慢性便秘的結(jié)腸鏡檢查前腸道準備口服藥物研究進展

黃涵 蔡妍 陳衛(wèi)建 吳凌康

基金項目：浙江省中醫(yī)藥科技計劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化專項項目（2022ZX007）

作者單位：310053? ?杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（黃涵）；310053? ?杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院? ?浙江省中醫(yī)“瘀毒”證重點實驗室? ?中醫(yī)“治未病”智慧健康浙江省工程研究中心（蔡妍）；310005? ?杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（陳衛(wèi)建，吳凌康）

通信作者：吳凌康，E-mail： 20094025@zcmu.edu.cn

【摘要】充分的腸道準備是結(jié)腸鏡檢查的前提，而慢性便秘（CC）是腸道準備的重要影響因素之一。近年來學(xué)者們越來越重視CC的腸道準備方案。文章就CC結(jié)腸鏡檢查前的腸道清潔劑選擇的臨床研究進行綜述，分析各方案的有效性和安全性，旨在為臨床實踐提供參考，從而提高CC的腸道準備質(zhì)量，及時對結(jié)直腸癌進行三級預(yù)防。

【關(guān)鍵詞】慢性便秘；結(jié)直腸癌；結(jié)腸鏡檢查；腸道準備；口服給藥

Research progress on oral medication for bowel preparation in patients with chronic constipation Huang Han△， Cai Yan， Chen Weijian， Wu Lingkang.△Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

Corresponding author： Wu Lingkang， E-mail： 20094025@zcmu.edu.cn

【Abstract】Adequate bowel preparation is a prerequisite for colonoscopy， and chronic constipation （CC） is one of the important influencing factors. In recent years， scholars have paid more and more attention to bowel preparation for CC. In this article， the selection of intestinal detergents before colonoscopy for CC was summarized according to literature review. The effectiveness and safety of each protocol were assessed to provide reference for clinical practice， improve the quality of bowel preparation for CC and deliver timely tertiary prevention for colorectal cancer.

【Key words】Chronic constipation； Colorectal cancer； Colonoscopy； Bowel preparation； Oral administration

結(jié)直腸癌（CRC）是世界上第三常見的惡性腫瘤，僅次于乳腺癌和肺癌，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［1］。結(jié)腸鏡檢查是篩查CRC的金標準，充分的腸道準備是高質(zhì)量診療的關(guān)鍵。慢性便秘（CC）是腸道準備不充分的危險因素之一，但目前暫無特定的腸道準備方案。因此，本文就CC的腸道準備口服藥物進行綜述，旨在提高CC的腸道準備質(zhì)量，從而增加CRC的檢出率，改善預(yù)后。

一、慢性便秘概述

CC是第六大最常見的胃腸道癥狀，定義為每周排便次數(shù)少于3次，且排便困難、大便干結(jié)、排便不盡或排便疼痛等相關(guān)癥狀至少持續(xù)6個月，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，女性更為常見，并受經(jīng)濟、生活質(zhì)量、心理因素等影響［2-3］。CC患者的結(jié)腸感覺運動功能障礙，自主排空能力差，糞便干結(jié)，宿便殘留較多，無法快速完全地排泄。因此對于此類患者，需要盡早識別，實行及時有效的腸道準備方案，尤其是選擇合適的口服腸道清潔藥物。

二、口服腸道清潔劑的選擇

1. 滲透性藥物

滲透性藥物通過滲透作用，將腸道組織中的水分吸收入腸腔，軟化糞便，促進腸蠕動以及腸內(nèi)容物的排空［3］。代表藥物有聚乙二醇（PEG）電解質(zhì)散、硫酸鹽［復(fù)方口服硫酸鹽溶液（OSS）、硫酸鎂］、磷酸鈉鹽口服溶液、維生素C、乳果糖口服溶液［4］。

1.1 PEG電解質(zhì)散

PEG電解質(zhì)散是目前最常用的腸道清潔劑，作為等滲溶液，既不影響腸道的吸收分泌功能，也不易導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂，是肝腎功能不全、心力衰竭等患者的首選藥物［5］。研究證實PEG電解質(zhì)散用于CC的腸道清潔有效率和耐受性分別高達92.5%和95%，相較于其他腸道清潔劑，具有獨特的優(yōu)勢［6］。但其不足之處在于至少需要配成3 L的高劑量溶液，且容易造成惡心嘔吐等不適，部分患者尤其是老年人難以接受。

