天麻素注射液聯(lián)合烏司他丁治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床療效研究

張翼，黨少輝，趙征，馬戈，張婷

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）為一種急性腦血管疾病，由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起，不僅會損害患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其致殘率和致死率也較高［1-2］。治療aSAH 患者的常用方法有顯微開顱夾閉術(shù)和血管內(nèi)栓塞介入術(shù)，但術(shù)中的相關(guān)操作會刺激血管壁，從而導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)，引起炎癥因子水平異常升高，最終誘發(fā)腦血管痙攣等其他不良反應(yīng)，故術(shù)后需給予藥物干預(yù)以改善患者預(yù)后［3］。烏司他丁可用于治療顱腦動脈瘤，其可調(diào)節(jié)炎癥因子釋放，抑制氧自由基形成，改善微循環(huán)和組織灌注，進而保護患者腦組織［4］。研究發(fā)現(xiàn)［5］，烏司他丁治療顱內(nèi)動脈瘤臨床療效較好，可有效減輕動脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血而導(dǎo)致的腦血管痙攣，同時還能顯著改善患者血管內(nèi)皮功能。作為從中藥材天麻中分離提取的一種活性成分，天麻素可有效維持大腦皮層興奮和抑制間的平衡，減少神經(jīng)元凋亡［6］，可改善患者腦組織缺血缺氧引起的炎癥損傷，修復(fù)神經(jīng)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［7］。目前，尚未有天麻素注射液聯(lián)合烏司他丁治療aSAH 患者的研究報道?；诖?，本研究通過探討天麻素注射液聯(lián)合烏司他丁治療aSAH 患者的臨床療效，以及對患者血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能等的影響，以期為臨床治療aSAH 患者提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月～2022 年2 月期間某院收治的80 例aSAH 患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40 例。對照組：男性21 例，女性19 例；年齡45～62 歲，平均年齡（53.95±7.11）歲。觀察組：男性18 例，女性22 例；年齡47～61 歲，平均年齡（53.24±6.57）歲。兩組患者性別、年齡比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批件號sqdy20200629），所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①經(jīng)臨床癥狀和頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確診為aSAH 者。②發(fā)病至就診時間＜72h 者。③年齡18～75 歲者。

排除標準：①妊娠期或哺乳期婦女。②存在器質(zhì)性疾病者。③既往腦卒中且存在神經(jīng)功能缺失者。④合并感染性疾病者。

1.2 治療方法

所有患者于發(fā)病72h 內(nèi)給予顯微開顱夾閉術(shù)或血管內(nèi)栓塞介入治療，術(shù)后給予止血藥氨甲苯酸注射液（山東圣魯制藥有限公司，國藥準字H37022163，規(guī)格10ml：0.1g）、利尿劑復(fù)方卡托普利片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H10900049，規(guī)格：卡托普利10mg 氫氯噻嗪6mg）、脫水劑甘露醇注射液（天圣制藥集團股份有限公司，國藥準字H20184101，規(guī)格250ml：50g）等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規(guī)格10 萬單位）20 萬單位，加生理氯化鈉溶液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103742，規(guī)格500ml：4.5g）50ml，微泵滴注，bid。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用天麻素注射液（浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33022310，規(guī)格2ml：0.2g）6ml，加生理氯化鈉溶液250ml 稀釋后靜脈滴注，qd。兩組均連續(xù)用藥10 天。

1.3 觀察指標

（1）血清炎癥因子。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），試劑盒均購自湖南諾曼醫(yī)療科技有限公司。

（2）血管內(nèi)皮功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，其中3ml 加至肝素抗凝管中，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血漿。采用放射免疫法檢測兩組患者血漿降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。另外3ml 加入未有肝素的抗凝管中，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），試劑盒購自山東一達生物科技有限公司。

（3）神經(jīng)功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者神經(jīng)元特異性烯醇 酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100 calcium binding protein B，S100B），試劑盒購自重慶普門創(chuàng)生物技術(shù)有限公司。

（4）臨床療效。參照《重癥動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識》（2015）［8］中評價標準評估兩組患者的臨床療效。①顯效：患者臨床癥狀明顯改善，血流恢復(fù)正常。②有效：患者臨床癥狀改善，血流和神經(jīng)功能恢復(fù)不顯著。③無效：患者臨床癥狀未緩解，血流和神經(jīng)功能無恢復(fù)跡象。治療總有效率（%）=（顯效+ 有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、血壓異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

項目對照組觀察組t/χ2 值P 值性別 男性21（52.50）18（45.00）0.4500.502女性19（47.50）22（55.00）平均年齡（歲）53.95±7.1153.24±6.570.4640.644 Hunt-Hess 分級Ι級4（10.00）7（17.50）0.5130.608Ⅱ級16（40.00）15（37.50）Ⅲ級15（37.50）12（30.00）Ⅳ級5（12.50）6（15.00）

續(xù)表

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

項目對照組觀察組t/χ2 值P 值動脈瘤位置前交通動脈瘤12（30.00）9（22.50）1.4420.696后交通動脈瘤12（30.00）14（35.00）大腦中動脈瘤11（27.50）14（35.00）基底動脈瘤5（12.50）3（7.50）

2.2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=40，±s

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=40，±s

IL-6：白介素-6；IL-8：白介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別IL-6（pg/L）IL-8（pg/ml）TNF-α（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組187.86±14.53 105.82±11.39a3.75±0.551.75±0.43a0.62±0.140.37±0.12a觀察組190.63±13.2889.53±9.65ab3.82±0.52 1.39±0.38ab0.59±0.12 0.23±0.07ab t 值0.8896.9010.5853.9681.0296.374 P 值0.3760.0000.5600.0000.3070.000

