咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效觀察*

徐艷麗，付杰，魏廣友

（亳州市人民醫(yī)院 兒科，安徽 亳州 236800）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）主要發(fā)生于早產(chǎn)兒或胎齡不足的新生兒，多由于肺發(fā)育不成熟和肺表面活性物質(zhì)缺乏所致，典型癥狀包括呼吸急促、鼻翼扇動、胸骨下陷、發(fā)紺等，患兒可能會出現(xiàn)呼吸暫?；蚝粑灰?guī)則，是新生兒死亡的重要原因之一[1-2]。目前使用肺表面活性物質(zhì)、給予呼吸支持治療是臨床治療NRDS的首選策略。呼吸支持可迅速糾正NRDS患兒呼吸困難狀況，經(jīng)鼻高流量氧療是近年來新興的一種無創(chuàng)通氣呼吸支持方式，為非機械通氣的新型氣道濕化系統(tǒng)，可稀釋痰液、改善氣道阻力作用，減少生理無效腔通氣量，促進肺復張，改善患兒預后[3-4]。枸櫞酸咖啡因是臨床常用的肺功能保護藥物，可抑制腺苷與受體結合，提升感受器對二氧化碳的敏感性，并興奮NRDS患兒中樞呼吸系統(tǒng)，促進肺氧合功能恢復[5-6]。枸櫞酸咖啡因、經(jīng)鼻高流量氧療治療NRDS可獲得滿意效果[7-8]，但目前鮮有枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧治療NRDS的療效及安全性報道，本研究針對該問題開展研究，以便為臨床治療NRDS患兒提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020年3月—2023年6月亳州市人民醫(yī)院收治的98例NRDS患兒，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組49例。兩組性別構成、胎齡、出生體重、分娩方式、NRDS分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，監(jiān)護人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒基本資料比較 （n=49）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南》[9]中NRDS診斷標準；②胎齡28～36周；③生后24 h內(nèi)機械通氣。

1.2.2 排除標準 ①原發(fā)性肺表面活性物質(zhì)缺乏；②伴嚴重先天畸形、先天性心臟病、遺傳代謝等疾??；③伴血液系統(tǒng)疾病；④重度窒息、休克或多器官功能衰竭；⑤胎糞吸入；⑥伴影響呼吸系統(tǒng)疾??；⑦治療期間死亡。

1.3 方法

兩組患兒嚴密監(jiān)測生命體征，給予無創(chuàng)機械通氣、一次性導管注入100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑、營養(yǎng)支持、預防感染等常規(guī)治療。

對照組在常規(guī)治療基礎上給予經(jīng)鼻高流量氧療：機械通氣拔管后，新生兒呼吸機（深圳市科曼醫(yī)療設備有限公司，NV8型）HFNC模式，高流量濕化氧療系統(tǒng)，空氣-氧氣混合器連接壓縮空氣和氧源裝置，通過專用呼吸回路和鼻腔導管吸氧，濕化吸入氣體溫度35～37 ℃，濕度100%，吸氧濃度21%～40%，氧流量2～20 L/min。

研究組在對照組基礎上另給予枸櫞酸咖啡因（濟南華潤雙鶴利民藥業(yè)濟南有限公司，國藥準字H20203034），初次劑量為20 mg/kg，靜滴30 min，24 h后維持劑量5 mg/kg，1次/d。兩組治療7 d觀察效果。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察指標 統(tǒng)計兩組無創(chuàng)通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數(shù)。

1.4.2 血氣指標 治療前及治療后3 、7 d用血氣分析檢測儀（丹麥雷度米特醫(yī)療設備有限公司，ABL9型）檢測患兒血氧分壓（partial pressure of oxygen, PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）。

1.4.3 呼吸力學指標 治療前及治療后3、7 d使用呼吸機控制呼吸下呼氣末屏氣法測定患兒氣道阻力、內(nèi)源性呼氣末正壓。

1.4.4 臨床療效 治療后7 d評價臨床療效。顯效：治療后呼吸困難等癥狀明顯改善，血氣及呼吸力學指標恢復正常，肺部紋理清晰；有效：治療后呼吸困難等癥狀減輕，血氣及呼吸力學指標好轉，肺部紋理改善；無效：未達到上述標準或病情加重[9]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.5 炎癥因子 治療前、治療后7 d采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）、Clara細胞分泌蛋白16（clara cell secretory protein 16, CC16）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，試劑盒購自上海武魂生物科技有限公司。

1.4.6 并發(fā)癥 記錄治療期間患兒肺部感染、肺部出血、心動過速、支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組通氣、用氧及呼吸暫停情況

