間質(zhì)性肺疾病急性加重患者外周血淋巴細胞亞群特點分析

王明明 宋立強 陳潔 楊學敏 吳運福

間質(zhì)性肺疾病急性加重(acute exacerbation interstitial lung diseases,AE-ILD)是間質(zhì)性肺病患者不明原因下發(fā)生的病情急性惡化,往往具有較高的死亡率。除特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化可發(fā)生急性加重外,其他間質(zhì)性肺疾病也可出現(xiàn)急性加重,比如其他類型的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結締組織疾病相關的間質(zhì)性肺炎及過敏性肺炎等[1,2]。

淋巴細胞在血液和組織之間不斷循環(huán),是人體免疫系統(tǒng)的基本組成部分。外周血淋巴細胞亞群是監(jiān)測機體免疫功能的重要指標,T細胞亞群與細胞免疫功能有關,B細胞與體液免疫功能有關。然而,關于AE-ILD患者外周血淋巴細胞亞群計數(shù)的研究較少。因此,本研究主要分析AE-ILD患者外周血淋巴細胞亞群特點,并分析其與AE-ILD預后的相關性。

資料與方法

一、研究對象及入選標準

2020年1月至2022年12月我院呼吸重癥監(jiān)護收治的29例AE-ILD患者。納入標準:(1)既往診斷間質(zhì)性肺疾病。(2)患者在1個月內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難急劇惡化。(3)在原有胸部CT基礎上新出現(xiàn)的雙側(cè)磨玻璃影和(或)實變影。(4)病情加重不能完全以左心衰竭或液體負荷過重解釋。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(KY20232352-C-1)。

二、數(shù)據(jù)收集

收集患者的性別、年齡、基礎疾病、癥狀、生命體征、實驗室檢查、淋巴細胞亞群絕對計數(shù)(T細胞、B細胞、NK細胞)、動脈血氣、住院時間、預后等資料。統(tǒng)計分析以下內(nèi)容:(1)AE-ILD患者的基本資料、臨床特征及實驗室指標。(2)AE-ILD死亡組及好轉(zhuǎn)組之間的差異。(3)AE-ILD患者死亡的危險因素。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、AE-ILD患者基本資料及臨床特征

共收集29例患者,其中男性19例,女性10例,中位年齡69歲。患者入院時平均呼吸頻率22次/分,血常規(guī)中淋巴細胞計數(shù)平均為(1.5±1.0)×109/L。患者入院時PO2/FiO2為(203±90)mmHg。死亡12人,住院死亡率41.4%,中位住院天數(shù)12天。AE-ILD患者基本資料及臨床特征(見表1)。

表1 AE-ILD患者基本資料及臨床特征[n(%)/M(P25,P75)]

二、AE-ILD患者淋巴細胞絕對計數(shù)及免疫球蛋白水平結果

總T淋巴細胞中位數(shù)為567個/μL,T輔助細胞中位數(shù)為284個/μL,T抑制細胞中位數(shù)175個/μL,B淋巴細胞中位數(shù)為135個/μL,NK細胞中位數(shù)為67個/μL。免疫球蛋白水平結果顯示,IgA 中位水平為264mg/dL,IgM 中位水平為107mg/dL,IgG中位水平為1200mg/dL(見表2)。

表2 AE-ILD患者淋巴細胞絕對計數(shù)及免疫球蛋白水平

三、AE-ILD死亡患者與好轉(zhuǎn)患者差異比較

死亡組患者呼吸頻率高于好轉(zhuǎn)組患者(P=0.014);D-二聚體水平死亡組高于好轉(zhuǎn)組(P=0.020);炎癥指標中,死亡組患者具有較高的IL-6(P=0.040),但兩組之間的PCT水平無差異(P=0.280);兩組之間淋巴細胞亞群計數(shù)比較結果顯示,死亡組患者的總T淋巴細胞、輔助T細胞及NK細胞計數(shù)明顯低于好轉(zhuǎn)組患者(P<0.05),而抑制T細胞及B細胞計數(shù)兩組之間無差異(見表3)。

表3 AE-ILD死亡與好轉(zhuǎn)患者差異比較

四、AE-ILD患者死亡危險因素分析

Logistic回歸分析進一步分析AE-ILD患者死亡危險因素結果(見表4)。結果顯示,輔助T細胞計數(shù)降低是AE-ILD患者死亡獨立危險因素(OR:1.007,95%CI:1.001～1.014,P=0.035)。ROC曲線檢測輔助T細胞對AE-ILD患者死亡的預測效果(圖1),曲線下面積0.800(95%可信區(qū)間:0.585～1.000,P=0.020),輔助T細胞臨界值為371個/μL,特異度100%,靈敏度70%。

