線粒體動力學相關蛋白與缺血性腦卒中研究進展

李婷婷 王欽鵬 劉曉慶 蔡珂 魏陽陽 梁成

基金項目：甘肅省科技廳自然科學基金（20210405JCC1549）；甘肅省神經(jīng)病學重點實驗室（20JR10RA766）

作者單位：730030? ?蘭州，蘭州大學第二臨床醫(yī)學院（李婷婷，劉曉慶，蔡珂，魏陽陽）；730030? ?蘭州，蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU（王欽鵬，梁成）

通信作者：梁成，E-mail： hongyan200107@126.com

【摘要】缺血性腦卒中是臨床常見的急危腦血管病，對人類健康構(gòu)成了極大的威脅。近年來，隨著對缺血性腦卒中的深入了解，其診斷和治療取得了顯著進展。然而缺血性腦卒中的病理機制極其復雜，目前的治療手段也受到部分限制。研究顯示，線粒體功能障礙在缺血性腦卒中的發(fā)病機制中起著重要的作用。通過線粒體動力學調(diào)控線粒體功能對于改善腦缺血神經(jīng)細胞的損傷至關重要。文章就線粒體動力學的分子機制及對缺血性腦卒中的作用進行綜述，以期為缺血性腦卒中的治療提供有益的參考。

【關鍵詞】缺血缺氧；線粒體動力學；氧化應激；炎癥反應； 細胞凋亡；壞死性凋亡；鐵死亡

Research progress in mitochondrial dynamics-related proteins and ischemic stroke Li Tingting△， Wang Qinpeng， Liu Xiaoqing， Cai Ke， Wei Yangyang， Liang Cheng.△The Second Clinical Medical School of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author： Liang Cheng， E-mail： hongyan200107@126.com

【Abstract】Ischemic stroke is a common acute cerebrovascular disease in clinical practice， which poses a severe threat to human health. In recent years， with deepening understanding of ischemic stroke， significant progress has been made in the diagnosis and treatment. However， current treatments for ischemic stroke are partially limited due to extremely complex pathological mechanisms. Studies have shown that mitochondrial dysfunction plays an important role in the pathogenesis of ischemic stroke. Therefore， modulation of mitochondrial function through mitochondrial dynamics is essential to ameliorate the damage of cerebral ischemic neuronal cells. In this article， the molecular mechanism of mitochondrial dynamics and its role in ischemic stroke were reviewed， aiming to provide useful reference for the treatment of ischemic stroke.

【Key words】Ischemia and hypoxia； Mitochondrial dynamics； Oxidative stress； Inflammatory reaction； Apoptosis；

Necroptosis； Ferroptosis

腦卒中是高患病率、高致殘率和高病死率的疾病。研究顯示，線粒體功能障礙是導致腦缺血神經(jīng)細胞損傷的重要病理基礎［1-2］。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，其病理機制復雜，靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑（tPA）是其主要治療方法。由于tPA有嚴格的治療時間窗限制，因此對于超過治療時間窗的患者，尋找特異性的治療方法尤為重要。近年的研究顯示，啟動與線粒體動力學相關的神經(jīng)保護機制是治療缺血性腦卒中的重要方式［1］。文章就線粒體動力學的分子機制及其在缺血性腦卒中的作用進行綜述，以期為缺血性腦卒中的治療提供參考依據(jù)。

一、線粒體動力學

線粒體動力學是維持線粒體正常結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)平衡過程，其作用在大腦、心臟和骨骼肌等具有高能量需求的器官和組織中尤其強烈［2］。

1.線粒體分裂

線粒體分裂受多種蛋白質(zhì)調(diào)控，包括線粒體動力學相關蛋白-1（Drp1）、線粒體分裂蛋白-1（Fis1）、線粒體分裂因子（MFF）和線粒體動力學蛋白49/51（Mid49/51）［3］。

