非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與評(píng)估

李盼盼 孫彩鳳 項(xiàng)克梅

非小細(xì)胞肺癌是我國常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。部分非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后易發(fā)生下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT),DVT主要發(fā)生在下肢[1]。DVT是肺癌患者術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素[2-3]。引發(fā)肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT的因素,還有手術(shù)方式、基礎(chǔ)疾病等[4-5]。因此,個(gè)體化精準(zhǔn)預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT的的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)降低非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT發(fā)生率尤為重要。構(gòu)建預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,有利于利用篩選的高風(fēng)險(xiǎn)因素可有效預(yù)防術(shù)后發(fā)生DVT情況并進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防?；诖?本研究構(gòu)建個(gè)體化預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT的列線圖模型,為進(jìn)一步精準(zhǔn)化預(yù)估術(shù)后發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)作鋪墊。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2016年1月～2020年3月本院收治的術(shù)后發(fā)生DVT的非小細(xì)胞肺癌患者60例(發(fā)生DVT組)、術(shù)后未發(fā)生DVT的非小細(xì)胞肺癌患者70例(未發(fā)生DVT組)的臨床資料進(jìn)行研究;另收集2020年3月～2022年3月期間本院收治的非小細(xì)胞肺癌患者87例(發(fā)生DVT的35例,未發(fā)生DVT的52例)作為驗(yàn)證組對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。TNM分期依據(jù)肺癌分期[6],Ⅰ～Ⅱ期53例、Ⅲ期77例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均經(jīng)病理確診為非小細(xì)胞肺癌。(2)患者均接受肺癌根治術(shù)。(3)發(fā)生DVT患者符合DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:①可能伴有體溫升高(不超過38.5℃)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等;②下肢皮膚多呈紫紅色或發(fā)紺,淺靜脈擴(kuò)張,皮膚溫度升高;③存在行走異常、下肢脹痛、疼痛性痙攣癥狀,臥床或抬高患肢可緩解此癥狀;④Homans征(直腿伸踝試驗(yàn))陽性,腓腸肌、股三角肌疼痛,脛前出現(xiàn)凹陷性水腫;⑤下肢靜脈彩超檢查提示深靜脈堵塞,下肢存在深靜脈血栓累及。(4)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和常規(guī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前下肢深靜脈彩超檢查顯示DVT者。(2)術(shù)前使用抗凝藥物治療者。(3)合并其他惡性腫瘤者。(4)自身免疫疾病患者。(5)術(shù)后因非血栓因素發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥者。(6)妊娠期女性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

二、研究方法

收集入選患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、高血壓、高脂血癥、手術(shù)時(shí)間、肺癌類型、肺癌分期、術(shù)前化療與否、手術(shù)方式、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、出血量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、激活部分凝血酶原時(shí)間(Activated Partial Thromboplatin Time, APTT)資料。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、建模組中非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

發(fā)生DVT組、未發(fā)生DVT組患者性別、身體質(zhì)量指數(shù)、合并高血壓比例、合并高脂血癥比例、手術(shù)時(shí)間≥2 h比例、出血量、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、APTT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);發(fā)生DVT組患者合并糖尿病比例、肺腺癌比例、肺癌Ⅲ期比例、術(shù)前化療比例、開胸手術(shù)比例、年齡≥70歲比例明顯高于未發(fā)生DVT組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 建模組中非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的單因素分析[n(%)]

二、非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的多因素Logistic回歸分析

將非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT是否形成作為因變量(未發(fā)生=0,發(fā)生=1),將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素(年齡、合并糖尿病、肺癌類型、肺癌分期、術(shù)前化療、手術(shù)方式)作為自變量進(jìn)行分析,變量賦值方式(見表2)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡≥70歲(OR=4.631,95%CI=1.213～17.682)、合并糖尿病(OR=5.102,95%CI=1.167～22.316)、肺腺癌(OR=7.460,95%CI=1.817～30.626)、肺癌Ⅲ期(OR=5.159,95%CI=1.407～18.913)是影響非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表2 變量賦值方式

表3 非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的多因素Logistic回歸分析

三、預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT的列線圖模型建立

使用R軟件構(gòu)建非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的危險(xiǎn)因素的列線圖預(yù)測(cè)模型(見圖1),年齡≥70歲為75分,合并糖尿病為85分,肺腺癌為100分,肺癌Ⅲ期為81分。假如1名患者年齡<70歲(0分),合并糖尿病(85分),非腺癌(0分),肺癌Ⅲ期(81分),即患者總分為166分,于總分值坐標(biāo)166分處做垂線,對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率約為73%,則該患者術(shù)后發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)值為73%,提示臨床上應(yīng)高度重視對(duì)此類患者的預(yù)防,以盡可能避免術(shù)后發(fā)生DVT(見圖1)。

圖1 非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的列線圖模型

四、非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的列線圖模型的驗(yàn)證

預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT的列線圖模型的校準(zhǔn)曲線(見圖2A)預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致,且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=6.016,P=0.538,一致性較好。ROC曲線下面積為0.900(95%CI=0.839～0.960),區(qū)分度較優(yōu)(見圖2B)。