1.2 硫酸鹽

OSS是近年來引入中國的新型腸道準備藥物，又稱為硫酸鎂鈉鉀口服用濃溶液，提高滲透壓的同時又能補充鈉、鉀離子，降低水電解質(zhì)紊亂風險［4］。OSS為什錦水果口味，所需的液體容量少。Ⅲ期臨床研究顯示，OSS較PEG電解質(zhì)散有更好的腸道準備成功率和依從性，耐受性和安全性相似［7-8］。目前對OSS的臨床經(jīng)驗有限，尚未開展針對CC的臨床對比研究。OSS的缺點在于可能引起一過性的尿酸升高，因此慎用于痛風或高尿酸血癥患者［4］。

硫酸鎂曾是早期流行的腸道清潔劑，現(xiàn)已較少使用，在腸道準備方面不亞于PEG電解質(zhì)散，對CC也有同樣的清腸功效，但其口感不佳，容易導(dǎo)致低鉀血癥、高鎂血癥等并發(fā)癥，不推薦用于確診或可疑炎癥性腸病、腎功能異?；颊撸?］。

1.3 磷酸鈉鹽口服溶液

磷酸鈉鹽口服溶液除滲透作用外，還可通過神經(jīng)反射來刺激腸蠕動。無論是療效還是耐受性，磷酸鈉鹽口服溶液均明顯優(yōu)于PEG電解質(zhì)散［10］。其腸道清潔效果雖好，但易造成水電解質(zhì)紊亂甚至腎功能損害，CC多為老年患者，常合并心腎等疾病，因此不建議常規(guī)使用。

1.4 維生素C

維生素C又稱為抗壞血酸（Asc），不會在體內(nèi)積聚，對CRC有潛在益處。PEG-Asc的清腸效果等同于PEG電解質(zhì)散。近年來一種新的PEG-Asc方案在改善腸道清潔度、減少惡心嘔吐等不良反應(yīng)方面有一定的優(yōu)勢。但應(yīng)注意Asc禁用于苯丙酮尿癥或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的患者，使用時要關(guān)注電解質(zhì)水平。

1.5 乳果糖口服溶液

乳果糖口服溶液在臨床上常用于治療CC。其安全性、耐受性高，腸道清潔效果與PEG電解質(zhì)散相似，尤其適用于CC和高血氨患者。然而，乳糖、果糖或半乳糖不耐受、尿毒癥患者應(yīng)禁用。對于CC，PEG-乳果糖口服溶液是安全有效的，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的PEG電解質(zhì)散方案，值得推薦。

2. 刺激性藥物

刺激性藥物通過刺激腸上皮以增加腸蠕動，影響腸道分泌吸收，包括二苯甲烷衍生物和蒽醌衍生物。二苯甲烷衍生物的代表藥物是比沙可啶和復(fù)方匹可硫酸鈉（SPMC），均為緩瀉劑。蒽醌衍生物則包括番瀉葉、大黃等，是常用的中草藥，將在后面進行論述。

2.1 比沙可啶

比沙可啶主要作用于大腸，在小腸吸收不良。PEG-比沙可啶的組合較為常用，但在滿意度方面仍有爭議。有學(xué)者認為該方案劣于磷酸鈉鹽口服溶液［11］。為了達到更好的效果，可考慮小劑量分次給藥，與益生菌、PEG-Asc聯(lián)用。尤其是PEG-檸檬酸鹽-西甲硅油（Sim）加比沙可啶的強化方案，在清腸的基礎(chǔ)上，還改善了腸黏膜可視化和患者接受度。由于高劑量的比沙可啶會導(dǎo)致缺血性結(jié)腸炎，因此在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

2.2 SPMC

匹可硫酸鈉一般與檸檬酸鎂聯(lián)合使用，制成復(fù)方制劑SPMC。滲透性瀉藥加上刺激性瀉藥，形成雙重導(dǎo)瀉作用，有較好的清腸功效。SPMC的腸道清潔作用與PEG-Asc、硫酸鎂相似，但患者耐受性更好［12-13］。分次使用能進一步提高患者依從率，減少不良反應(yīng)。無論是清腸效果還是安全性、耐受性，SPMC均比PEG-比沙可啶好。

3. 潤滑性藥物

潤滑性藥物多為油類，不易被腸道吸收，可以潤滑糞便和腸壁，減少水分吸收，起到軟化糞便、促進腸蠕動的作用。潤滑性藥物可分為植物油脂和礦物油脂。橄欖油作為植物油脂的代表，與PEG電解質(zhì)散聯(lián)用可明顯改善重度CC的腸道準備情況，且經(jīng)濟性、安全性、依從性均有獨特的優(yōu)勢［14］。石蠟油是全精煉礦物油，對CC患者尤其是老年人使用PEG-石蠟油方案，能減少PEG電解質(zhì)散的用量，縮短腸道準備的時間，減少不良反應(yīng)，增加患者依從性，提高腸道的準備效果。