線粒體分裂在空間上有2種不同的形式——中央分裂和周邊分裂［4］。中央分裂發(fā)生在正常功能的線粒體中，主要與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸有關，使線粒體大量增殖，促進細胞分裂和生長。周邊分裂發(fā)生在線粒體損傷情況下，當線粒體發(fā)生膜電位降低或活性氧水平增加時，線粒體會產(chǎn)生2個大小不一的子線粒體，受損的物質(zhì)會釋放到較小的子線粒體中，進而被線粒體自噬清除［4］。這2種形式的線粒體分裂均與Drp1在線粒體外膜的積累有關。Drp1是三磷酸鳥苷水解酶動力蛋白的同源蛋白，是線粒體分裂過程中的關鍵調(diào)節(jié)因子，Drp1第637位絲氨酸的磷酸化使其保持在細胞質(zhì)內(nèi)，而相同殘基的脫磷酸化或Drp1第616位絲氨酸的磷酸化會激活Drp1，激活的Drp1從細胞質(zhì)中易位到線粒體外膜上，并與其相應受體（包括Fis1、MFF、Mid49/51）結(jié)合形成螺旋狀結(jié)構(gòu)，線粒體分裂完成后再返回細胞質(zhì)［5］。

2.線粒體融合

線粒體融合是去極化線粒體和正常線粒體發(fā)生整合后，抑制線粒體碎片化形成并維持線粒體內(nèi)基因組平衡的過程［6］。線粒體融合分為線粒體外膜融合和內(nèi)膜融合，融合過程受多種蛋白質(zhì)的調(diào)控，包括線粒體融合蛋白 （Mfn）和視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）［7］。

Mfn通過跨膜結(jié)構(gòu)域插入線粒體外膜，暴露含有鳥苷三磷酸（GTP）酶和HR1結(jié)構(gòu)域的N-末端區(qū)域，以及含有HR2結(jié)構(gòu)域的C-末端區(qū)域。Mfn1/2通過其疏水區(qū)的HR2結(jié)構(gòu)域與另一個線粒體外膜上的HR2結(jié)構(gòu)域相互作用形成Mfn1或Mfn2同源二聚體或Mfn1/Mfn2異源二聚體，促進GTP酶結(jié)構(gòu)域水解GTP引起膜構(gòu)象改變，最終使2個線粒體外膜融合［8］。

Opa1調(diào)控線粒體內(nèi)膜融合，其結(jié)構(gòu)包括N-末端線粒體轉(zhuǎn)運序列（MTS）、TM結(jié)構(gòu)域、GTP酶結(jié)構(gòu)域、中莖區(qū)以及C-末端的GTP酶效應域

（GED） ［9］。Opa1被線粒體加工多肽酶（MPP） 處理，產(chǎn)生長亞型Opa1（L-Opa1），隨后再被依賴ATP的鋅金屬蛋白酶 YME1L和不依賴ATP的金屬內(nèi)肽酶OMA1進一步切割為短亞型Opa1（S-Opa1）［10］。

二、線粒體動力學在缺血性腦卒中的作用機制

1.線粒體動力學與氧化應激

腦組織缺血后，功能障礙線粒體會生成大量活性氧（ROS），由于腦組織中的抗氧化酶水平較低，短時間內(nèi)會引發(fā)嚴重的氧化應激損傷［11］。研究顯示，線粒體ROS（mtROS）水平可以調(diào)控線粒體動力學相關蛋白的表達，影響線粒體的分裂和融合。mtROS作為上游信號分子，能夠激活細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白1/2（ERK1/2），促進Drp1第616位絲氨酸的磷酸化，同時還能夠招募Drp1在線粒體外膜聚集，刺激線粒體異常分裂和碎片化，進一步加重缺血腦組織的損傷［12-13］。此外，mtROS可激活線粒體內(nèi)膜多肽酶OMA1，促進L-Opa1被剪切為S-Opa1，S-Opa1的過度積累導致線粒體分裂增加以及細胞色素C（CytC）的釋放，最終造成細胞的凋亡［14］。

相反地，線粒體動力學相關蛋白也可能影響著氧化應激。L-Opa1的過度表達可通過增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）的活性，同時增加還原型/氧化型谷胱甘肽（GSH）的比值，減少缺血腦組織ROS和丙二醛的產(chǎn)生［15］。因此，維持線粒體動力學平衡是一項至關重要的任務，它可以有效地抑制氧化應激對缺血神經(jīng)細胞損傷的影響。

