基于國家專利的中藥外治復方治療痛風性關節(jié)炎的用藥規(guī)律研究

黃春霞 彭記棚 宋云云 李丹 王敏慧 易寒知 陳昌明 姚血明

【摘 要】目的：基于中醫(yī)傳承計算平臺V3.0挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中治療痛風性關節(jié)炎的中藥外治復方，分析其組方用藥規(guī)律。方法：檢索國家知識產(chǎn)權局中國專利公布網(wǎng)站中治療痛風性關節(jié)炎的專利中藥外治復方數(shù)據(jù)，采用Excel 2021建立數(shù)據(jù)庫，進行中藥頻次及功效統(tǒng)計，運用中醫(yī)傳承計算平臺V3.0進行組方規(guī)律、潛在新處方等分析并進行復雜網(wǎng)絡圖展示。結(jié)果：篩選出治療痛風性關節(jié)炎的專利中藥復方269首，涉及中藥431味。使用頻次居前3位的藥物分別是黃柏、紅花、冰片，四氣以溫性為主，五味以苦為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主。中藥類別以活血化瘀藥、清熱藥、祛風除濕藥為主。高頻藥物組合以“乳香、沒藥”“黃柏、大黃”“大黃、冰片”等為主。重要關聯(lián)規(guī)則有“紅花、沒藥→乳香”，“沒藥→乳香”，“黃柏、冰片→大黃”等。核心組合有“紅花-當歸-雞血藤-羌活-防風-杜仲”等。方劑聚類分析得到可能的新處方組合5首。結(jié)論：專利中藥外治復方主要通過活血化瘀、清熱解毒、祛風除濕等功用治療痛風性關節(jié)炎，在新藥研發(fā)時，可考慮使用黃柏、紅花、冰片等作為處方核心藥物配伍加減。

【關鍵詞】 痛風性關節(jié)炎；中藥外治復方；專利；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)傳承計算平臺

A Study on the Medication Rules of TCM External Treatment Formula for Gouty Arthritis Based on National Patents

HUANG Chun-xia，PENG Ji-peng，SONG Yun-yun，LI Dan，WANG Min-hui，YI Han-zhi，CHEN Chang-ming，

YAO Xue-ming

【ABSTRACT】Objective：Based on the traditional Chinese medicine（TCM）inheritance computing platform V3.0，this study aims to explore the TCM external treatment formulas for gouty arthritis in the national patent database，and analyze their medication rules.Methods：The data of external treatment prescriptions of patent Chinese medicine for gouty arthritis in the Chinese patent publication website of the China National Intellectual Property Administration were retrieved，and a database was established in Excel 2021 to conduct statistics on the frequency and efficacy of Chinese medicine.The traditional Chinese medicine inheritance computing platform V3.0 was used to analyze the rules of prescri-ption and potential new prescriptions，and?display complex network diagrams.Results：

Two hundred and sixty-nine patented TCM formulas were screened for the treatment of gouty arthritis，involving 431 Chinese medicines.The top three medicines with the highest frequency of use are Huangbai（Cortex Phellodendri Chinensis），Honghua（Flos Carthami），and Binpian（Borneolum

Syntheticum）.Among the four qi，warm is the main one;among the five flavors，bitter，and of the channel entry，the liver and spleen channels.The main Chinese medicines are those that activate blood，remove stasis，clear heat，dispel wind and eliminate dampness.The high-frequency medicinal combinations mainly include "Ruxiang（Olibanum），Moyao（Myrrha）" "Huangbai（Cortex Phellodendri Chinensis），Dahuang（Radix et Rhizoma Rhei）" "Dahuang（Radix et Rhizoma Rhei），Bingpian（Borneolum Syntheticum）" Important association rules include "Honghua（Flos Carthami），Moyao（Myrrha）→Ruxiang（Olibanum）" "Moyao（Myrrha）→Ruxiang（Olibanum）" and "Huangbai（Cortex Phellodendri Chinensis），Bingpian（Borneolum Syntheticum） → Dahuang（Radix et Rhizoma Rhei）".The core combinations include "Honghua（Flos Carthami）-Danggui（Radix Angelicae Sinensis）-Jixueteng（Caulis Spatholobi）-Qianghuo（Rhizoma et Radix Notopterygii）-Fangfeng（Radix Saposhnikoviae）-Duzhong（Cortex Eucommiae）".Five possible new prescription combinations were identified through formula clustering analysis.Conclusion：Patented TCM external treatment formulas mainly treat gouty arthritis through functions such as promoting blood circulation and removing blood stasis，clearing heat and resolving toxins，dispelling wind and eliminating dampness.When developing new medicines，it is possible to consider using Huangbai，Honghua，Bingpian as the core prescription medicines together with modifications.

