肺結(jié)節(jié)直徑及實(shí)變腫瘤比等指標(biāo)在術(shù)中淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用價(jià)值

金海洋 徐愛暉

肺癌是全球第二大惡性腫瘤,其發(fā)病率及死亡率均較高[1]。目前低劑量CT被廣泛用于肺癌篩查,同時(shí)臨床上肺結(jié)節(jié)患者也隨之明顯增加[2]。肺結(jié)節(jié)的良惡性難以鑒別,對于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇,往往取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。過早的手術(shù)不僅存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),且可能存在過度診療。因此術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,對患者的風(fēng)險(xiǎn)分層、個(gè)性化治療方案的制訂、預(yù)后評(píng)估以及決定新輔助治療的應(yīng)用等都有重要意義。肺結(jié)節(jié)直徑和實(shí)變腫瘤比(consolidation to tumor ratio,CTR)是胸部CT圖像上識(shí)別病理性非侵襲性腫瘤或侵襲性腫瘤的公認(rèn)放射學(xué)參數(shù)[3]。然而,其與早期(cT1N0M0)浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究有限。此研究的目的是確定肺結(jié)節(jié)直徑是否可以預(yù)測早期肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,針對部分實(shí)性結(jié)節(jié),進(jìn)一步引入CTR對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測,以期為肺結(jié)節(jié)患者術(shù)中是否需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃提供新的依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2022年1月-2023年12月我院行肺結(jié)節(jié)手術(shù),術(shù)前CT提示單發(fā)肺結(jié)節(jié),臨床分期為IA期(T1N0M0,結(jié)節(jié)大小≤3 cm),術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性肺癌患者502例。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)肺段或肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)前接受實(shí)驗(yàn)室檢查(CEA、CYFRA21-1),并行頭顱MRI、腹部超聲、骨掃描、PET-CT等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(shí)(2018年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)術(shù)中行淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量符合NCCN指南的推薦。(3)術(shù)前完善層距≤1.25 mm的胸部CT檢查。(4)術(shù)前CT提示單發(fā)肺結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病歷資料不完整,缺乏影像學(xué)或病理資料。(2)術(shù)前接受輔助放療或化療。(3)其他系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移癌。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(PJ2024-01-51)。

二、資料收集

(1)一般臨床資料:收集統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、有無臨床癥狀(刺激性咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸悶、胸痛等)、吸煙史。

(2)影像學(xué)資料:收集統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前胸部CT結(jié)果,包括結(jié)節(jié)位置、肺結(jié)節(jié)直徑、CTR(實(shí)變腫瘤比)。影像學(xué)資料均由2位高年資影像科醫(yī)生共同閱片。其中關(guān)于肺結(jié)節(jié)直徑,定義為在肺窗下找到最大界面,并在最大界面下所量取的最長直徑;CTR定義為實(shí)性成分直徑(肺窗下完全掩蓋肺內(nèi)的支氣管結(jié)構(gòu)和血管紋理的區(qū)域的最大直徑)相對于來自肺窗的最大結(jié)節(jié)直徑的比率。

(3)實(shí)驗(yàn)室檢查及病理資料:收集統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前血清癌胚抗原值(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段值(CYFRA21-1)、術(shù)后病理情況(包括腫瘤病理類型、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)。術(shù)后病理資料均由2位高年資病理科醫(yī)生共同閱片。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、早期浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

共納入502例早期浸潤性肺癌患者,其中有88例(17.5%)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在單因素分析中,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩組在臨床癥狀、吸煙史、肺結(jié)節(jié)直徑、CEA≥5ng/mL、CYFRA21-1、腫瘤大小、脈管癌栓侵犯、病理類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而年齡、性別、結(jié)節(jié)位置、神經(jīng)侵犯之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 早期浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

二、早期浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量(1=有轉(zhuǎn)移;0=無轉(zhuǎn)移),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量(臨床癥狀:1=有,0=無;吸煙史:1=有,0=無;CEA:1=≥5ng/mL,0=<5ng/mL;脈管癌栓侵犯:1=有,0=無;病理類型:1=鱗癌,0=腺癌;CYFRA21-1、肺結(jié)節(jié)直徑、腫瘤大小為實(shí)測值),將其納入多因素Logistic分析中,結(jié)果顯示肺結(jié)節(jié)直徑、CEA、病理類型、脈管癌栓侵犯為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(見表2)。

表2 早期浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

三、肺結(jié)節(jié)直徑對早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測價(jià)值的評(píng)價(jià)

