社區(qū)獲得性肺炎患者并發(fā)胸腔積液臨床預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

朱熠文 羅麗萍

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)通常是指在醫(yī)院外罹患的肺實(shí)質(zhì)炎癥[1],若治療不及時(shí),其在疾病的發(fā)展中易合并有胸腔積液的發(fā)生。據(jù)報(bào)道,CAP住院患者罹患胸腔積液的患病率已高達(dá)24.5%～51.3%[2-4],盡管目前抗生素的合理應(yīng)用和胸腔積液的充分引流是其治療基礎(chǔ)的臨床認(rèn)識(shí)已被肯定[3],但初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素藥物選擇和劑量并不影響積液的出現(xiàn)[5],且部分經(jīng)胸腔積液引流效果不佳的患者,仍面臨手術(shù)治療的可能[6]。與單純性肺炎相比,CAP患者伴發(fā)有胸腔積液往往也意味著更高的病死率。目前,國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)CAP并發(fā)胸腔積液的預(yù)測(cè)模型開(kāi)發(fā),積極探索CAP并發(fā)胸腔積液的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建,將為臨床醫(yī)師早期識(shí)別和管理這類(lèi)患者提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、資料篩選

本研究是一項(xiàng)由國(guó)家人口健康科學(xué)數(shù)據(jù)中心(National Population Health Data Center,NPHDC)網(wǎng)絡(luò)發(fā)起的全國(guó)多中心、回顧性、隊(duì)列觀察性橫向研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT03093220)[7]。選擇2017年1月至2018年12月期間在北京大學(xué)人民醫(yī)院、華西醫(yī)院、吉林大學(xué)第二醫(yī)院、上海肺科醫(yī)院、福建省立醫(yī)院和西藏自治區(qū)人民醫(yī)院住院的CAP患者[8]。通過(guò)回顧臨床記錄獲得相關(guān)數(shù)據(jù)并依據(jù)是否并發(fā)胸腔積液分為CAP組和CAP伴胸腔積液組。納入標(biāo)準(zhǔn)[8-9]:(1)癥狀開(kāi)始于社區(qū)。(2)胸片顯示新的斑片狀浸潤(rùn)、葉狀或節(jié)段實(shí)變、磨玻璃樣不透明或間質(zhì)改變。(3)下列體征中至少一種:1)咳嗽、咳痰和呼吸困難;2)核心體溫>38.0 ℃;3)異常呼吸音及頻率的聽(tīng)診結(jié)果;4)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn):排除肺結(jié)核、惡性肺腫瘤、肺間質(zhì)性疾病、肺栓塞、肺血管炎、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染或孕婦;臨床資料不完整者。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)最終納入305例CAP患者,其中CAP組197例,CAP伴胸腔積液組108例(見(jiàn)圖1)。

圖1 CAP患者納入流程圖

二、資料收集

從NPHDC數(shù)據(jù)庫(kù)中提取性別、年齡、生命體征(體溫、心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓)、實(shí)驗(yàn)室檢查(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血細(xì)胞壓積、血尿素氮、血清白蛋白、血清葡萄糖、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原)、CURB-65評(píng)分、PSI評(píng)分、并發(fā)癥(膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、意識(shí)障礙、重型社區(qū)獲得性肺炎)及基礎(chǔ)疾病(慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血壓、腦血管疾病、心功能不全、慢性腎臟疾病、肝病、惡性腫瘤疾病)等相關(guān)信息。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述及分析,定量資料因不服從正態(tài)分布以中位數(shù)及四分位數(shù)間距M(P25,P75)描述,組間比較采用兩樣本秩和檢驗(yàn);定性資料則以頻數(shù)及百分比(%)描述,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)模型自變量的篩選、模型的評(píng)估及可視化展示則采用R4.3.0版本統(tǒng)計(jì)進(jìn)行分析及繪圖,調(diào)用“glmnet”包進(jìn)行Lasso回歸分析進(jìn)行自變量降維并篩選最優(yōu)特征變量,更進(jìn)一步通過(guò)擬定的最優(yōu)特征變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析并以此最終篩選的預(yù)測(cè)自變量構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)建模;分別調(diào)用“pROC”、“rms”、“rmda”包并進(jìn)行500次重復(fù)抽樣的Bootstrap法進(jìn)行模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床適用度的評(píng)價(jià)。列線(xiàn)圖的展示則依舊調(diào)用“rms”包。所有檢驗(yàn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

305例CAP患者中男性193例(63.3%),女性112例(36.7%),年齡為(62.80±17.71)歲。108例CAP患者并發(fā)胸腔積液,并發(fā)率為35.4%。

二、 CAP患者并發(fā)胸腔積液的單因素分析

CAP組與CAP伴胸腔積液組的性別、體溫、呼吸頻率、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血細(xì)胞壓積、血尿素氮、血清白蛋白、血清葡萄糖、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、重型社區(qū)獲得性肺炎、心功能不全、慢性腎臟疾病、CURB-65評(píng)分及PSI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 CAP患者并發(fā)胸腔積液的單因素分析[n(%)/M(P25,P75)]