【Keywords】 gouty arthritis;TCM external treatment formula;patents;data mining;traditional Chinese medicine inheritance computing platform

痛風性關節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是一種常見的由嘌呤代謝紊亂引起血液中尿酸含量升高并沉積在關節(jié)和組織中的炎癥性疾病。痛風的主要病理特征是單鈉尿酸鹽晶體的慢性沉積，臨床特征是單鈉尿酸鹽晶體引起的炎癥反應［1］。流行病學調(diào)查顯示，痛風影響全球4100萬成年人，中國人群患病率為0.86%～2.20%［2-3］，男性發(fā)病率是女性的2～6倍［4］。慢性痛風患者由于缺乏有效臨床干預，血清游離尿酸鹽會沉積于四肢骨關節(jié)，造成不可逆性關節(jié)軟骨、滑膜損傷，導致GA侵犯骨皮質(zhì)引起痛風性骨折、畸形，造成沉重的生活負擔和社會經(jīng)濟負擔。此外，痛風引起焦慮、抑郁等心理問題發(fā)生風險更高，顯著降低患者的生活質(zhì)量［5］。GA急性發(fā)作的治療目的是快速緩解疼痛并恢復功能，臨床常用的藥物有秋水仙堿、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，但越來越多的研究表明，這類藥物都具有一定的不良反應，常引起惡心、嘔吐、腹瀉、痙攣性腹痛等［6-8］。中藥外治法在改善關節(jié)局部癥狀方面療效顯著，彌補了中醫(yī)內(nèi)治起效慢的不足，尤其適用于脾胃及肝腎功能障礙等基礎疾病復雜的患者，中藥外治可減少胃腸刺激和藥物對體內(nèi)臟器的損傷，安全可靠、不良反應小，豐富了治療疾病的手段，提高了臨床治療效率［9-11］。GA的外治手段主要有中藥外敷、中藥熏洗、中藥外洗等。專利中藥外治復方是中醫(yī)臨床實踐的結(jié)晶，療效肯定，可重復率高。本文運用數(shù)據(jù)挖掘方法，挖掘治療GA的專利中藥外治復方的用藥規(guī)律，以期為GA的新藥研發(fā)提供新思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 登錄國家知識產(chǎn)權局專利公布公告網(wǎng)（http：//epub.cnipa.gov.cn/），進入“高級查詢”界面。檢索式：發(fā)明名稱=（痛風性關節(jié)炎or痛風）AND 摘要 = （中醫(yī)or方劑or中藥or中成藥or配方），點擊“查詢”完成專利檢索。檢索專利時間為建庫至2023年5月22日，得到治療GA的專利中藥復方。

1.2 納入標準 ①明確治療GA且含中藥或中藥萃取物的專利；②用法為外治中藥處方的專利。

1.3 排除標準 ①中西藥物混合應用的中藥復方；②飲料、食品類專利；③藥物組成、用量相同的專利僅錄入1次。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范及錄入 采用Excel 2021軟件，將符合條件的專利文獻中的專利號、專利申請時間、專利公布時間、發(fā)明人、中藥組成等信息錄入數(shù)據(jù)庫。參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》［12］《中醫(yī)大辭典（第2版）》［13］《中藥學》［14］對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“熟地”規(guī)范為“熟地黃”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”，“光慈”規(guī)范為“山慈菇”，同一中藥因炮制方法不同使藥用功效發(fā)生變化則分別錄入，如“川烏”與“制川烏”。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 采用雙人核對法將數(shù)據(jù)錄入Excel 2021軟件對數(shù)據(jù)庫的中藥頻次、功效進行統(tǒng)計，運用中醫(yī)傳承計算平臺V3.0軟件系統(tǒng)，構(gòu)建處方數(shù)據(jù)庫，并進行組方規(guī)律分析［15］。通過軟件中的“統(tǒng)計分析”和“方劑分析”等數(shù)據(jù)挖掘模塊，挖掘和歸納用藥規(guī)律。即使用“歸經(jīng)”“四氣”“五味”“藥物頻次及功效”“關聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”等統(tǒng)計功能，得出治療GA外治復方所涉及藥物的頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、功效以及藥物之間的關聯(lián)規(guī)則分析，通過設置合適的相關度和懲罰度，進行中藥復方的新方分析（包括挖掘方劑中的新組合和新處方等）。

