天然酚類化合物抗氧化和抗衰老的研究進(jìn)展

◎ 邱 倩，張?zhí)砘ǎ惢⒒?，李博萍，馮莉雅

（隴東學(xué)院醫(yī)學(xué)院，甘肅 慶陽 745000）

衰老是隨著年齡增加，機(jī)體組織器官退行性改變，生理功能逐漸下降而走向死亡的一種自然現(xiàn)象，是由外源性環(huán)境（如紫外線、光照、吸煙、化學(xué)物質(zhì)接觸、電離輻射等）、機(jī)體內(nèi)不可抗拒因素（如DNA 復(fù)制錯誤、染色體分離缺陷）和遺傳因素造成的涉及多器官、多因素和多疾病發(fā)生的復(fù)雜生物學(xué)過程[1]。隨著經(jīng)濟(jì)社會的快速發(fā)展，全球人口老齡化趨勢日益加劇，癌癥、糖尿病、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥等，給全社會造成了極大的負(fù)擔(dān)[2]。因此，如何延緩衰老已經(jīng)成為人們普遍關(guān)注的焦點(diǎn)。近年，國內(nèi)外研究者致力于探索具有抗衰老活性的中藥天然產(chǎn)物。其中，具有較強(qiáng)抗氧化作用的酚類化合物成為研究的熱點(diǎn)。本文從衰老發(fā)生的機(jī)制、天然酚類化合物抗氧化的機(jī)理和抗衰老的研究進(jìn)展等方面，分析了國內(nèi)外研究，旨在為天然酚類化合物抗衰老的研究提供參考。

1 衰老的機(jī)制

衰老發(fā)生的機(jī)制十分復(fù)雜，主要涉及活性氧自由基累積、免疫功能下降、端?？s短、慢性炎癥及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等過程[3]。對此，相關(guān)學(xué)者提出了諸多衰老假說，但僅可解釋部分衰老現(xiàn)象，至今尚未完全闡明衰老的發(fā)生機(jī)制。

1.1 自由基衰老假說

自由基假說最早于1955 年，由英國學(xué)者Harman提出[4]，其認(rèn)為衰老是機(jī)體內(nèi)組織細(xì)胞不斷形成的自由基積累的結(jié)果。正常機(jī)體內(nèi)隨時都在產(chǎn)生活性氧基團(tuán)，有利于機(jī)體抗菌、抗炎和抗氧化。與此同時，機(jī)體內(nèi)有一套自由基清除體系（內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)），兩者維持著動態(tài)平衡。隨著年齡的增長，清除自由基的能力下降，這種動態(tài)平衡被逐漸打破，自由基累積，過剩的自由基能夠使細(xì)胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜的雙層結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步引起一系列的反應(yīng)。例如，DNA 損傷引起的基因突變；核酸、蛋白質(zhì)等大分子交聯(lián)；生物酶活力下降以及不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等，從而影響細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致機(jī)體衰老[5]。

1.2 免疫衰老學(xué)說

機(jī)體內(nèi)的免疫細(xì)胞，時刻都在與侵入機(jī)體的病毒、細(xì)菌等微生物病原體進(jìn)行著博弈，發(fā)揮著清除衰老、變性、死亡細(xì)胞的作用。1969 年，Walford[6]提出免疫衰老學(xué)說，其認(rèn)為伴隨機(jī)體的衰老，免疫器官胸腺逐漸萎縮，T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，活性減弱，隨之免疫系統(tǒng)失調(diào)，進(jìn)行性損傷，免疫功能逐漸衰退[7]，進(jìn)而降低對腫瘤細(xì)胞和病原體的防御作用，降低機(jī)體對疫苗的應(yīng)答能力，增加機(jī)體免疫性疾病，如腫瘤、代謝性綜合癥、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性病變等發(fā)生的概率[8]。