三、 CAP患者并發(fā)胸腔積液的預(yù)測(cè)變量篩選

基于Lasso回歸分析將數(shù)據(jù)集中的29個(gè)自變量納入,通過(guò)Lasso回歸分析對(duì)變量進(jìn)行特征值分解并以十折交叉法確定最佳懲罰系數(shù)(λ)。為避免模型過(guò)擬合化的發(fā)生,自變量的偏回歸系數(shù)逐漸被縮減至0(見(jiàn)圖2)。本研究選擇Lasso回歸曲線(xiàn)圖中右側(cè)垂直虛線(xiàn)的λ.1se值(0.07860516)為最優(yōu)模型,初步篩選出5個(gè)對(duì)預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)胸腔積液有意義的特征變量,分別為血清白蛋白、心功能不全、PSI評(píng)分、C-反應(yīng)蛋白及膿毒癥(見(jiàn)圖3)。

圖2 特征變量路徑圖

圖3 特征變量Lasso圖

更進(jìn)一步以是否并發(fā)胸腔積液為因變量,Lasso回歸篩選出來(lái)的5個(gè)特征變量為自變量,將特征變量納入多因素Logistic回歸分析并最終形成預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)自變量,結(jié)果顯示血清白蛋白、心功能不全及PSI評(píng)分是CAP患者并發(fā)胸腔積液的獨(dú)立影響因素(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 CAP患者并發(fā)胸腔積液的Logistic回歸分析

四、 CAP患者并發(fā)胸腔積液的模型評(píng)估

基于Lasso回歸與多因素Logistic回歸分析最終篩選的自變量構(gòu)建模型,本研究繪制的ROC曲線(xiàn)(見(jiàn)圖4)結(jié)果顯示,AUC為0.790(P<0.05,95%CI: 0.734～0.838),提示該模型能較好的區(qū)分CAP患者中并發(fā)胸腔積液的可能。繪制的校準(zhǔn)圖(見(jiàn)圖5)結(jié)果顯示,Chi-square為5.497(P=0.789>0.05),更進(jìn)一步比較該圖校準(zhǔn)曲線(xiàn)斜率與理想曲線(xiàn)接近,提示該模型在CAP患者并發(fā)胸腔積液的預(yù)測(cè)效能與實(shí)際發(fā)生的一致性較好。在此基礎(chǔ)上,繪制的臨床決策曲線(xiàn)結(jié)果(見(jiàn)圖6)顯示,臨床決策曲線(xiàn)的范圍約為0.10～0.95之間,提示該模型的臨床適用度尚可。

圖4 CAP患者并發(fā)胸腔積液的ROC曲線(xiàn)圖

圖5 CAP患者并發(fā)胸腔積液的校準(zhǔn)圖

圖6 CAP患者并發(fā)胸腔積液的臨床決策曲線(xiàn)圖

五、 CAP患者并發(fā)胸腔積液的模型可視化

基于Lasso回歸與多因素Logistic回歸分析確定的獨(dú)立預(yù)測(cè)影響因素(心功能不全、血清白蛋白及PSI評(píng)分)為自變量,最終構(gòu)建了CAP患者并發(fā)胸腔積液的Nomogram列線(xiàn)圖(見(jiàn)圖7)。各預(yù)測(cè)因素分別對(duì)應(yīng)不同的分值,通過(guò)分值的相加得出總分,即可預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)概率。