2 結(jié) 果

2.1 專利檢索結(jié)果 納入專利中藥外治復方269首，涉及中藥431味。

2.2 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計 對431味中藥進行統(tǒng)計分析，治療GA的中藥外治復方中，藥物主要歸肝經(jīng)（1890次）、脾經(jīng)（1119次）。見表1。

2.3 中藥四氣及五味統(tǒng)計 使用中醫(yī)傳承計算平臺V3.0軟件系統(tǒng)中“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”對431味中藥進行統(tǒng)計分析，四氣統(tǒng)計結(jié)果顯示，溫性藥物頻次最多（1250次），其次為寒性（944次）、平性（553次），見表2。五味統(tǒng)計結(jié)果顯示，苦使用頻次最多（1777次）、其次為辛（1466次）、甘（1048次），見表3。

2.4 中藥頻次及功效 高頻中藥頻次統(tǒng)計及功效類別頻次≥30次的藥物共有24味，根據(jù)頻次降序排列，使用頻次居前5位的分別為黃柏、紅花、冰片、大黃、當歸。見表4。

參照《中藥學》［14］對高頻中藥進行功效分析，并進行降序排列，其中，使用頻次最多的為活血化瘀類（581次），其余依次為清熱類（530次）、祛風濕類（493次）等。見表5。

2.5 關聯(lián)規(guī)則組方分析 通過“方劑分析”模塊下的“關聯(lián)規(guī)則”分析用藥模式，設置支持度個數(shù)為20，置信度為0.8，共獲得置信度 > 0.8的關聯(lián)規(guī)則5條，根據(jù)置信度降序排列，“紅花、沒藥→乳香”置信度達100%，“沒藥→乳香”置信度達93%，“黃柏、冰片→大黃”置信度達86%，“紅花、乳香→沒藥”置信度達85%，“乳香→沒藥”置信度達84%，得到藥物關聯(lián)規(guī)則組合網(wǎng)絡圖，見圖1。

2.6 熵聚類核心藥物組合及新處方 設置支持度個數(shù)為20，置信度為0.8，共挖掘出核心藥物組合19組，篩選出使用頻次≥20次的核心藥物組合

19組，見表6。依據(jù)軟件新組方發(fā)掘系統(tǒng)，通過“方劑分析”模塊下的“聚類分析”，設置聚類個數(shù)為5，演化出痛風性關節(jié)炎外治中藥復方的潛在新處方5個，組合1：紅花、當歸、雞血藤、羌活、防風、杜仲。組合2：土茯苓、紅花、虎杖、大血藤、桂枝、當歸。組合3：川芎、側(cè)柏葉、紅花、當歸、冰片、豨薟草。組合4：黃柏、蒼術、冰片、大黃、牛膝、白芷。組合5：乳香、大黃、沒藥、冰片、威靈仙、紅花。具體見表7。其方劑聚類分析圖（kmeans算法+回歸模擬），見圖2。

3 討 論

GA屬中醫(yī)學“痹證”“痛風”“白虎歷節(jié)”等范疇。本研究通過分析GA專利外治中藥復方發(fā)現(xiàn)，高頻中藥有黃柏、紅花、冰片等，主要為活血化瘀、清熱、祛風濕等類藥物。眾多醫(yī)家認為，GA多以濁毒血瘀為發(fā)病因素，發(fā)病原因與濕、濁、瘀有關，亦與肝失疏泄，脾失健運，濕熱中生有關。血為人體之精微物質(zhì)，但其成分異常時也會轉(zhuǎn)換成致病物質(zhì)，中醫(yī)學稱之為“血濁”。GA病程較長，且常反復，與濕邪黏滯伏于血脈之中相關，故治療時多采用活血化瘀類藥物。房定亞［16］認為，治療急性GA時應辨病與辨證相結(jié)合，以清熱利濕類藥物為主，佐以活血通絡類藥物。周彩云［17］認為，治療急性GA應從“濕毒”立論，以清熱利濕、解毒通絡類藥物為主，輔以補肝腎、調(diào)脾胃的藥物。劉?。?8］認為，GA的病機關鍵在脾氣虧虛、濕熱痰瘀，治療上多采用健脾化濕、清熱類藥物。

中藥歸經(jīng)結(jié)果顯示，治療GA的中藥以歸肝經(jīng)、脾經(jīng)為主。GA患者肝失疏泄，氣機阻滯引起肢體關節(jié)疼痛，血液瘀滯經(jīng)絡或血虛失于濡養(yǎng)，血凝成瘀，久則化熱，故出現(xiàn)紅腫熱痛?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T濕腫滿，皆屬于脾?！逼⒅鬟\，脾旺則水濕得化，水液運轉(zhuǎn)有司，脾失健旺，體內(nèi)水液停滯，運轉(zhuǎn)失調(diào)，濕邪內(nèi)生，流注關節(jié)，合于他邪，筋脈不通，發(fā)為痹證。劉健［18］認為，GA患者內(nèi)里脾虛濕盛，痰瘀互結(jié)，外受淫邪，累于關節(jié)，導致關節(jié)腫脹疼痛。