1.3 端粒損耗假說

端粒是真核細(xì)胞染色體末端的一段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，可保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期，最早于1973 年被發(fā)現(xiàn)[9]。1991 年，Harley[10]提出端粒-端粒酶假說，認(rèn)為真核生物染色體末端的端粒長度與機(jī)體衰老密切相關(guān)，是細(xì)胞分裂的“計(jì)數(shù)器”，隨著每一次的細(xì)胞分裂，細(xì)胞核內(nèi)染色體上的端粒因DNA聚合酶功能障礙無法完全復(fù)制而逐漸縮短，當(dāng)達(dá)到一定界限時，染色體形態(tài)異常，從而引起DNA 損傷反應(yīng)，啟動細(xì)胞分裂阻斷的信號通路，細(xì)胞周期不可逆阻滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞衰老和死亡。

1.4 炎癥衰老假說

炎癥是機(jī)體應(yīng)對內(nèi)外刺激的防御反應(yīng)，促炎和抑炎因子動態(tài)平衡，對于機(jī)體具有非常重要的作用。一旦促炎和抑炎因子失去平衡，便會導(dǎo)致機(jī)體氧化受損、DNA 損傷和干細(xì)胞衰老，誘發(fā)一系列與衰老相關(guān)的疾病[11-12]。2000 年，意大利學(xué)者Claudio Franceschi 首次提出 “炎癥性衰老（Inflamm-aging）”概念[13]，認(rèn)為隨著機(jī)體衰老，細(xì)胞線粒體自噬功能下降，機(jī)體產(chǎn)生自身免疫，不被控制的、持續(xù)的炎癥反應(yīng)能對組織產(chǎn)生損害，甚至導(dǎo)致機(jī)體死亡。因此，及時中止或減緩過度的炎癥反應(yīng)，對于維持生命和健康是至關(guān)重要的[14]。

1.5 DNA 損傷修復(fù)學(xué)說

外界環(huán)境（如紫外線、化學(xué)物質(zhì)）和內(nèi)環(huán)境（如自由基）都會造成DNA 的損傷，DNA 一旦損傷，就無法將遺傳物質(zhì)穩(wěn)定地傳遞給子代。然而，由于細(xì)胞具有修復(fù)DNA 損傷的酶系，能夠使DNA 被損壞大的部位得以修復(fù)，從而保持DNA 分子的相對穩(wěn)定性，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力會慢慢減弱，導(dǎo)致DNA 大量的累積，從而造成細(xì)胞衰老[15]。2021 年，Schumacher 等[16]提出DNA 損傷可能是導(dǎo)致衰老的主要原因。此外，線粒體DNA 修復(fù)機(jī)制不如核DNA 完整，更易受到影響，早期突變可導(dǎo)致多組織呼吸鏈損傷，從而加速衰老[17]。

2 酚類化合物抗氧化抗衰老的機(jī)理

正常機(jī)體代謝過程中，細(xì)胞呼吸鏈會產(chǎn)生高反應(yīng)活性氧自由基，同時存在著多種抗氧化的防御系統(tǒng)，氧化和抗氧化處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)，氧化還原體系失衡即可誘發(fā)氧化應(yīng)激，引起細(xì)胞DNA 損傷及細(xì)胞膜破壞，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體衰老和心腦血管疾病、炎癥反應(yīng)和癌癥等[18]?？顾ダ系年P(guān)鍵在于抗氧化，通過抗氧化劑幫助人體提高抗氧化能力，進(jìn)一步達(dá)到延緩衰老的目的。

天然酚類化合物是一種植物次生代謝產(chǎn)物，具有抗氧化、抗衰老作用，在預(yù)防自由基引發(fā)的各類疾病研究方面?zhèn)涫荜P(guān)注[19]，其抗氧化的具體途徑主要有以下3 點(diǎn)[20-21]：①通過酚羥基的抽氫反應(yīng)，可以直接清除自由基；通過終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，可以抑制脂自由基。②通過抑制氧化酶系，可以抑制自由基的產(chǎn)生；與誘導(dǎo)氧化的過渡金屬發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，可以降低低密度脂蛋白的氧化水平。③通過提高抗氧化酶的活性，可以起到抗氧化的作用。

