石菖蒲抗血管性癡呆的藥理機(jī)制研究進(jìn)展

李玉芳 楊瑞林 高媛 徐冰

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是一類(lèi)腦血管疾病引起的獲得性的癡呆綜合征,臨床表現(xiàn)除典型的神經(jīng)系統(tǒng)損害外,還以記憶、認(rèn)知缺損為主,兼或伴有語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)空間等方面異常[1]。VaD是老年人中常見(jiàn)的一種癡呆類(lèi)型,僅次于阿爾茨海默病,約占所有癡呆病例的15%～20%[2],對(duì)個(gè)人、家庭及全社會(huì)有著深遠(yuǎn)影響,是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。石菖蒲在VaD的中藥治療中使用頻率最高[4-6],具有不可小覷的作用。石菖蒲首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,以根莖入藥,為上品中藥,歸芳香開(kāi)竅類(lèi)。其性辛、苦、溫,歸心、胃經(jīng),具有開(kāi)竅豁痰、醒神益智、化濕開(kāi)胃的功效[7],自古被用于治療癲癇、痰厥、熱病神昏、健忘失眠、中風(fēng)失語(yǔ)等癥[8]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),石菖蒲化學(xué)成分復(fù)雜,主要包括揮發(fā)油成分以及生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)、有機(jī)酸等非揮發(fā)性成分,具有多種藥理作用,如抗癡呆、抗帕金森、抗抑郁、抗癲癇、抗炎、抗菌、抗腫瘤等[8-9]。其中石菖蒲揮發(fā)油的α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚因其廣泛的藥理活性成為研究熱點(diǎn)[10]。本文對(duì)石菖蒲抗血管性癡呆的藥理機(jī)制進(jìn)行綜述,為石菖蒲的運(yùn)用提供理論依據(jù)及循證支持。

1 石菖蒲對(duì)血腦屏障的調(diào)節(jié)作用

1.1 通過(guò)改變血腦屏障的結(jié)構(gòu)增加其通透性

血腦屏障的完整性對(duì)于維持維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、保護(hù)神經(jīng)元具有重要意義[11]。與正常老化的大腦相比,VaD患者的血腦屏障結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化,通透性增加與VaD的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13],石菖蒲揮發(fā)油能改變大鼠血腦屏障的超微結(jié)構(gòu),降低缺血再灌注損傷。具體而言,石菖蒲使內(nèi)皮細(xì)胞膜變薄、局部出現(xiàn)缺損,基膜外星形膠質(zhì)細(xì)胞及其足板水腫,結(jié)構(gòu)模糊,內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接松弛,從而導(dǎo)致血腦屏障通透性的增加,腦組織內(nèi)藥物的濃度和生物利用度得以提高,從而發(fā)揮醒腦開(kāi)竅的治療作用[14]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞因其無(wú)孔洞依靠緊密連接(tight junction,TJ)構(gòu)成一個(gè)連續(xù)密封的網(wǎng),控制藥物入腦。黃麗平等[15]研究發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚顯著減少緊密連接蛋白-1、Claudin-5、閉合蛋白(Occludin)和肌動(dòng)蛋白的表達(dá),增加血腦屏障通透性。緊密連接蛋白-1、Occludin和Claudin-5是TJ蛋白質(zhì),可見(jiàn)在調(diào)控血腦屏障通透性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,將物質(zhì)外排出血腦屏障。多數(shù)研究證實(shí),P-gp與血腦屏障的關(guān)系密不可分,抑制P-gp的外排能提高藥物對(duì)血腦屏障的滲透性和在腦內(nèi)的濃度[16-17]。楊洋等[18]發(fā)現(xiàn)石菖蒲等開(kāi)竅藥能顯著提高Caco-2細(xì)胞對(duì)Rho-123的攝取,明顯抑制P-gp的外排,從而提高血腦屏障通透性,說(shuō)明石菖蒲能通過(guò)抑制P-gp來(lái)調(diào)節(jié)血腦屏障通透性。研究證實(shí)α-細(xì)辛醚[19]下調(diào)TJ蛋白Claudine家族基因表達(dá)、內(nèi)皮細(xì)胞的P-gp表達(dá);而β-細(xì)辛醚[18]可調(diào)節(jié)血腦屏障P-gp和TJ,二者均可疏松TJ,抑制P-gp,使內(nèi)皮細(xì)胞皺縮,來(lái)開(kāi)啟血腦屏障,增加其通透性。