4. 促胃腸動力藥

促胃腸動力藥主要調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌，促進胃腸排空。臨床上用于腸道準備的主要是多巴胺受體拮抗劑和5-羥色胺4（5-HT4）受體激動劑。

4.1 多巴胺受體拮抗劑

多巴胺受體拮抗劑選擇性地拮抗多巴胺受體，增強胃和食管下括約肌的節(jié)律，促進上消化道的蠕動，對結(jié)腸沒有顯著影響。臨床上有將鹽酸伊托必利與PEG電解質(zhì)散、二甲硅油聯(lián)用，來縮短腸道準備時間，減少腹部不適等癥狀，提高息肉檢出率，效果優(yōu)于單純PEG電解質(zhì)散、PEG-鹽酸伊托必利和PEG-二甲硅油。

4.2 5-HT4受體激動劑

5-HT4受體激動劑通過興奮5-HT4受體，促進乙酰膽堿的釋放，增強胃腸動力。枸櫞酸莫沙必利可明顯改善腸道準備質(zhì)量，降低不良事件（尤其是腹脹）發(fā)生率，但總體效果不及乳果糖口服溶液。琥珀酸普蘆卡必利具有高選擇性、高親和力。對于CC，PEG-琥珀酸普蘆卡必利的腸道清潔效果較鹽酸伊托必利和乳果糖口服溶液好，但仍需大樣本研究來證明其療效。

5. 促分泌藥

5.1 鳥苷酸環(huán)化酶-C受體激動劑

利那洛肽是鳥苷酸環(huán)化酶-C受體激動劑，通過激活環(huán)磷酸鳥苷級聯(lián)反應(yīng)來增加氯化物和碳酸氫鹽的分泌，加速腸蠕動，緩解便秘癥狀［4］。近年來，學(xué)者開始將其使用至腸道準備中。利那洛肽與PEG電解質(zhì)散聯(lián)合用于CC，在腸道清潔度、不良反應(yīng)發(fā)生率和耐受性等方面均優(yōu)于PEG電解質(zhì)散［15］。

5.2氯離子通道活化劑

魯比前列酮作為氯離子通道活化劑，選擇性激活2型氯離子通道，增加氯離子的轉(zhuǎn)運，促進腸液分泌，提高糞便含水量［4］。在無CC的患者中，與PEG電解質(zhì)散聯(lián)用能增加腸道清潔度。而針對CC，目前僅有一項研究，發(fā)現(xiàn)魯比前列酮與PEG電解質(zhì)散的聯(lián)用在各方面效果等同于PEG電解質(zhì)散，但樣本量較少，未進行多中心研究［16］。

6. 益生菌

實驗證實，益生菌可能通過影響腸道微生物、菌群發(fā)酵、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)來緩解便秘。雙歧桿菌活菌和革蘭陽性球菌（如枯草桿菌活菌）常被用于CC的結(jié)腸鏡檢查前腸道準備。雙歧桿菌活菌與PEG電解質(zhì)散聯(lián)合序貫清腸改善了腸道清潔度，患者耐受性高，不良反應(yīng)少，與比沙可啶聯(lián)用也具有同樣的效果。在腸道準備前將枯草桿菌活菌進行預(yù)處理，可改善結(jié)腸鏡下腸黏膜的可見度，減少藥物和檢查后的不良反應(yīng)。

7. 祛泡劑

祛泡劑通過降低泡沫表面張力，使泡沫破裂排出，以Sim和二甲硅油最為常見［4， 17］。Sim主要由二甲硅油和二氧化硅組成，在腸道準備中加入可以減少氣泡數(shù)量。Sim與其他清腸劑的組合中，PEG-Asc-Sim清潔腸道最為有效，PEG-Sim腺瘤檢出率位列第一。除此以外，Sim還可以減輕腹脹［18］。其安全性已被證實，迄今未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的不良反應(yīng)。

8. 中草藥

8.1 單 藥

單藥腸道清潔劑主要為蒽醌衍生物，進入腸道后會被細菌激活，直接作用于腸黏膜，通過刺激腸道平滑肌上的M受體，加速胃腸道的蠕動，幫助排便。代表藥物有番瀉葉和大黃。與PEG電解質(zhì)散相比，番瀉葉能有效改善腸道清潔度，具有更好的依從性和耐受性，但清潔效果不如磷酸鈉鹽口服溶液［19］。15 g番瀉葉加3 L的PEG電解質(zhì)散方案是目前較優(yōu)的選擇［20］。PEG-大黃比單純PEG電解質(zhì)散更能達到通便功效，提高CC的腸道準備質(zhì)量［21］。