ROC曲線結(jié)果顯示,肺結(jié)節(jié)直徑的曲線下面積為0.672(P<0.001,95%CI:0.610～0.734),最大截止值為17.70mm,靈敏度為81.8%,特異度為50.7%;提示當(dāng)肺結(jié)節(jié)直徑>17.70mm,早期肺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高(見圖1)。

圖1 肺結(jié)節(jié)直徑對早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的ROC曲線

四、術(shù)前影像學(xué)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的早期肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

術(shù)前影像學(xué)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的260例早期浸潤性肺癌患者中,有28例(10.8%)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在單因素分析中,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩組在肺結(jié)節(jié)直徑、CTR、CEA、CYFRA21-1、脈管癌栓侵犯、病理類型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而年齡、性別、臨床癥狀、吸煙史、結(jié)節(jié)位置、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 術(shù)前影像學(xué)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的早期浸潤性肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

五、術(shù)前影像學(xué)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的早期肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量(1=有轉(zhuǎn)移;0=無轉(zhuǎn)移),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量(CEA:1=≥5ng/mL,0=<5ng/mL;脈管癌栓侵犯:1=有,0=無;病理類型:1=鱗癌,0=腺癌;CYFRA21-1、肺結(jié)節(jié)直徑、CTR為實(shí)測值),將其納入多因素Logistic分析中,結(jié)果顯示肺結(jié)節(jié)直徑、CTR、CEA、病理類型、脈管癌栓侵犯為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(見表4)。

表4 術(shù)前影像學(xué)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的早期浸潤性肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

六、部分實(shí)性結(jié)節(jié)中肺結(jié)節(jié)直徑和CTR對早期浸潤性肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測價(jià)值的評(píng)價(jià)

ROC曲線結(jié)果顯示,肺結(jié)節(jié)直徑的曲線下面積為0.654(95%CI:0.542～0.767,P=0.008),最大截止值為19.45 mm,靈敏度為64.3%,特異度為70.8%;CTR的曲線下面積為0.844(95%CI:0.774～0.914,P<0.001),最大截止值為0.717,靈敏度為82.1%,特異度為78.0%,提示在術(shù)前CT為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的患者中,當(dāng)肺結(jié)節(jié)直徑>19.45 mm,CTR>0.717,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高(見圖2)。

圖2 部分實(shí)性結(jié)節(jié)中肺結(jié)節(jié)直徑和CTR對早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的ROC曲線

討 論

隨著肺癌檢查手段的進(jìn)步和健康檢查的普及,肺結(jié)節(jié)患者明顯增加,肺結(jié)節(jié)按照密度可分為實(shí)性結(jié)節(jié)、亞實(shí)性結(jié)節(jié),后者又包含純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)大小、實(shí)性成分增多可作為肺結(jié)節(jié)病理侵襲性的預(yù)測因素[4-5]。因此,肺結(jié)節(jié)直徑和實(shí)變腫瘤比(CTR)被引入以指導(dǎo)臨床實(shí)踐,之前已有研究提示,當(dāng)結(jié)節(jié)直徑大于12 mm時(shí),肺結(jié)節(jié)發(fā)生侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)較高[6],應(yīng)立即行手術(shù)切除。肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃或取樣是肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[3],當(dāng)患者確定需行手術(shù)治療后,術(shù)中是否需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃成為另一個(gè)重要的問題,因?yàn)榱馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌轉(zhuǎn)移的主要途徑,也是影響患者預(yù)后的重要因素之一[7],ⅠA期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率可高達(dá)80%以上,一旦肺癌患者的病情進(jìn)展,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)入Ⅱ期后,患者的5年生存率降至60%以下[8]。有研究表明,對于早期肺癌患者,選擇淋巴結(jié)采樣和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可以達(dá)到同樣的治療效果[9]。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的主要優(yōu)勢在于能提供更準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期以指導(dǎo)后續(xù)治療,可以更徹底地切除潛在的局部腫瘤細(xì)胞,但其也存在諸多劣勢,例如手術(shù)及麻醉時(shí)間延長,術(shù)中出血偏多,術(shù)后發(fā)生乳糜漏、喉返神經(jīng)損傷、肺不張、肺感染、心律失常概率增加等。在Ishiguro等[9]的研究中提示,過度清掃淋巴結(jié),會(huì)破壞患者的淋巴免疫功能,導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制,故對于肺癌患者何時(shí)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍存有很多爭議。本研究證實(shí)了肺結(jié)節(jié)直徑及CTR對于早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估意義,提示了肺結(jié)節(jié)直徑及CTR是早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。這與先前的研究結(jié)果是一致的[10]。在Wang等[11]人的研究中證明結(jié)節(jié)的最大直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),但關(guān)于最大截止值尚無定論,針對肺結(jié)節(jié)直徑與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系,本文通過ROC曲線及計(jì)算約登指數(shù)發(fā)現(xiàn),肺結(jié)節(jié)直徑的最大截止值為17.70 mm(AUC=0.672,靈敏度為81.8%,特異度為50.7%)。最近的一項(xiàng)研究也提示最大腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率呈正相關(guān)[12]。由于部分實(shí)性結(jié)節(jié)中既有磨玻璃成分,又有實(shí)性成分的特殊性,CTR這一指標(biāo)在先前的研究中即被用于預(yù)測早期肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,Moon等[10]人的研究提示CTR≤0.5為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要分界點(diǎn)。但同時(shí),0.86[13]和0.8[14]也被報(bào)道與陽性淋巴結(jié)相關(guān)。本研究中,術(shù)前CT檢查為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的患者,CTR預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最大截止值為0.714(AUC=0.844,靈敏度為82.1%,特異度為78.0%)。這與Shao等[15]人研究中的最大截止值0.795相似。關(guān)于CTR截止值的差異,可能是由于研究人群的差異所導(dǎo)致的。本研究還發(fā)現(xiàn),部分實(shí)性結(jié)節(jié)人群肺結(jié)節(jié)直徑預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最大截止值為19.45 mm,但靈敏度(64.3%)及特異度(70.8%)均明顯低于CTR。因此,針對術(shù)前CT為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的患者,我們認(rèn)為,CTR對早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測更有效,可以為此類肺癌患者術(shù)中是否需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃提供重要參考。