1.2 通過(guò)調(diào)節(jié)多種因子來(lái)影響血腦屏障通透性

大腦低灌注后,血腦屏障損傷,與腦損傷和淀粉樣蛋白β積聚或清除有關(guān)的分子基因表達(dá)增加,加重腦損傷,促進(jìn)VaD的發(fā)生發(fā)展[20]。單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的變化能改變血腦屏障通透性[21]。謝婷婷等[22]在石菖蒲各提取部分對(duì)5-HT含量影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油組、水煎液及全方組的5-HT含量均顯著升高。這說(shuō)明石菖蒲極可能是通過(guò)上調(diào)5-HT的含量,暫時(shí)性增加血腦屏障的通透性。此外石菖蒲還可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)及氧化應(yīng)激產(chǎn)物,抑制炎癥、減少氧化應(yīng)激以此降低血腦屏障通透性,從而保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)元免受損傷。

1.3 促進(jìn)藥物通過(guò)血腦屏障

石菖蒲的有效成分順式甲基異丁香酚、欖香烯、α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚等因其高脂溶性可快速通過(guò)血腦屏障,進(jìn)入腦組織。吳雪等[13]觀(guān)察到石菖蒲水提液能明顯提高葛根素、川芎嗪等在腦與血的藥物濃度,由此說(shuō)明石菖蒲提高血腦屏障的通透性,促進(jìn)其他藥物透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用。此外相關(guān)研究β-細(xì)辛醚可快速通過(guò)血腦屏障,減輕鉛中毒程度,顯著增加大鼠海馬樹(shù)突棘密度及齒狀回等,一定程度保護(hù)鉛致學(xué)習(xí)記憶障礙神經(jīng),并呈劑量依賴(lài)性[23]。提示使用石菖蒲需嚴(yán)格控制劑量和時(shí)間,避免對(duì)血腦屏障造成不可逆性的損傷。

綜上,石菖蒲作為芳香開(kāi)竅藥,在防治VaD中,石菖蒲揮發(fā)油易于通過(guò)血腦屏障發(fā)揮益智作用,而且石菖蒲有效成分可能通過(guò)改變血腦屏障的結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及各種因子,影響其通透性,促使藥物通過(guò)血腦屏障到達(dá)腦內(nèi),增加腦組織內(nèi)血藥濃度及藥物生物利用度,改善認(rèn)知功能。

2 石菖蒲具有抗氧化應(yīng)激作用

2.1 通過(guò)清除自由基減輕氧化損傷

慢性大腦低灌注引起的腦氧化應(yīng)激是VaD發(fā)病機(jī)制中的主要危險(xiǎn)因素[24]。大腦缺血缺氧時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生病理性一氧化氮(nitric oxide,NO);同時(shí)抗氧化防御系統(tǒng)中活性氧活性氧(reactive oxygen species,ROS)、氧自由基積聚,改變抗氧化的內(nèi)源性酶,如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)、過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)等,導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)[25]。氧自由基性質(zhì)活潑,可直接攻擊磷脂內(nèi)的不飽和脂肪酸,啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用從而誘發(fā)細(xì)胞水腫和興奮遞質(zhì)的釋放,同時(shí)裂解細(xì)胞內(nèi)溶酶體使神經(jīng)元自溶,繼而產(chǎn)生連鎖反應(yīng),進(jìn)一步侵襲其他細(xì)胞內(nèi)生物膜使細(xì)胞壞死數(shù)量劇增,腦梗死面積急劇擴(kuò)大,最后誘發(fā)VaD。而NO是重要自由基之一,是誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶及時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的重要物質(zhì);丙二醛(malondialdehyde ,MDA)是氧自由基攻擊脂質(zhì)產(chǎn)生的重要代謝產(chǎn)物,具有細(xì)胞毒性。龔磊等[26]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油能減少NO含量,增加SOD的含量,以此清除氧自由基,減輕腦組織損傷,預(yù)防腦萎縮,提高學(xué)習(xí)記憶能力。蔣征奎等[27]在癡呆模型小鼠中發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油和水提取物降低小鼠MDA含量,抑制氧自由基生成,提高SOD的活力。朱梅菊等[28]研究發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚能夠調(diào)節(jié)海馬腦組織中MDA含量,從而提高大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。