黃柏為使用頻率最高的中藥，黃柏味苦，性寒，具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃柏具有抗炎、抑菌、抗氧化等作用［19］。藥效成分研究發(fā)現(xiàn)，黃柏中的生物堿類有效成分小檗堿能夠通過調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）/Toll受體（TLRs）信號通路，下調(diào)炎癥因子水平，進而緩解GA癥狀［20］。

基于關聯(lián)規(guī)則的處方用藥分析中，出現(xiàn)頻率較高的藥物組合為：①乳香、沒藥；②黃柏、大黃；③冰片、大黃；④黃柏、冰片；⑤黃柏、蒼術；⑥紅花、乳香；⑦當歸、桂枝；⑧獨活、羌活；

⑨黃柏、冰片、大黃；⑩當歸、獨活?；趶碗s網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)的核心藥物有蒼術、牛膝、黃柏等，配合補虛、活血化瘀、祛風濕類藥物使用最多。GA發(fā)病主要責于肝脾腎三臟，治療上多以清熱解毒、活血通絡、祛風除濕為主，輔以補虛藥。藥物組合切合GA發(fā)病機制，即以濁毒血瘀為其發(fā)病因素，與濕、濁、瘀有關，亦與肝失疏泄、脾失健運、濕熱中生有關。

中醫(yī)傳承計算平臺V3.0統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)治療GA的5個新處方：新處方1（紅花、當歸、雞血藤、羌活、防風、杜仲），其中紅花、當歸、雞血藤活血化瘀、通經(jīng)止痛；羌活、防風祛風散寒、解表除濕止痛；杜仲補肝腎、筋骨。全方共奏活血化瘀、祛風散寒、通絡止痛之功，適用于陽虛寒凝證患者急性發(fā)作時，做熏洗劑或外用洗劑使用。新處方2（土茯苓、紅花、虎杖、大血藤、桂枝、當歸），其中土茯苓清熱解毒、利水滲濕、消腫止痛；虎杖、大血藤解毒消癰、活血止痛、祛風除濕；紅花、當歸活血化瘀、通經(jīng)止痛；桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣。全方共奏清熱解毒、消腫止痛之功，適用于脾虛濕盛證患者痛風發(fā)作時，作為熏洗劑和外用洗劑等使用。新處方3（川芎、側(cè)柏葉、紅花、當歸、冰片、豨薟草），其中川芎祛風止痛、活血祛瘀；側(cè)柏葉、豨薟草能清熱解毒、祛風除濕、涼血消腫；紅花、當歸活血化瘀、通經(jīng)止痛；冰片清熱解毒、消腫止痛。全方共奏清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛之功，適用于痰瘀痹阻型痛風患者急性發(fā)作時使用，冰片多研粉外敷使用，因此本方可制成外敷制劑使用。新處方4（黃柏、蒼術、冰片、大黃、牛膝、白芷），其中黃柏、大黃清熱燥濕、瀉火解毒；蒼術燥濕健脾、祛風散寒；冰片清熱解毒、消腫止痛；牛膝逐瘀通經(jīng)、補肝腎、強筋骨；白芷能解表散寒，祛風止痛。全方共奏清熱解毒，燥濕健脾，補益肝腎之功，適用于脾虛濕盛證患者痛風發(fā)作，可制成外敷制劑使用。新處方5（乳香、大黃、沒藥、冰片、威靈仙、紅花），其中乳香、沒藥并用，能消腫止痛；大黃、冰片清熱瀉火解毒、消腫止痛；紅花活血化瘀、通經(jīng)止痛；威靈仙祛風除濕、通絡止痛。全方共奏祛風除濕、活血化瘀、消腫止痛之功，適用于濕熱蘊結(jié)證患者痛風發(fā)作時，制成外敷制劑使用。

綜上所述，本文通過中醫(yī)傳承計算平臺V3.0，分析GA專利中藥外治復方用藥規(guī)律，為新的處方用藥提供借鑒。但由于GA外治藥物較多為民族醫(yī)藥，未被規(guī)范納入中藥信息庫中，以及未能從GA外治劑型等角度進行分類總結(jié)，有待進一步深入研究，且新方組合具體的療效尚需要通過臨床實踐進行全面評價。

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收稿日期：2023-09-27；修回日期：2023-11-06