研究組與對照組無創(chuàng)通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數(shù)比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組無創(chuàng)通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數(shù)均低于對照組。見表2。

表2 兩組通氣時間、用氧時間及呼吸暫停次數(shù)比較（n=49，±s）

表2 兩組通氣時間、用氧時間及呼吸暫停次數(shù)比較（n=49，±s）

組別對照組研究組t 值P 值無創(chuàng)通氣時間/d 6.74±1.05 5.42±0.81 6.968 0.000總用氧時間/d 8.96±1.47 6.21±1.05 10.656 0.000呼吸暫停次數(shù)8.25±1.36 4.98±0.89 14.083 0.000

2.2 兩組治療前后血氣指標的變化

研究組與對照組治療前、治療后3和7 d的PaO2、PaCO2比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點PaO2、PaCO2比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=7.961和8.038，均P=0.000）；②研究組與對照組PaO2、PaCO2比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=7.958和6.987，均P=0.000）；③兩組PaO2、PaCO2變化趨勢比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=8.057和8.136，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間點血氣指標比較 （n=49，mmHg，±s）

表3 兩組不同時間點血氣指標比較 （n=49，mmHg，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后3 d比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別PaO2 PaCO2治療后3 d 52.36±8.47①55.47±9.65①③治療后7 d 62.05±10.29①②66.24±12.38①②③對照組研究組治療后7 d 43.92±5.84①②40.01±6.12①②③治療前44.53±7.23 45.18±7.08治療前59.47±8.36 59.21±8.03治療后3 d 51.78±7.45①47.06±6.86①③

2.3 兩組治療前后呼吸力學指標的變化

研究組與對照組治療前、治療后3和7 d的氣道阻力、內(nèi)源性呼氣末正壓比較，經(jīng)重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點氣道阻力、內(nèi)源性呼氣末正壓比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=7.854和8.126，均P=0.000）；②研究組與對照組氣道阻力、內(nèi)源性呼氣末正壓比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=8.236和7.958，均P=0.000）；③兩組氣道阻力、內(nèi)源性呼氣末正壓變化趨勢比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=7.968和8.027，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組不同時間點呼吸力學指標比較 （n=49，±s）

表4 兩組不同時間點呼吸力學指標比較 （n=49，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后3 d比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別氣道阻力/cmH2O治療前24.03±4.02 23.29±3.95治療后7 d 17.23±2.69①②15.01±2.25①②③治療后3 d 21.79±3.24①18.86±2.97①③對照組研究組內(nèi)源性呼氣末正壓/[cmH2O/（L·s）]治療前8.23±1.47 8.09±1.39治療后7 d 5.23±1.04①②4.19±0.78①②③治療后3 d 7.19±1.23①6.01±1.05①③

2.4 兩組療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.900，P=0.027）；研究組總有效率高于對照組。見表5。

表5 兩組療效比較 [n=49，例（%）]

2.5 兩組治療前后炎癥因子指標的變化

兩組治療前后BMP-7、CC16、TNF-α、CRP的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后BMP-7、CC16、TNF-α、CRP的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥因子指標的差值比較 （n=49，±s）

表6 兩組治療前后炎癥因子指標的差值比較 （n=49，±s）

組別對照組研究組t 值P 值BMP-7差值/（mg/L）18.36±2.15 24.95±3.86 10.440 0.000 CC16差值/（mg/L）30.04±4.53 34.17±5.29 4.151 0.000 TNF-α差值/（ng/L）10.05±1.74 12.97±1.86 8.025 0.000 CRP差值/（mg/L）10.97±1.63 12.81±1.94 5.083 0.000

2.6 兩組并發(fā)癥比較

兩組總并發(fā)癥發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.445，P=0.505）。見表7。

表7 兩組并發(fā)癥比較 [n=49，例（%）]

3 討論

茶堿和咖啡因是NRDS患兒治療中2種常用的甲基黃嘌呤藥物，但由于茶堿的血漿半衰期約為30 h，且早期研究發(fā)現(xiàn)茶堿治療期間藥代動力學的個體差異性較大，血藥濃度波動幅度較大，治療過程中需定時密切監(jiān)測患兒的血藥濃度并調(diào)整藥量，故臨床應用受限[10-13]?？Х纫虻难獫{半衰期約為100 h，可完成1次/d給藥，臨床應用前景優(yōu)越[14]。經(jīng)鼻高流量氧療通過空氧混合裝置混合出相對恒定的吸氧濃度，然后通過濕化治療儀提供相對恒定的溫度和濕度，最終通過高流量鼻塞進行氧療，確?；颊呤孢m、安全地接受高流量氣體治療，該療法通過高流量的氧氣和正壓作用，改善機體氧合情況，促進呼吸道開放并清除分泌物，減輕呼吸困難等癥狀[15-18]。