2.2 通過(guò)提高抗氧化物質(zhì)防止氧化損傷

VaD患者血中氧化應(yīng)激水平發(fā)生了變化,主要表現(xiàn)為抗氧化物質(zhì)降低,如維生素C、維生素E;同時(shí)氧化損傷產(chǎn)物升高,如8-羥2-脫氧鳥(niǎo)苷及8-羥鳥(niǎo)苷[29]。α-細(xì)辛醚可調(diào)節(jié)抗氧化酶SOD、CAT以及抗氧化物維生素C、維生素E含量;β-細(xì)辛醚可調(diào)節(jié)抗氧化酶GPX、CAT含量;二者維持缺血損傷后的抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),利于腦缺血損傷的恢復(fù)。Daniel等人[30]研究發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚可以增強(qiáng)Aβ25-35大鼠腦ROS水平,提高SOD、GPX和CAT含量,降低NO水平,防止氧化損傷,改善記憶能力。

綜上,石菖蒲可通過(guò)調(diào)節(jié)VaD患者血液中的氧化應(yīng)激水平,提高抗氧化物質(zhì),清除自由基,提高SOD的活性,共同維持抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),減少腦氧化損傷,進(jìn)一步防治VaD。

3 石菖蒲通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子發(fā)揮抗炎作用

炎癥是組織對(duì)內(nèi)源性或外源性的侵害所產(chǎn)生的修復(fù)過(guò)程。有研究表明,大腦血管發(fā)生損傷時(shí),激活免疫細(xì)胞,分泌炎癥介質(zhì),使白細(xì)胞浸潤(rùn),激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng),神經(jīng)組織會(huì)出現(xiàn)初期的結(jié)構(gòu)功能損傷和后期的反復(fù)重構(gòu),加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡導(dǎo)致VaD癥狀[31]。

卒中后,β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積,被其包圍的神經(jīng)元釋放促炎性細(xì)胞因子和趨化因子,持續(xù)的炎癥和免疫細(xì)胞的過(guò)度趨化加劇VaD的進(jìn)展,故控制炎癥是防治VaD的重要環(huán)節(jié)[32-33]。研究表明,石菖蒲的多種化合物具有抗炎活性,顯著降低免疫細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1,IL1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性細(xì)胞因子分泌,發(fā)揮體外抗炎作用[34]。在體外Aβ1-42誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和PC12細(xì)胞兩種模型中,β-細(xì)辛醚抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性,降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、p38-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)以及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化水平和炎癥因子IL1β、TNF-α的表達(dá),促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的釋放,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)保護(hù)細(xì)胞[35-36]。徐飛飛等[10]、Liu等[37]的體外/體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),α-細(xì)辛醚能夠阻斷NF-κB激酶的降解,調(diào)節(jié)NF-κB轉(zhuǎn)錄水平,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥;而β-細(xì)辛醚可抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并保護(hù)細(xì)胞免受Aβ25-35誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)[38]。

綜上,石菖蒲有效成分通過(guò)誘導(dǎo)抗炎癥因子的釋放,抑制NF-κB、MAPK、JNK等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用,減緩VaD的發(fā)生發(fā)展。由此推測(cè),細(xì)辛醚是一種很有前途的神經(jīng)保護(hù)劑。

4 石菖蒲對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)作用

4.1 通過(guò)清除Aβ以促進(jìn)突觸可塑性

腦缺血缺氧后,神經(jīng)系統(tǒng)損傷,正常神經(jīng)環(huán)路及突觸聯(lián)系遭到破壞,影響神經(jīng)信息的正常處理造成大腦的認(rèn)知功能障礙。Aβ沉積能引發(fā)癡呆病病理的潛在級(jí)聯(lián)反應(yīng)[39]。而突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。Aβ低聚物為具有神經(jīng)毒性的寡聚體,對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)突觸超微結(jié)構(gòu)具有極大的毒性損壞。卒中后大腦低灌注會(huì)加快Aβ的沉積,促進(jìn)腦淀粉樣血管病的進(jìn)展導(dǎo)致腦小血管病;破壞線(xiàn)粒體蛋白的功能,導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙,神經(jīng)突觸功能異常,造成突觸可塑性損傷;增強(qiáng)血管收縮來(lái)影響腦血流,直接加重腦損傷,從而導(dǎo)致或加重VaD發(fā)生與發(fā)展[40-41]。張春霞等[42]發(fā)現(xiàn)石菖蒲有效成分β-細(xì)辛醚和丁香酚通過(guò)抑制雙轉(zhuǎn)基因小鼠Aβ前體蛋白的過(guò)度表達(dá),降低Aβ產(chǎn)生量,減輕Aβ海馬神經(jīng)元以及與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切的突觸毒性損傷,對(duì)突觸的結(jié)構(gòu)、界面、數(shù)目等起到保護(hù)與修復(fù)作用,以提高學(xué)習(xí)記憶能力。榮華等人[43]研究發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚能上調(diào)小鼠海馬區(qū)PSD-95蛋白及mRNA的表達(dá),改善小鼠海馬神經(jīng)突觸可塑性功能,發(fā)揮益智作用。因此,石菖蒲揮發(fā)油可通過(guò)清除Aβ促進(jìn)神經(jīng)元的突觸可塑性,提高突觸傳遞效率,增強(qiáng)神經(jīng)信息的傳遞。

