可溶性腎素前體受體在多系統(tǒng)疾病中的研究進展

【摘要】既往關于腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的研究以在心血管、腎臟等疾病中發(fā)揮重要作用的腎素、腎素前體、腎素前體受體（PRR）為主，其中PRR 的生理功能已被廣泛研究?？扇苄阅I素前體受體（sPRR）是通過蛋白酶切割 PRR 的 細胞外成分產生，并分泌到細胞外空間，因此 sPRR 水平的變化有可能反映組織 RAAS 的變化，然而臨床對 sPRR 的相關研究有限。近年來越來越多的研究證據表明，sPRR 在多種病理生理過程中具有重要的生物學功能，因此本文總結了 sPRR 在心血管疾病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內分泌和代謝性疾病、妊娠并發(fā)癥、癌癥等方面的最新研究進展，認為 sPRR 可能是多種疾病的新型生物標志物，并對代謝性疾病等具有潛在的治療效果。

【關鍵詞】 腎??；腎素；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；心血管疾?。豢扇苄阅I素前體受體；多系統(tǒng)疾?。痪C述

【中圖分類號】 R 692 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0503

Recent Advances in Soluble Prorenin Receptor in Multisystem Diseases

LI Mengye，JIANG Yinong*

Department of Geriatrics，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116000，China

*Corresponding author：JIANG Yinong，Chief physician；E-mail：jiangyn64510@yahoo.com.cn

【Abstract】 Previous studies on renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS） mainly focus on renin，prorenin and prorenin receptor（PRR），which play an important role in cardiovascular，renal and other diseases. The physiological function of PRR has been widely studied. Soluble prorenin receptor（sPRR） is generated by cleavage of extracellular components of PRR by protease and secreted into extracellular space，therefore the change of sPRR level may reflect the change of RAAS in tissue. However，there are limited clinical researchs on sPRR. In recent years，increasing evidences show that sPRR has important biological functions in various pathophysiological processes. This article summarized the recent advances in sPRR in cardiovascular system，kidney diseases，respiratory diseases，endocrine and metabolic diseases，pregnancy complications and cancers，and considered that sPRR may be a new biomarker of multiple diseases，and has potential therapeutic effects on metabolic diseases.

【Key words】 Nephrosis；Renin；Renin-angiotensin system；Cardiovascular diseases；Soluble prorenin receptor；Multisystem diseases；Review

腎素前體受體（PRR）是腎素和腎素前體的特異性受體，NGUYEN等［1］于2002年將其確定為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的組成部分之一。PRR廣泛表達于腎臟、心臟、肝臟、胎盤等各種組織中，當腎素前體與PRR結合時，可實現(xiàn)多種生理功能。PRR的胞外結構域被蛋白酶切割產生可溶性腎素前體受體（sPRR），sPRR隨后被分泌到細胞外空間，最終進入血液、尿液中，因此sPRR可能反映組織RAAS和/或PRR表達水平變化。近年來sPRR的生理功能及重要性逐漸受到關注，眾多證據表明sPRR可能在多種病理生理過程中發(fā)揮作用，如：OBRADOVIC等［2］證實心力衰竭患者血漿sPRR水平明顯升高；HAMADA等［3］發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者的sPRR水平與血清肌酐（Scr）、尿素氮、尿酸、尿蛋白/尿肌酐水平呈正相關；WANG等［4］證實sPRR具有治療代謝綜合征的潛力。上述研究表明sPRR可能具有獨特的生理功能，如可作為部分疾病的生物標志物，或對部分疾病具有潛在的治療作用。本文將圍繞sPRR在心血管疾病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內分泌和代謝性疾病、妊娠并發(fā)癥、癌癥中的研究進展進行綜述，以期對臨床相關疾病的診療提供幫助。