在肺癌應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)記物為CEA。Moon等[16]研究也顯示腫瘤直徑≤3 cm的周圍型非小細(xì)胞肺癌,CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因素,但在Cho等[17]人的研究發(fā)現(xiàn),是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)前CEA水平無明顯差異。在本研究中,通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn),CEA≥ 5ng/mL的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯高于CEA<5 ng/mL的患者,提示CEA水平與患者術(shù)前分期相關(guān),這與CEA水平可能提高腫瘤的侵襲性相關(guān),但具體機(jī)制尚不明確,需進(jìn)一步研究。

針對肺癌病理類型與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,Asamura等[18]人的研究提示≤2 cm的鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯低于腺癌(6.3%vs21.2%),在本研究中,466例肺腺癌患者中,共有79例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,占比17.0%,30例鱗癌患者共有7例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,占比23.3%。但30例鱗癌患者術(shù)前CT檢查有28例為實(shí)性結(jié)節(jié),且26例肺結(jié)節(jié)直徑大于27.5mm,故本文認(rèn)為,出現(xiàn)此差異的原因?yàn)楸狙芯考{入了所有臨床Ⅰ期肺癌患者,肺腺癌比例明顯高于鱗癌,而先前的研究中僅納入cT1a-b患者。在本研究中,我們還發(fā)現(xiàn),術(shù)后病理提示血管侵犯與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),有血管侵犯的54例患者中,共有40例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(74.1%),而無血管侵犯的448例中僅有14例發(fā)生轉(zhuǎn)移(3.1%)。Ito等[19]人的研究中同樣提示了血管侵犯為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。Neri等[20]人報(bào)道了血管侵犯與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌癥干性(CS)的相關(guān)性,這可能導(dǎo)致不良結(jié)局,但血管侵犯的內(nèi)在分子機(jī)制尚待探索。

綜上所述,肺結(jié)節(jié)直徑是評(píng)估早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的良好指標(biāo)。針對術(shù)前CT為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的患者,可引入CTR這一指標(biāo)更好地預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。同時(shí)CEA水平、腫瘤病理類型、脈管癌栓侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間也具有一定的相關(guān)性,可作為綜合評(píng)估因素,為肺結(jié)節(jié)患者手術(shù)時(shí)是否需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃提供更全面的證據(jù)。本研究不可避免地存在一定的局限性。首先,該項(xiàng)研究為回顧性研究,相比前瞻性研究缺乏一定的說服力。其次,本研究僅針對單發(fā)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行討論,多發(fā)性肺結(jié)節(jié)的處理策略不同于單發(fā)結(jié)節(jié),其結(jié)節(jié)直徑與CTR對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值尚需進(jìn)一步探索。同時(shí)此項(xiàng)研究尚缺乏臨床隨訪數(shù)據(jù),以分析對比術(shù)前評(píng)估未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,術(shù)后證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是否可以從單純手術(shù)中獲益。另外,此研究中為單中心的研究,僅能體現(xiàn)本地區(qū)的特征,存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅88例,需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,其結(jié)果的普遍性有待商榷,需多中心進(jìn)一步驗(yàn)證。