2.3 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組患者血管內(nèi)皮功能比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血漿CGRP 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能比較 n=40，±s

表3 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能比較 n=40，±s

CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽；ET-1：內(nèi)皮素-1；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

組別CGRP（pg/ml）ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 39.27±5.06 46.25±5.57a132.05±12.16 90.14±11.06a209.20±23.03 143.36±18.83a觀察組 38.52±4.95 54.29±8.13ab 130.58±11.86 79.25±8.62ab213.53±21.28 126.68±15.53ab t 值0.6705.1600.5474.9120.8734.322 P 值0.5050.0000.5860.0000.3850.000

2.4 治療前后兩組患者神經(jīng)功能比較

治療前，兩組患者神經(jīng)功能比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者神經(jīng)功能比較 n=40，±s

表4 治療前后兩組患者神經(jīng)功能比較 n=40，±s

NSE：神經(jīng)元特異性烯醇酶；S100B：S100 鈣結(jié)合蛋白B

組別NSE（ng/ml）S100B（μg/L）治療前治療后治療前治療后對照組25.83±4.3916.89±4.10a1.25±0.341.03±0.27a觀察組25.15±4.2712.68±3.86ab1.28±0.320.85±0.23ab t 值0.7024.7280.4063.210 P 值0.4850.0000.6860.002

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者治療總有效率（92.50%）高于對照組（75.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=40，n（%）

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=40，n（%）

3 討論

aSAH 是由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的血液積聚蛛網(wǎng)膜下腔所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約占蛛網(wǎng)膜下腔出血所有病因的85%，其病死率和致殘率極高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量［9］。烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，其可穩(wěn)定溶酶體酶、抑制多種蛋白水解酶活性，同時還可抑制炎癥因子釋放、清除氧自由基、免疫調(diào)節(jié)等。研究表明［10］，給予顱內(nèi)動脈瘤栓塞手術(shù)患者烏司他丁治療可有效抑制促炎性細胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腦缺血再灌注損傷。天麻素注射液中的主要成分為天麻素，其可迅速透過血-腦脊液屏障，在腦組織內(nèi)降解為天麻糖苷后發(fā)揮擴張腦動脈、改善腦部血液循環(huán)等作用，以減輕患者腦部神經(jīng)損傷，促進神經(jīng)血管修復(fù)［11］。本研究中，經(jīng)治療后觀察組患者治療總有效率（92.50%）高于對照組（75.00%，P＜0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與單用烏司他丁相比，天麻素注射液聯(lián)合烏司他丁治療aSAH 患者臨床療效更好。

aSAH 發(fā)生后，由于蛛網(wǎng)膜下腔紅細胞降解而激活炎癥信號通路，誘發(fā)多種炎癥因子釋放，進而導(dǎo)致發(fā)生腦血管痙攣［12］。研究顯示［13-14］，IL-6、IL-8 及TNF-α與aSAH 患者炎癥反應(yīng)有關(guān)。IL-6、IL-8 和TNF-α均為促炎性細胞因子，在腦血管痙攣發(fā)生機制中起重要調(diào)控作用，其水平升高會激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)血管痙攣。本研究中，經(jīng)治療后兩組患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上天麻素注射液聯(lián)用烏司他丁可有效降低患者血清炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。分析原因如下：天麻素可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，抑制患者腦內(nèi)鈣超載，減輕炎癥反應(yīng)［15］。炎癥因子可引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能受損，影響大腦血液供應(yīng)，最終影響患者腦功能［16］。反映血管內(nèi)皮功能的指標有CGRP、ET-1、VEGF 等。有研究指出［17］，aSAH 患者血漿和腦脊液中ET-1 水平均較高；CGRP 由神經(jīng)組織釋放入血，給予藥物治療后其水平會升高，對抗ET-1的血管收縮作用，以防止發(fā)生腦血管痙攣。VEGF在aSAH 發(fā)生后表達水平增高，可參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫、腦血管痙攣等腦損傷過程［18］。本研究中，經(jīng)治療后兩組患者血漿CGRP 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上天麻素注射液聯(lián)用烏司他丁可有效改善患者血管內(nèi)皮功能。譚莉等［19］研究顯示，天麻素注射液可保護患者血管內(nèi)皮功能，降低手術(shù)后血管痙攣的發(fā)生率。NSE 在正常人血液中含量較低，當(dāng)發(fā)生腦組織損傷時，可由病變或遭受破壞的細胞分泌至腦脊液，并透過血腦屏障進入血液［20］，其水平升高提示患者神經(jīng)元細胞受損；S100B 可指示特異性神經(jīng)組織損傷，正常情況下外周血中含量很少，當(dāng)腦組織受損時，可大量釋放至血液中，其濃度會隨病情變化而變化［21］。本研究中，經(jīng)治療后兩組患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上天麻素注射液聯(lián)用烏司他丁可有效調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)功能。有研究指出［22］，天麻素可調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，還可通過激活PI3K/Akt 信號通路以發(fā)揮保護過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞氧化損傷的作用。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上天麻素注射液聯(lián)用烏司他丁并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上天麻素注射液聯(lián)用烏司他丁治療aSAH 患者臨床療效較好，可有效減輕炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量較小，未來還需結(jié)合多中心、大樣本研究進一步驗證。