2.線粒體動力學與炎癥反應

炎癥反應是缺血性腦卒中主要的病理機制之一。腦缺血缺氧會誘導促炎型小膠質(zhì)細胞激活，并釋放IL-6、IL-1β、TNF-α及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等炎癥因子，這些炎癥因子會調(diào)節(jié)線粒體動力學相關蛋白的表達，并對線粒體的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生深遠的影響［16］。研究顯示，IL-6可以減少過氧化物酶體增殖物激活受體-α共激活因子-1（PGC-1α）的表達，從而減少線粒體Mfn2蛋白的表達，最終阻礙線粒體的融合過程［17］。此外，TNF-α可以激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通

路，顯著提高線粒體融合蛋白Opa1的表達量，加速線粒體的融合，同時提高呼吸鏈的效率，維持線粒體系統(tǒng)的穩(wěn)定性［18］。

NLRP3炎癥小體與線粒體動力學之間也存在著緊密的聯(lián)系。NLRP3炎癥小體具有識別損傷相關分子模式的能力，可通過激活Caspase-1刺激IL-1β和IL-18的分泌，進而引起強烈的炎癥反應［19］。研究顯示，隨著線粒體分裂程度的增加，大量的mtROS和線粒體DNA被釋放到細胞質(zhì)中，成為激活NLRP3炎癥小體的重要催化劑。敲除Drp1基因能成功抑制線粒體的分裂且能有效減少NLRP3炎癥小體的激活［20］。

3.線粒體動力學與細胞凋亡

在腦組織缺血過程中，線粒體的過度損傷會引起異常的細胞信號轉(zhuǎn)導，進而啟動細胞凋亡的級聯(lián)反應，最終加重缺血腦組織的損傷［21］。研究顯示，在腦缺血過程中，Drp1水平增加會促進線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放、Bax的寡聚以及CytC的釋放，進一步誘導神經(jīng)細胞的凋亡［22］。當內(nèi)源性Drp1抑制劑A型激酶錨定蛋白1 （AKAP1）失活時，會解除蛋白激酶A（PKA）對Drp1第637位絲氨酸的磷酸化并促進Drp1-Fis1復合體的形成，進一步引發(fā)線粒體的過度分裂，導致神經(jīng)細胞凋亡小體的形成［23］。Xu等［24］發(fā)現(xiàn)，在腦缺血/

再灌注損傷大鼠中，予以益氣復脈粉針劑可以抑制Drp1的激活、關聯(lián)及易位，并調(diào)控Bcl-2家族的蛋白水平，從而抑制線粒體的過度分裂，縮小腦缺血的梗死體積和減少缺血后神經(jīng)細胞的凋亡數(shù)量。

Mfn2作為一種線粒體融合蛋白，在腦缺血誘導的細胞凋亡過程中也發(fā)揮了重要作用。Bax和Bak作為促凋亡的蛋白，凋亡信號一旦產(chǎn)生，它們會從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，與Mfn2蛋白相互結(jié)合，從而降低線粒體融合的能力，導致線粒體動力學平衡轉(zhuǎn)向線粒體分裂，最終啟動線粒體介導的細胞凋亡程序［25］。總而言之，抑制Drp1介導的線粒體分裂被證實可以有效地減輕腦缺血誘導的線粒體依賴性細胞凋亡，這一方法有望成為缺血性腦卒中的靶向治療手段。

4.線粒體動力學與壞死性凋亡

壞死性凋亡是細胞凋亡的一種調(diào)節(jié)形式，其關鍵分子包括受體相互作用蛋白激酶-1（RIPK-1）、RIPK-3和假激酶混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域（MLKL）。RIPK-1磷酸化后與RIPK-3通過RIP同型基序結(jié)構(gòu)域相互作用，使RIPK-3磷酸化并調(diào)控MLKL的磷酸化，形成RIPK1/RIPK3/MLKL寡聚物，易位至質(zhì)膜并觸發(fā)細胞膜孔的打開，最終導致細胞壞死性凋亡［26］。磷酸甘油酸變位酶5（PGAM5）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，也是壞死性凋亡的關鍵下游因子，其通過特異性的Ser/Thr/His蛋白磷酸酶活性以及蛋白-蛋白相互作用來調(diào)節(jié)線粒體動力學和壞死性凋亡。具體機制可能是PGAM5受到RIPK1/RIPK3/MLKL壞死性凋亡復合體的激活，從而誘導Drp1在線粒體外膜上的募集，導致線粒體過度分裂和功能障礙，這是壞死性凋亡的關鍵步驟［27］。