本研究結果顯示，咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療NRDS療效顯著，可改善患兒血氣及呼吸力學指標。NRDS患兒經(jīng)鼻高流量氧療可吸入高流量氣體，產(chǎn)生一定呼氣末正壓，增加肺泡內(nèi)氣體的穩(wěn)定性，改善肺泡通氣情況，減少呼吸工作量和阻力，同時還能沖刷上呼吸道生理死腔，幫助清除黏液，并促進纖毛運動，改善NRDS患兒部分通氣及氣體交換功能；經(jīng)鼻高流量氧療還可降低NRDS患兒氣道阻力，減少重復呼吸，降低呼吸道內(nèi)峰值壓力?？Х纫蛲ㄟ^作用于NRDS患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是延髓和脊髓神經(jīng)元，可增加呼吸中樞的興奮性，提高呼吸驅動力，減少呼吸暫停和不規(guī)則呼吸等癥狀[19-20]?？Х纫蚩纱龠M支氣管平滑肌松弛，擴張氣道，改善NRDS患兒氣道通暢性，使患兒更易呼吸，改善患兒呼吸力學指標，還可引起周圍血管擴張，特別是肺血管擴張，有助于改善NRDS患兒肺血流，增加肺通氣/血流比例，從而提高NRDS患兒氧合和呼吸功能，改善患兒血氣及呼吸力學指標；咖啡因可刺激NRDS患兒肺泡上皮細胞內(nèi)的磷脂酰肌醇信號通路，促進肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生，利于降低刺激NRDS患兒肺泡表面張力，防止肺泡萎陷，保持肺泡的穩(wěn)定性，提高肺的順應性和氣體交換功能[21-25]。筆者認為，咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療NRDS可起到協(xié)同作用，多途徑改善患兒血氣及呼吸力學指標，改善肺功能，增強療效，促進患兒康復。HIGGINS等[26]研究指出，機體使用枸櫞酸咖啡因可增強膈肌電活動，舒張支氣管。金寶等[27]研究顯示，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征可明顯改善氧合功能，降低機械通氣率，縮短無創(chuàng)呼吸支持時間。劉凱等[28]研究顯示，NRDS早產(chǎn)兒撤機后使用枸櫞酸咖啡因維持治療能夠提高救治成功率，改善患兒血氣分析指標、呼吸力學指標。

BMP-7屬于轉化因子-β家族成員之一，可調(diào)控細胞增殖分化，在肺間質(zhì)纖維化、氣道反應性、呼吸道平滑肌痙攣等急慢性肺損傷炎癥中具有重要作用，并在肺發(fā)育過程中對肺泡形成和肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌起到調(diào)節(jié)作用。BMP-7能夠促進肺泡上皮細胞的增殖和分化，并參與調(diào)控肺表面活性物質(zhì)相關基因的表達，其異常表達或功能缺陷與NRDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關[29]。CC16是一種在肺泡上皮細胞中廣泛表達的蛋白質(zhì)，也被稱為Clara細胞18 kDa蛋白，主要存在于呼吸道黏膜和肺泡表面上皮細胞，可促使中性粒細胞趨化，調(diào)節(jié)肺泡上皮細胞功能，促進肺泡表面活性物質(zhì)合成和分泌，并減少氧化應激和炎癥反應的損傷[30]。本研究結果顯示，咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療NRDS患兒可抑制炎癥因子分泌，減輕肺部炎癥反應。筆者認為與以下原因有關：巨噬細胞是免疫系統(tǒng)中的重要細胞，在炎癥反應中發(fā)揮關鍵作用，咖啡因能夠減少巨噬細胞活性，阻斷炎癥信號通路，從而抑制炎癥反應；咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，可以阻斷腺苷受體的結合和激活，腺苷是一種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的信號分子，在炎癥反應過程中發(fā)揮重要的負調(diào)節(jié)作用，咖啡因通過拮抗腺苷受體，減少腺苷的抑制作用，從而間接抑制炎癥反應。

綜上所述，咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療NRDS療效顯著，可改善患兒血氣及呼吸力學指標，抑制炎癥反應，安全可靠。后期將進一步開展多中心、大樣本量研究進一步佐證本研究結論。