4.2 調(diào)節(jié)各類(lèi)細(xì)胞參與神經(jīng)膠質(zhì)元可塑性

研究表明石菖蒲水提物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[44]。石菖蒲可上調(diào)海馬神經(jīng)元可塑性因子蛋白的表達(dá),激活神經(jīng)元信號(hào)保護(hù)通路,促進(jìn)海馬內(nèi)自分泌,進(jìn)而保護(hù)海馬細(xì)胞,改善海馬神經(jīng)重塑[45]。YANG等人[46]研究發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚可上調(diào)NR2B、Wnt7a蛋白的表達(dá),下調(diào)Wnt7a蛋白和mRNA表達(dá),提示可能通過(guò)Wnt信號(hào)通路保護(hù)神經(jīng)記憶細(xì)胞。除了對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用外,石菖蒲揮發(fā)油還可影響神經(jīng)膠質(zhì)的功能,可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化,增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的支持和修復(fù)功能,從而促進(jìn)神經(jīng)元的再生和修復(fù)。

綜上,神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外部刺激或內(nèi)部變化做出的可逆性結(jié)構(gòu)和功能改變的能力,包括突觸可塑性與神經(jīng)膠質(zhì)元可塑性。而石菖蒲通過(guò)清除有神經(jīng)毒性的Aβ,減輕神經(jīng)突觸的毒性損傷,影響各類(lèi)細(xì)胞等多種方面調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性,增強(qiáng)神經(jīng)元之間的聯(lián)系和信息傳遞,促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù),完善海馬神經(jīng)重塑,減輕其病理改變,以此改善學(xué)習(xí)記憶能力。

5 石菖蒲通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)保護(hù)膽堿能神經(jīng)

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的神經(jīng)遞質(zhì),以膽堿、乙酰輔酶A等為原料,經(jīng)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(acetylcholinesterase,AChE)催化合成,一旦從囊泡釋放就會(huì)很快被膽堿酯酶(cholinesterase,ChAT)水解成膽堿、乙酸等物質(zhì)。酶在膽堿能系統(tǒng)中的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能發(fā)揮重要作用。ACh缺乏和認(rèn)知障礙存在顯著正相關(guān)[47]。

卒中后,腦灌注不足和缺血缺氧可導(dǎo)致葡萄糖氧化障礙,乙酰輔酶A產(chǎn)生量降低,繼而ACh合成量降低,從而導(dǎo)致海馬區(qū)血流量持續(xù)降低,增加膽堿能系統(tǒng)損傷;且腦白質(zhì)缺血損傷可阻斷膽堿能皮質(zhì)廣泛投射并影響膽堿能通路網(wǎng)絡(luò)連接[48]。而對(duì)于VaD,研究表明機(jī)體大腦和腦脊液存在明顯的膽堿能系統(tǒng)紊亂,AChE和ChAT的活性降低,ACh合成減少,且血清素能和多巴胺能系統(tǒng)也可能受到影響,那么神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)特別是中樞膽堿能系統(tǒng)可能是VaD的治療靶點(diǎn)[49]。金虹等[50]研究石菖蒲根和葉的不同溶劑萃取部分對(duì)AchE活性的影響,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)石菖蒲根和葉的揮發(fā)油均能明顯抑制AchE。而且α-細(xì)辛醚為強(qiáng)抑酶活性成分,說(shuō)明石菖蒲揮發(fā)油能提高乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的水平。鄧敏貞等人[51]通過(guò)紫外分光光度法檢測(cè)石菖蒲揮發(fā)油聯(lián)合人參總皂苷使小鼠腦組織AChE活性增強(qiáng),ChAT含量顯著降低,確保乙酰膽堿不丟失,促進(jìn)神經(jīng)信號(hào)高效傳遞,來(lái)增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶。

綜上,石菖蒲通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),保護(hù)膽堿能神經(jīng),促使膽堿能發(fā)揮作用,達(dá)到改善VaD的認(rèn)知功能。由此推測(cè),神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)特別是中樞膽堿能系統(tǒng)可能是VaD的治療靶點(diǎn)。