5.線粒體動力學與鐵死亡

鐵死亡是一種獨特的細胞凋亡機制，其主要特征是細胞內(nèi)鐵、脂質(zhì)過氧化物以及ROS的大量積聚，導致細胞膜受到氧自由基的嚴重破壞，最終引發(fā)神經(jīng)細胞的凋亡［28］。既往研究表明，鐵死亡參與了各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，其中阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化等與鐵蛋白異常有關，在腦缺血性疾病中也有類似的表現(xiàn)。鐵死亡受多種因素調(diào)控，其中包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、脂質(zhì)和過氧化物酶等［29-30］。

線粒體動力學相關蛋白與鐵死亡之間存在著密切的聯(lián)系。IFN反應刺激物cGAMP相互作用因子-1（STING-1）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，可以通過增加依賴Mfn1/2的線粒體融合來促進胰腺癌細胞系的鐵死亡。Erastin是一種經(jīng)典的鐵死亡誘導劑，它能夠引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白STING-1在線粒體中的積聚，并與Mfn1/2相互作用觸發(fā)線粒體大量融合，隨后引發(fā)ROS及脂質(zhì)過氧化，促進細胞鐵死亡的形成［31］。目前，關于線粒體融合蛋白的生物學功能已經(jīng)有大量研究成果，但對于它在鐵死亡中的作用及其確切的分子機制尚未得到充分的探究。

三、調(diào)控線粒體動力學與缺血性腦損傷的保護

線粒體分裂能夠清除功能障礙線粒體、穩(wěn)定線粒體DNA以及促進細胞信號傳導等，在腦缺血神經(jīng)功能的維持中發(fā)揮著重要作用。Wu等［32］發(fā)現(xiàn)川芎內(nèi)酯能夠刺激線粒體分裂蛋白Drp1的表達，激活腦缺血區(qū)域線粒體分裂，增強依賴Drp1的線粒體自噬，最終發(fā)揮腦缺血神經(jīng)保護作用。但是，線粒體分裂對缺血腦組織并非全是保護作用，過度分裂可能是腦缺血后繼發(fā)性腦損傷的一種潛在原因。因此，尋找調(diào)節(jié)線粒體分裂“正?；钡拇_切分子靶點，對于改善腦缺血損傷和神經(jīng)細胞功能具有至關重要的意義。

線粒體融合在腦缺血誘導的神經(jīng)細胞損傷中發(fā)揮保護作用。Mfn2基因的表達不僅能促進線粒體融合，還能通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族成員及其下游信號通路，減少CytC的釋放、提高Bcl-2與Bax的比值、阻礙Caspase-3及Caspase-9的激活，達到抑制缺血后神經(jīng)細胞凋亡的作用［33］。Zeng等［34］發(fā)現(xiàn)松果菊苷（ECH）以CK2α亞基為靶點，招募基本轉(zhuǎn)錄因子3（BTF3）作為底物，形成CK2α/BTF3復合體，從而激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，并促進線粒體融合相關基因Mfn2的轉(zhuǎn)錄，最終表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護作用，對腦缺血具有重要意義。以上研究表明，線粒體融合與細胞凋亡之間存在相互拮抗的作用，通過促進線粒體融合可以減輕腦缺血的細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

四、總結(jié)與展望

缺血性腦卒中是臨床常見的急性腦血管疾病，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，并給患者家庭和社會帶來了巨大的負擔。目前，對于超過治療時間窗的患者，尋找新的治療方法尤為重要。在腦缺血時，線粒體的功能障礙是導致神經(jīng)細胞凋亡的關鍵因素。因此，通過線粒體動力學調(diào)控線粒體的功能是治療缺血性腦卒中的有效方法。值得注意的是，若腦缺血時間較長或者缺血程度較重，神經(jīng)細胞內(nèi)線粒體發(fā)生不可逆損傷時，調(diào)控線粒體的功能難以達到治療目標。目前相關研究還存在以下問題：①線粒體動力學在缺血性腦卒中不同時期的分子機制還需進行深入的研究；②藥物調(diào)控線粒體動力學的相關研究尚處于初步階段，臨床試驗匱乏；③以線粒體為靶點的藥物治療腦缺血的分子機制尚未明確，還需進一步的研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-28）

（責任編輯：洪悅民）