1 本文文獻檢索策略

以“可溶性腎素前體受體”“腎素前體受體”“多系統(tǒng)疾病”“高血壓”“心力衰竭”“腎臟病”“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征”“尿崩癥”“糖尿病”“妊娠”“癌癥”“甲狀腺功能亢進癥”為中文關鍵詞，檢索中國知網、萬方數(shù)據知識服務平臺、維普網等中文數(shù)據庫；以“soluble prorenin receptor”“prorenin receptor”“multiple system diseases”“hypertension”“heart failure”“kidney disease”“obstructive sleep apnea syndrome”“diabetes insipidus”“diabetes”“pregnancy”“cancer”“Graves' disease”為英文關鍵詞，檢索PubMed、Web of Science ；檢索時間為建庫至2022年3月。納入標準：含sPRR在心血管疾病、腎臟疾病、內分泌與代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、妊娠并發(fā)癥、癌癥中研究進展的相關文獻。排除標準：重復內容文獻及與主題不相關的文獻。根據納入與排除標準，最終納入相關文獻46篇。

2 PRR及sPRR的病理生理作用

PRR是一種多功能生物分子，其一方面通過與腎素前體結合后啟動非蛋白水解機制活化腎素前體，調節(jié)RAAS系統(tǒng)發(fā)揮作用；另一方面通過誘導自身細胞內信號傳導，激活有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細胞外信號調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）磷酸化，進而上調促纖維化基因的表達。PRR作為液泡質子腺苷三磷酸酶（V-ATPase）的輔助蛋白發(fā)揮作用，并參與細胞內、外pH值的調控；PRR還與Wnt-β連環(huán)蛋白信號通路相關，這對研究成人和胚胎干細胞生物學、胚胎發(fā)育、癌癥等疾病至關重要。sPRR是通過胞內蛋白酶介導的PRR切割產生的一種可溶性形式，NAKAGAWA等［5］提出，sPRR是通過位點1蛋白酶（S1P）和弗林蛋白酶的順序加工產生的，通過胞吐作用分泌到細胞外，sPRR也與腎素或腎素前體結合，并可通過運用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血液和尿液獲得相應指標。

sPRR可能對局部組織RAAS有調節(jié)作用。有研究表明在培養(yǎng)的集合管來源的M1細胞中，外源性sPRR刺激了腎素前體或腎素的分泌［6］，并增加了原代培養(yǎng)的大鼠內髓集合管（IMCD）細胞中醛固酮的釋放和CYP11B2蛋白的表達［7］。另有報道指出sPRR可直接結合血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）1型受體（AT1R）激活NOX4/H2O2通路導致NF-κB活化，并誘導炎癥和凋亡，通過激活AT1R減少一氧化氮（NO）生成，從而導致內皮功能障礙［8］。上述實驗結果均表明，sPRR對局部RAAS有調節(jié)作用，然而目前尚不清楚sPRR能否像PRR一樣有效激活腎素前體。

除了對RAAS的調節(jié)作用外，高濃度的sPRR還能觸發(fā)或調節(jié)一些RAAS之外的細胞內信號通路，從而表現(xiàn)出特殊的生理功能。如LU等［9］研究發(fā)現(xiàn)sPRR可與Frizzled 8（FZD8）結合從而激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號，導致水通道蛋白2（AQP2）的表達增加，從而發(fā)揮抗利尿作用，表明FZD8可能是sPRR的潛在受體。WANG等［4］研究發(fā)現(xiàn)sPRR可與過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）相互作用，導致胰島素敏感性增加，從而促進葡萄糖攝取。此外sortilin-1（SORT1）和低密度脂蛋白受體（LDLR）可能是sPRR的其他受體［10］。有報道表明sPRR位于環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶 A（PKA）信號的下游，介導血管加壓素（AVP）誘導的AQP2表達，并作為apelin-13的分子靶點來抵消AVP的抗利尿作用［11］。綜上，研究表明sPRR具有其自身獨特的生理功能。