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證 A:校準(zhǔn)曲線;B:ROC曲線

五、非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的列線圖模型的外部驗(yàn)證

驗(yàn)證組中發(fā)生DVT的共35例,占比40.23%。發(fā)生DVT組患者年齡≥70歲、合并糖尿病比例、肺腺癌比例、肺癌Ⅲ期比例明顯高于未發(fā)生DVT組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。以驗(yàn)證組人群對(duì)列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證,結(jié)果顯示校準(zhǔn)曲線預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率接近,有良好的一致性(見圖3A),AUC為0.903(95%CI:0.854～0.951),提示預(yù)測(cè)模型有良好的區(qū)分度(見圖3B)。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型外部驗(yàn)證 A:校準(zhǔn)曲線;B:ROC曲線

表4 外部驗(yàn)證發(fā)生DVT組與未發(fā)生DVT組單因素分析

討 論

血流速度緩慢、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后凝血功能出現(xiàn)異常是下肢深靜脈血栓的主要誘發(fā)原因[8]。本研究單因素分析顯示年齡、合并糖尿病、肺癌類型、肺癌分期、術(shù)前化療、手術(shù)方式是影響非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示年齡≥70歲、合并糖尿病、腺癌、肺癌Ⅲ期是影響非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的危險(xiǎn)因素。本研究基于年齡≥70歲、合并糖尿病、腺癌、肺癌Ⅲ期4項(xiàng)危險(xiǎn)因素,構(gòu)建預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成的列線圖模型,能有效評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成情況并進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防。同時(shí),本研究列線圖模型中納入的變量信息在一般醫(yī)院住院臨床資料中均可獲得,數(shù)據(jù)易于收集,患者易于接受,即經(jīng)簡(jiǎn)單計(jì)算后可預(yù)測(cè)術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),推廣價(jià)值大。現(xiàn)已有列線圖模型預(yù)測(cè)下肢骨折深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究顯示,年齡≥70歲對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成貢獻(xiàn)75分的影響權(quán)重。分析原因,老年患者血管內(nèi)皮損傷加重、血管內(nèi)膜更加粗糙、血管壁彈性降低、脆性增加[10]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),老年人機(jī)體促凝物質(zhì)較年輕人多,血液黏稠度較年輕人高,老年人伴有靜脈瓣膜功能衰退、靜脈血流淤滯、肌肉松弛與下肢肌肉泵功能減退,以上因素均增加老年非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此,護(hù)理人員針對(duì)年齡較大的患者應(yīng)該格外關(guān)注,以降低DVT發(fā)生。本研究中合并糖尿病對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成貢獻(xiàn)85分的影響權(quán)重。一方面,患者若合并糖尿病疾病,機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài),會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞合成縮血管物質(zhì),降低合成舒血管物質(zhì),從而造成血管長(zhǎng)期過度收縮、缺氧;另一方面,患者體內(nèi)的高血糖會(huì)促使體內(nèi)自由基增多,損傷血管結(jié)構(gòu)、改變血管功能,并引起血管內(nèi)皮損傷,最終促進(jìn)血栓形成[12]。機(jī)體血糖升高會(huì)降低紅細(xì)胞凝聚力和變形能力,使血小板處于活化狀態(tài),增強(qiáng)血液流動(dòng)過程中血小板對(duì)血管壁的擠壓和血小板的黏附性,導(dǎo)致血管阻力增大,血黏液稠度增加,易形成血栓[13]。因此,糖尿病會(huì)增加非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)。因此,護(hù)理人員應(yīng)合理控制患者飲食,護(hù)理人員可根據(jù)患者的體重、血糖以及活動(dòng)量分析其每日所需熱量,根據(jù)患者的飲食習(xí)慣來為其搭配三餐,遵循定時(shí)定量的原則,以雜糧、蔬菜為主。對(duì)于合并低蛋白血癥的患者,既要保證營養(yǎng),又要糾正患者的蛋白血癥,將血糖維持在一個(gè)正常范圍內(nèi)。本研究還顯示,腺癌、肺癌Ⅲ期對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成分別貢獻(xiàn)100分、81分的影響權(quán)重;惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生DVT的主要影響因素包括腫瘤類型和腫瘤分期。相關(guān)文獻(xiàn)表明,非小細(xì)胞肺癌病理類型與DVT形成關(guān)系密切,其中肺腺癌發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)高于肺鱗癌,肺腺癌患者常存在凝血系統(tǒng)異常激活,機(jī)體處于高凝狀態(tài),較易形成靜脈血栓[14-15]。既往研究顯示,惡性腫瘤的分期越晚,發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)越高;因?yàn)槟[瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移均會(huì)加重肺癌患者血液的高凝狀態(tài),增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。因此,肺腺癌、肺癌分期越晚會(huì)增加非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)列線圖模型預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后DVT形成列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度[ROC曲線下面積為0.900(95%CI=0.839～0.960)],與一致性(Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)=6.016,P=0.538)。內(nèi)部驗(yàn)證的建模組人群數(shù)據(jù)可能存在過度擬合現(xiàn)象,因此構(gòu)建預(yù)測(cè)模型后繼續(xù)收集非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行外部驗(yàn)證。外部驗(yàn)證顯示校準(zhǔn)曲線的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率接近,一致性良好,AUC為0.903,因此區(qū)分度也較高。

綜上所述,本研究基于年齡、合并糖尿病、肺腺癌、肺癌Ⅲ期4項(xiàng)危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖模型,一致性、區(qū)分度較好,為臨床制定針對(duì)性的個(gè)體化防治提供指導(dǎo)。