8.2 方 劑

臨床上用于腸道準備的方劑主要有首薈通便膠囊、承氣湯化裁、芍藥甘草湯加味、四磨湯等［22］。首薈通便膠囊增加黏液分泌，促進腸動力，調(diào)節(jié)腸道菌群，不良反應(yīng)小，但由于臨床經(jīng)驗較少，與PEG電解質(zhì)散聯(lián)合對CC的腸道準備療效尚有爭議，可能等同或優(yōu)于PEG電解質(zhì)散［23］。承氣湯化裁對CC的療效顯著，可與PEG電解質(zhì)散、磷酸鈉鹽口服溶液、硫酸鎂聯(lián)用，以提升清腸效果及安全性，減輕檢查中的疼痛，甚至抑癌抗癌［22， 24］。芍藥甘草湯加味能抑制中樞和外周肌痙攣，降低血清腸神經(jīng)遞質(zhì)，有緩解緊張情緒、抗炎止痛等功效，雖然腸道清潔效果不是十分明顯，但與PEG電解質(zhì)散等合用，可增加患者耐受度［22］。四磨湯從多途徑調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽等作用，可以解痙通便，改變大便性狀，四磨湯聯(lián)合PEG電解質(zhì)散對于CC的腸道清潔度佳，腹部不適癥狀少［25］。

三、小 結(jié)

滲透性藥物多數(shù)具有高滲透性，易造成水電解質(zhì)紊亂，影響腎功能。PEG電解質(zhì)散是等滲溶液，小劑量使用并聯(lián)合其他藥物，既能減輕患者負擔，又可提升腸道清潔功效。OSS作為新型腸道準備藥物，在各方面療效等同甚至優(yōu)于PEG電解質(zhì)散，有望替代PEG電解質(zhì)散在臨床上廣泛應(yīng)用。刺激性藥物的腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)較其他藥物明顯，雖然個別藥物（如SPMC）清腸效果較好，但不首推。潤滑性藥物的作用最為溫和，不良反應(yīng)少，可效果欠佳，不及其他類別藥物。促胃腸動力藥（琥珀酸普蘆卡必利）和益生菌耐受性、安全性較高，但對于CC的腸道清潔效果尚缺少高質(zhì)量證據(jù)的支持。促分泌藥（利那洛肽、魯比前列酮）是近年來新加入腸道準備的藥物，對CC的療效已得到肯定，未來需要與其他腸道清潔劑做進一步的對比研究。祛泡劑（如Sim）安全性最高，主要用于增加可視度，清潔效果弱，需與其他腸道清潔劑聯(lián)合。中草藥成本較低，配合西藥進行腸道準備，可以有效緩解消化道不適癥狀，提高腸道清潔效果。這8種藥物各有優(yōu)缺點，選擇時需綜合考慮患者情況，實行個體化的腸道準備方案。

四、展 望

目前臨床最常用的方案是大劑量PEG電解質(zhì)散，但對于CC，該方案的腸道清潔效果欠佳，且口感及劑量難以接受，這極大地影響了CRC的檢出。PEG電解質(zhì)散與琥珀酸普蘆卡必利、乳果糖口服溶液、利那洛肽或魯比前列酮聯(lián)用，輔以祛泡劑、中草藥，可減少PEG電解質(zhì)散的用量，提高患者依從性，清腸效果、腺瘤檢出率相似甚至更優(yōu)，不良反應(yīng)少。新型藥物OSS極大地降低了水電解質(zhì)紊亂風險，且口味較好，腸道清潔效果優(yōu)于PEG電解質(zhì)散，未來可考慮將其與以上藥物聯(lián)用。目前常用于治療CC的藥物主要是小分子藥、益生菌、中草藥，近年來藥物研發(fā)主要聚焦于鳥苷酸環(huán)化酶-C受體、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體、選擇性鈉/氫交換體3等靶點，如普卡那肽、Elobixibat、Tenapanor，具體療效值得進一步探究。日本的一項研究指出，Elobixibat在老年CC中可能會縮短腸道準備時間［26］。普卡那肽和Tenapanor暫未用于腸道準備，但在CC治療中的耐受性和有效性已得到證實。此外，部分腸道清潔劑不僅可以治療CC，還對CRC有潛在預(yù)防和治療作用，這有望為今后的診治提供新的思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-10-24）

（責任編輯：楊江瑜）