圖7 CAP患者并發(fā)胸腔積液的列線(xiàn)圖

討 論

CAP患者在病情的發(fā)生發(fā)展中,若并發(fā)有胸腔積液將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后,給患者帶來(lái)極大的身心及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),對(duì)于如何尋求其積極有效的早期診治或預(yù)防方案已成為臨床研究中的重要課題。列線(xiàn)圖是利用數(shù)學(xué)公式評(píng)估某特定人群個(gè)體患有某病或?qū)?lái)發(fā)生某結(jié)局概率的一種可視化臨床預(yù)測(cè)模型[10-11],因其存在直觀性、便捷性、預(yù)測(cè)性等優(yōu)點(diǎn),已在臨床研究的各個(gè)方面被廣泛應(yīng)用[12-13]。鑒于此,探尋CAP并發(fā)胸腔積液的臨床預(yù)測(cè)模型構(gòu)建在其評(píng)估個(gè)體化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中也有著重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示CAP并發(fā)胸腔積液的發(fā)生率為35.4%,與既往研究結(jié)果基本相符,亦充分說(shuō)明CAP并發(fā)胸腔積液的患病率較高,提示臨床醫(yī)師在CAP患者的診治過(guò)程中應(yīng)當(dāng)高度關(guān)注胸腔積液的罹患情況。本研究結(jié)果通過(guò)Lasso回歸與多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CAP并發(fā)胸腔積液影響因素較為復(fù)雜,心功能不全、血清白蛋白及PSI評(píng)分是CAP并發(fā)胸腔積液的重要獨(dú)立影響因素。其中心功能不全是CAP發(fā)生胸腔積液的危險(xiǎn)因素,心功能不全又稱(chēng)為心力衰竭[14],是各種心血管疾病嚴(yán)重表現(xiàn)或中晚期階段的一類(lèi)臨床綜合征[15],主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲倦及體液潴留。Korczyński等人的研究報(bào)告曾表明[16],心功能不全是引起胸腔積液形成的最常見(jiàn)病因(占比高達(dá)37.4%),究其原因可能是心功能不全時(shí)心排血量下降,低心輸出量進(jìn)一步導(dǎo)致低腎灌注量,從而誘發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失衡,造成水鈉潴留,加之體靜脈、肺靜脈壓同時(shí)升高及胸膜毛細(xì)血管通透性的增加造成胸水回流障礙,這些都有可能是導(dǎo)致胸腔積液進(jìn)一步形成的原因。血清白蛋白水平則是胸腔積液形成的保護(hù)因素,也意味著低蛋白血癥的患者罹患胸腔積液的可能性更大。低蛋白血癥主要是指血漿總蛋白和血漿白蛋白的減少,當(dāng)血漿總蛋白<60g/L或者白蛋白<35g/L即可明確診斷,其不是一個(gè)獨(dú)立的疾病而是各種原因所致的臨床綜合征[17]。已有多個(gè)研究結(jié)果表明[18-19],低蛋白血癥與胸腔積液的形成密切相關(guān),其發(fā)生機(jī)制主要是通過(guò)血漿膠體滲透壓下降,胸膜毛細(xì)血管液體濾出增加而導(dǎo)致胸腔積液的形成。PSI評(píng)分是一項(xiàng)用于評(píng)價(jià)肺炎嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),關(guān)于PSI評(píng)分與胸腔積液關(guān)系的論述鮮有,本研究結(jié)果則表明PSI評(píng)分系統(tǒng)亦是胸腔積液形成的危險(xiǎn)因素且在Nomogram列線(xiàn)圖模型構(gòu)建的關(guān)系中權(quán)重占比最大。分析其原因可能是PSI評(píng)分作為CAP風(fēng)險(xiǎn)分層的常用工具,該評(píng)分系統(tǒng)涵蓋有人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部影像學(xué)檢查的20項(xiàng)指標(biāo)的綜合評(píng)估,其評(píng)分指標(biāo)中如腎病、心力衰竭、紅細(xì)胞壓積、體溫及呼吸頻率異常等是評(píng)估CAP風(fēng)險(xiǎn)分層的加分項(xiàng)目,盡管本研究結(jié)果未明確提示該部分指標(biāo)是其引起胸腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但基于單因素分析結(jié)果表明,與單純性肺炎相比,該評(píng)分系統(tǒng)中的部分指標(biāo)仍可能是胸腔積液形成的潛在影響因素。胸腔積液的形成較為復(fù)雜且可能是多因素共同作用的結(jié)果,目前研究已證實(shí),胸腔積液與50多種病因有關(guān)[20],其中感染、惡性腫瘤等也是胸腔積液的常見(jiàn)病因之一[21-22]。本評(píng)價(jià)系統(tǒng)中的諸多風(fēng)險(xiǎn)篩查指標(biāo)與胸腔積液的病因?qū)W有著更深的內(nèi)在聯(lián)系。

本研究存在的一些局限性:以CAP為基礎(chǔ)病而誘導(dǎo)的胸腔積液,其影響因素甚多,如病原學(xué)等指標(biāo),該研究中變量種類(lèi)納入有限,結(jié)果難免存在偏倚;本研究因樣本量較少,仍不及在大樣本下的外部驗(yàn)證;PSI評(píng)分包含本研究中的部分預(yù)測(cè)因子,存在權(quán)重評(píng)分重疊的情況。盡管如此,本研究為了評(píng)估所構(gòu)建的Nomogram列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型對(duì)CAP并發(fā)胸腔積液的預(yù)測(cè)能力,通過(guò)了500次重復(fù)抽樣的Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示該模型的ROC曲線(xiàn)下的AUC面積為0.790(95%CI:0.734～0.838),提示該模型在CAP患者人群中能較好的區(qū)分是否并發(fā)有胸腔積液;更進(jìn)一步通過(guò)校準(zhǔn)圖及Hosmer-Lemeshow(Chi-square:5.497,P=0.789>0.05)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致程度較高;最后,通過(guò)DCA分析發(fā)現(xiàn),其約在0.10～0.95橫線(xiàn)范圍內(nèi),說(shuō)明臨床實(shí)用價(jià)值良好。

綜上所述,CAP患者并發(fā)胸腔積液的發(fā)生與心功能不全、血清白蛋白及PSI評(píng)分有著密切聯(lián)系,據(jù)此所構(gòu)建的Nomogram列線(xiàn)圖在區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床適用度上表現(xiàn)良好,具有較高的臨床預(yù)測(cè)效能,值得臨床推廣應(yīng)用。