6 石菖蒲通過(guò)減少細(xì)胞凋亡保護(hù)海馬神經(jīng)元

細(xì)胞凋亡受機(jī)體中各種基因調(diào)控,對(duì)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用[52]。細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,具有多種途徑調(diào)控,且與凋亡蛋白家族表達(dá)、Caspase家族的活化相關(guān)[53]。B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)啟動(dòng)子(Bcl-2 associated death promoter,Bad)、B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)等促凋亡蛋白與Bcl-2等抗凋亡蛋白是細(xì)胞的凋亡基因,而半胱天冬酶(Caspase-3)是信號(hào)通路中的關(guān)鍵樞紐[54]。凋亡酶的激活可引起海馬區(qū)神經(jīng)元變性,是腦血管病導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知功能障礙的主要病理基礎(chǔ)[55]。

研究表明,慢性腦低灌注、缺血缺氧可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和自噬,促進(jìn)VaD的發(fā)生發(fā)展[56]。因此神經(jīng)元凋亡是造成VaD的主要原因。王彥平等人[57]的實(shí)驗(yàn)表明,石菖蒲通過(guò)抑制糖原合成酶激酶-3β/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活,減少Bax、Caspase-3 mRNA和蛋白的表達(dá)量,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,以此改善腦梗死大鼠認(rèn)知功能障礙。歐陽(yáng)恩鴻等[58]在Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn),β-細(xì)辛醚減少PC12細(xì)胞Caspase-3、Caspase-6及Caspase-9的表達(dá),減少乳酸脫氫酶漏出,提高細(xì)胞存活率,提示β-細(xì)辛醚能抗凋亡,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。LIU L等人[59]實(shí)驗(yàn)得出β-細(xì)辛醚可降低缺血再灌注大鼠鼠JNK和p-JNK的水平,增加Bcl-2水平,降低Bec-1的功能,減輕自噬反應(yīng),減少神經(jīng)元的凋亡,也提示JNK是自噬反應(yīng)的重要通路。王曉麗等人[60]研究β-細(xì)辛醚在缺糖缺氧和再灌注損傷海馬神經(jīng)元保護(hù)方面作用的實(shí)驗(yàn)表明,β-細(xì)辛醚可通過(guò)抑制海馬神經(jīng)元c-Jun氨基末端激酶磷酸化,上調(diào)Bcl-2下游抑凋亡蛋白表達(dá),再下調(diào)Caspase-3表達(dá),來(lái)抗海馬神經(jīng)元凋亡,進(jìn)而防治VaD。

綜上,石菖蒲通過(guò)多途徑調(diào)控凋亡因子,激活Caspase-3,降解重要蛋白酶,減弱自噬反應(yīng),抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)元,來(lái)防治VaD。

7 結(jié)語(yǔ)

石菖蒲的有效成分研究主要集中在石菖蒲揮發(fā)油(如細(xì)辛醚系列),通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障通透性、保護(hù)膽堿能神經(jīng)、清除Aβ、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡等,多靶點(diǎn)、多通路、多途徑參與VaD病理生理過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié),進(jìn)而發(fā)揮益智、腦保護(hù)等作用,不僅為治療VaD提供一定理論依據(jù),更能為VaD新型藥物開(kāi)發(fā)提供方向。石菖蒲作為一味可長(zhǎng)期使用且具有重要研究?jī)r(jià)值的芳香開(kāi)竅類(lèi)中藥,不僅是治療血管性癡呆的最高頻中藥,而且對(duì)卒中、抑郁、帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血腦屏障、非神經(jīng)元、神經(jīng)元均具有重要作用。雖然石菖蒲在臨床中應(yīng)用廣泛,但有研究表明α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚具有一定的毒副作用,臨床應(yīng)用時(shí)需注意用藥劑量及與其他藥物相配伍,還應(yīng)探索對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高藥物穩(wěn)定性,進(jìn)而提高生物利用度和藥物作用的安全性。筆者在整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)缺少石菖蒲非揮發(fā)性成分如生物堿、黃酮、有機(jī)酸、氨基酸、多糖等治療VaD的藥理作用,故應(yīng)從分子、細(xì)胞水平多角度對(duì)石菖蒲藥效成分及藥理機(jī)制深入研究,使石菖蒲成為臨床常用防治VaD的更高效、更安全、更科學(xué)的藥物,以提高臨床應(yīng)用價(jià)值。