圖1 輔助T細胞計數(shù)對AE-ILD患者死亡預測的ROC曲線

表4 AE-ILD患者死亡危險因素Logistic回歸分析

討 論

ILD急性加重可導致ILD患者病情惡化,死亡率升高。本研究中納入29例AE-ILD患者,所有患者入院時動脈氧分壓水平低,平均PO2/FiO2為(203±90)mmHg,提示AE-ILD患者氧合惡化。T淋巴細胞具有抑制、殺傷以及輔助功能,B淋巴細胞參與機體體液免疫,機體的免疫功能與淋巴細胞亞群間的平衡狀態(tài)密切相關。目前檢測淋巴細胞亞群是臨床上較常用的反映免疫功能狀態(tài)的指標。目前關于AE-ILD患者外周血淋巴細胞亞群計數(shù)分析研究較少,但有研究分析了AE-ILD患者支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中細胞分類的情況,研究結果顯示AE-ILD患者BALF中的淋巴細胞百分比升高[3]。本研究中對于AE-ILD患者外周血淋巴細胞亞群計數(shù)分析結果顯示,AE-ILD患者總T淋巴細胞計數(shù)、輔助T細胞計數(shù)均低于正常參考值下線,提示AE-ILD患者細胞免疫狀態(tài)發(fā)生變化。對于AE-ILD患者外周血T淋巴細胞為何減少需要進一步研究進行探討,有研究顯示AE-ILD患者BALF中T淋巴細胞水平升高[3],推測AE-ILD患者外周血T淋巴細胞減少可能是由于外周血T淋巴細胞聚集到肺部進而引起外周血淋巴細胞減少。由于本研究中僅部分患者行BALF細胞分類,未能進一步分析外周血T淋巴細胞與BALF中T淋巴細胞之間的關系。

ILD急性加重的難以預測性是ILD管理中的重要臨床問題,既往有研究探討了預測ILD急性加重的生物標志物,Lee等對83例ILD患者進行了為期20個月的隨訪,結果顯示IL-6>25.2 pg/mL是ILD急性加重的危險因素[4]。一項回顧性研究報道血清D-二聚體水平升高的ILD患者發(fā)生急性加重的風險顯著升高[5]。本研究中,AE-ILD患者血IL-6、D-二聚體均升高,T淋巴細胞計數(shù)水平降低,但本研究結果為橫斷面描述性研究結果,未收集未急性加重的間質(zhì)性肺炎患者作為對照,因此需要進一步研究來探討T淋巴細胞對間質(zhì)肺炎患者急性加重的預測作用。

AE-ILD患者死亡率高,有研究顯示IPF急性加重后90天的死亡率高達57%,在非IPF-特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中為29%,在繼發(fā)性ILD中為33%[2]。有研究表明AE-ILD患者90天死亡率為31%[3]。本研究中AE-ILD患者住院死亡率41.4%。除IPF外,AE-ILD患者的預后因素尚未得到徹底研究。有研究顯示較長的住院時間、入住重癥監(jiān)護室(ICU)、機械通氣、ICU支氣管鏡檢查、使用高劑量類固醇激素是除IPF外的ILD患者生存率低的預后因素[6,7]。另外有研究顯示BALF中較低的淋巴細胞和較高的中性粒細胞的百分比,是90天內(nèi)死亡的獨立不良預后因素[3]。

本研究中在對AE-ILD患者死亡危險因素結果分析中發(fā)現(xiàn),AE-ILD死亡患者入院時呼吸頻率較高,提示患者因肺部病變進展,呼吸窘迫癥狀明顯。炎癥指標中也發(fā)現(xiàn),死亡組患者IL-6升高,提示死亡組患者炎癥指標升高,降低炎癥反應等可能減少AE-ILD患者死亡率。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是新興的疾病標志物,與多種肺部疾病相關[8-10],有研究表明肺間質(zhì)纖維化患者具有較高的NLR[11]。本研究中,在AE-ILD患者中NLR中位值為5.4,AE-ILD死亡組患者NLR高于好轉(zhuǎn)組患者,兩組之間統(tǒng)計學差異不顯著,可能與病例數(shù)量少有關,但是NLR可能作為預測ILD患者急性加重或死亡的潛在生物學標記物。

本研究結果顯示,在AE-ILD死亡組患者外周血輔助T細胞計數(shù)、NK細胞計數(shù)降低,而抑制T細胞、B細胞計數(shù)、免疫球蛋白水平兩組之間無差異,結果提示細胞免疫與AE-ILD患者病情嚴重程度有關,而體液免疫并無過多參與。在對AE-ILD患者死亡危險因素分析中結果顯示,輔助T淋巴細胞計數(shù)減少是AE-ILD患者死亡的獨立危險因素,ROC結果提示T輔助細胞低于371個/μL,可預測AE-ILD的死亡。但本研究的不足之處是本研究納入患者數(shù)量較少,且不同類型的ILD以及不同的加重原因可能影響患者的預后,因此需要更多的研究來探討T淋巴細胞計數(shù)與AE-ILD患者預后的關系。

總之,本研究結果顯示AE-ILD患者外周血T淋巴細胞絕對計數(shù)減少,且輔助T淋巴細胞計數(shù)降低可作為AE-ILD患者的死亡預測因素。