此外，酚類化合物抗衰老的作用與炎性學(xué)說和免疫學(xué)說有關(guān)[22]，還涉及免疫細(xì)胞的活化和介導(dǎo)。而多酚類化合物能夠通過抗氧化，提高免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，以此達(dá)到抗衰老的目的。

3 酚類化合物抗氧化抗衰老的研究進(jìn)展

自然界中的諸多植物，如葡萄、百里香、丁香、牛至草等提取物中所含的酚類化合物，均有很好的抗氧化性。近年，通過營養(yǎng)學(xué)調(diào)控緩解氧化應(yīng)激，從而延緩衰老，已成為研究的熱點(diǎn)。通過添加抗氧化劑，可增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，調(diào)控細(xì)胞自噬，延緩細(xì)胞凋亡和壞死[23]。

3.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇及其衍生物主要來源于葡萄的藤、果皮與種子，也存在于藜蘆、藍(lán)莓和桑葚等植物中。白藜蘆醇是一種二苯乙烯類的多酚化合物，具有抗氧化、抗癌和抗炎等作用，被廣泛應(yīng)用于保健品和護(hù)膚品中[24]。張澤生[25]等體外抗氧化活性研究結(jié)果表明，白藜蘆醇可通過減弱自由基引起的損傷，以及增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化關(guān)鍵酶SOD 的表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體的抗氧能力，以延緩衰老。Kim 等[26]研究表明，白藜蘆醇通過增強(qiáng)Nrf2 和SIRT1 的表達(dá)，預(yù)防小鼠腎臟的炎癥和氧化應(yīng)激。同時，白藜蘆醇可通過提高AMPK 蛋白的活性，激活A(yù)MPK-P53 信號通路，修復(fù)糖尿病小鼠心肌的線粒體自噬，從而降低糖尿病心肌的損傷[27]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為，白藜蘆醇可通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路，改善卵巢功能，延緩生殖系統(tǒng)衰老[28]。

3.2 百里香酚和香芹酚

百里香酚和香芹酚，是百里香中所含有的揮發(fā)精油的主要成分，二者互為同分異構(gòu)體，主要存在于百里香和牛至中。百里香酚和香芹酚都可通過與自由基結(jié)合，抑制自由基對脂類組織的氧化。Kulisic[29]等認(rèn)為，百里香酚和香芹酚所含有的酚羥基，可通過氫供體與過氧自由基結(jié)合來阻斷氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[30]，從而保護(hù)細(xì)胞中的脫氧核苷酸，抵御紫外線輻射[31]，延緩皮膚衰老。相比于常用的抗氧化劑維生素E 和丁基羥基甲苯，百里香酚和香芹酚表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗氧化性[32]。此外，研究表明百里香酚對自由基致線粒體損傷的細(xì)胞也有保護(hù)作用，其可使總抗氧化酶保持很高的酶活性，并通過抑制PI3K/Akt/mTOR 通路來增強(qiáng)自噬，使細(xì)胞發(fā)生凋亡；香芹酚可通過抗氧化應(yīng)激及抗細(xì)胞凋亡途徑，抑制小鼠卵巢衰老[33]。

3.3 茶多酚

茶多酚主要存在于茶葉中，它是一類出色的天然抗氧化劑，在抗癌、抗突變和抗衰老等方面具有一定功效。茶多酚可通過抑制氧化酶，增加抗氧化酶的活力，減少自由基的產(chǎn)生。鄭燕等證實(shí)[34]，茶多酚對紫外線照射雄性小鼠的生殖系統(tǒng)的各臟器及生精細(xì)胞，都能起到防護(hù)功能。呂俊華[35]等認(rèn)為，茶多酚可通過改善氧化應(yīng)激損傷引起的小鼠細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，并改善模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。同時，茶多酚可以通過遺傳基因水平的調(diào)節(jié)達(dá)到延緩衰老的效果。符移才[36]等發(fā)現(xiàn)，茶多酚能夠促使皮膚角朊細(xì)胞由DNA 合成前期G1期和靜止期轉(zhuǎn)向DNA 合成期S 和G2/M 期，從而減緩細(xì)胞凋亡。此外，初曉等[37]研究結(jié)果顯示，茶多酚可通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，提高小鼠胸腺與脾臟指數(shù)，腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能等，增強(qiáng)D-Gal致衰老小鼠的免疫機(jī)能。

