）兩條DNA修復(fù)途徑研制的新型藥物，對(duì)合并DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷作用[15，16]。在其藥物機(jī)制中，奧拉帕利可與PARP受點(diǎn)結(jié)合，阻礙DNA單鏈的修復(fù)，并于其斷裂位點(diǎn)形成DNA-PARP穩(wěn)定構(gòu)象，完成PARP酶復(fù)合物的“捕獲”，以維持DNA雙鏈斷裂狀態(tài)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，為卵巢癌等腫瘤疾病的治療提供了更多選擇[17，18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示奧拉帕利聯(lián)合TP化療可提高患者近期療效。究其原因，奧拉帕利可通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA修復(fù)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，另一方面，該藥可一定程度上提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感度，將其與TP方案聯(lián)合應(yīng)用，有利于近期療效的進(jìn)一步提升[19，20]。目前，HE4、CA125、CA199等均為卵巢癌常用生化篩查指標(biāo)，其血清濃度與腫瘤負(fù)荷存在密切相關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后HE4、CA125、CA199水平低于治療前，且觀察組HE4、CA125、CA199水平低于對(duì)照組（P＜0.05），表明奧拉帕利聯(lián)合TP化療可有效下調(diào)患者的腫瘤標(biāo)志物水平，與蔡志芳等[22]研究一致。此外，觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示奧拉帕利聯(lián)合TP化療可增加毒副反應(yīng)，其中以貧血、中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性最為常見(jiàn)。分析認(rèn)為，PARP2酶在人體紅細(xì)胞生成中具有重要調(diào)節(jié)作用，而奧拉帕利的應(yīng)用可引起PARP2酶抑制，致使PARP2缺失，進(jìn)而影響紅細(xì)胞分化，增加溶血反應(yīng)，導(dǎo)致貧血等血源性毒副反應(yīng)的發(fā)生[23，24]。對(duì)此，臨床需及時(shí)定期監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)水平，以控制此類毒副反應(yīng)的形成。治療后6個(gè)月，觀察組生化復(fù)發(fā)率、臨床復(fù)發(fā)率小于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)奧拉帕利聯(lián)合TP化療可降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與其療效的提升存在直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，奧拉帕利聯(lián)合TP化療治療晚期OC效果確切，可提高其近期療效，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但毒副反應(yīng)增多，臨床需結(jié)合患者具體情況實(shí)施治療，并給予用藥監(jiān)護(hù)。

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收稿日期：2023-05-05；修回日期：2023-05-27

編輯/杜帆