3.4 松多酚

松多酚富含于松科植物的樹皮、松針、松塔及種子殼中，具有很強(qiáng)的抗氧化性[38]。劉冉等人[39]研究表明，紅松和紅皮云杉的樹皮中松多酚具有較高的還原能力，能夠均衡機(jī)體自由基的數(shù)量，并抑制氧化進(jìn)程。張晉蔚等[40]研究發(fā)現(xiàn)，松針提取物能夠緩解慢性便秘致小鼠結(jié)腸的氧化損傷，提高腸道的抗氧化能力，進(jìn)而改善小鼠的通便功能。劉榮等人[41]研究發(fā)現(xiàn)，松多酚激活Nrf2/ARE 通路對H2O2致牛肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用。李輝等[42]研究表明，松多酚主要通過提高體內(nèi)抗氧化物質(zhì)含量，降低脂質(zhì)過氧化水平，降低Bax 和Caspase-3 表達(dá)，增加Bcl-2 表達(dá)，從而對γ－輻射誘導(dǎo)的小鼠免疫損傷具有保護(hù)作用，進(jìn)而起到抗衰老的功效。

3.5 橄欖多酚

橄欖多酚主要來自橄欖葉和橄欖果。橄欖多酚具有抗氧化、抗炎、抗菌和延緩衰老等重要的生理功能，可以作為天然防腐劑應(yīng)用于食品工業(yè)中。鄭賢明等[43]研究結(jié)果顯示，橄欖多酚對OH、O2-具有一定的清除能力，其效果總體弱于維生素C。常強(qiáng)[44]發(fā)現(xiàn)，橄欖果實(shí)中的多酚化合物可對DDPH 和ABTS自由基進(jìn)行清除。李振等[45]研究發(fā)現(xiàn)，橄欖多酚可通過增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御能力，減輕STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)。也有研究表明，橄欖葉提取物可增強(qiáng)抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化物水平，減輕糖尿病小鼠的氧化損傷，對小鼠起到保護(hù)作用[46]。

3.6 厚樸酚、和厚樸酚

厚樸酚、和厚樸酚是木蘭科植物厚樸中含量最高的藥效成分，二者互為同分異構(gòu)體，其可通過直接清除自由基或通過提高抗氧化酶活性，實(shí)現(xiàn)抗氧化作用，且具有防治各類炎性疾病、抗衰老的功效[47]。單純化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，厚樸酚的自由基清除能力強(qiáng)于維生素C[48]。體外研究表明，二者也具有較強(qiáng)抗氧化性[49]。此外，厚樸酚可抑制中性粒細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用[50]。相關(guān)體內(nèi)研究也證明，厚樸酚可以通過抗氧化和抗炎作用提高大鼠的記憶力，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[51]。

4 總結(jié)與展望

天然植物中富含酚類化合物，而酚類化合物普遍具有較強(qiáng)的抗氧化活性，可通過清除或者抑制機(jī)體內(nèi)的自由基保護(hù)細(xì)胞免受損傷，以達(dá)到抗衰老的目的。本文對幾種常見的天然多酚化合物抗氧化和抗衰老的機(jī)理與研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。隨著經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增強(qiáng)以及科技的不斷進(jìn)步，人們對抗衰老越來越重視，對衰老機(jī)理的認(rèn)識也越來越深入，為酚類化合物抗衰老的研究帶來了新的機(jī)遇，值得相關(guān)人員進(jìn)行深入研究。