3 sPRR在多系統(tǒng)疾病中的研究進展

3.1 sPRR在心血管疾病中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的心臟PRR表達和血漿sPRR水平均明顯上調［2，12-13］，患者的血漿sPRR水平與估算腎小球濾過率（eGFR）和左心室射血分數(shù)呈獨立負相關，但與左心室質量指數(shù)、左心房直徑、左心室后壁厚度、收縮末期直徑、左心室舒張末期直徑、左房室瓣血流速度/心肌壁速度（左心室舒張早期）和血漿B型利鈉肽呈正相關［2，12］，表明血漿sPRR水平與心力衰竭患者左心室功能和結構重構程度相關。GONG等［12］認為與健康對照組相比，左心室射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的左心室質量指數(shù)和eGFR是血漿sPRR水平的獨立預測因子，因此sPRR可能是心力衰竭的潛在生物標志物。在血液透析患者中，血清高sPRR水平與B型利鈉肽的增加相關，獨立于其他危險因素［13］，表明sPRR有可能作為血液透析患者心力衰竭的標志物。踝臂指數(shù)lt;0.9的血液透析患者的血清sPRR水平也顯著高于踝臂指數(shù)≥0.9的患者，獨立于其他致動脈硬化的因素［14］，意味著血清sPRR可用作血液透析患者動脈粥樣硬化的生物標志物。然而一項針對11例嚴重心力衰竭患者的臨床研究表明，血清sPRR持續(xù)升高與這些患者的疾病狀態(tài)無關，與腦鈉尿肽呈低相關性［15］，出現(xiàn)不同研究結果的原因可能是不同試驗的受試者心力衰竭嚴重程度不一致。綜上，sPRR可能是心力衰竭和動脈粥樣硬化的一個有潛力的評估指標，但仍需進一步開展廣泛的研究，以明確sPRR在心源性心臟病中的意義。

近來一些研究闡明了sPRR在高血壓發(fā)病機制中的作用。RAMKUMAR等［16］研究發(fā)現(xiàn)接受S1P抑制劑治療的小鼠無法產生sPRR，丟失sPRR的小鼠基線血壓較低，并且對AngⅡ輸注引起的高血壓反應減弱，同時AngⅡ誘導的血管收縮被顯著抑制，而乙酰膽堿誘發(fā)的血管舒張增強，這些改變可被重組組氨酸標記的sPRR（sPRR-His）的輸注得到逆轉。另有研究表明由S1P切割PRR產生的sPRR是通過增強腎內腎素水平和激活腎上皮鈉離子通道（EnaC）介導AngⅡ誘導的高血壓，S1P抑制顯著減弱了AngⅡ誘導的血壓升高，表明S1P/sPRR通路在介導Ang Ⅱ誘導的小鼠高血壓反應中的重要作用，這一途徑可能為AngⅡ水平升高的高血壓患者提供一個新的治療靶點［17］。WANG等［18］利用PRR切割位點突變的小鼠模型進行研究，同樣證實了sPRR是Ang Ⅱ誘導的高血壓的介質和腎素表達的主要調節(jié)因子。上述結果表明，sPRR對于輸注Ang Ⅱ的小鼠血壓升高是必不可少的，其可能在調節(jié)血壓中起直接作用。

GATINEAU等［19-20］報告稱，高脂飲食喂養(yǎng)的脂肪PRR基因敲除的小鼠比野生型小鼠表現(xiàn)出更高的血壓水平，并伴隨著血漿和肝臟sPRR濃度的增加；該研究還發(fā)現(xiàn)補充外源性sPRR-His會升高肥胖小鼠的血壓，并增加了血漿腎素水平、腎臟和肝臟血管緊張素原和AVP的表達，表明sPRR誘導的RAAS激活可能導致雌性肥胖小鼠血壓升高。上述研究表明在高脂飲食喂養(yǎng)期間，氯沙坦可抑制脂肪PRR缺陷雌性小鼠的血壓升高，但在注射sPRR的雄性小鼠中則沒有，可能預示肥胖小鼠中sPRR引起的血壓升高存在性別差異，但另一項研究提出氯沙坦可以逆轉sPRR-His的肥胖雄性小鼠的血壓升高［8］，這種結果差異的原因尚不清楚。綜上結果表明，sPRR相關療法在治療肥胖相關高血壓方面具有治療潛力。

3.2 sPRR在腎臟疾病中的作用

眾多研究表明，腎臟PRR表達在患有腎臟疾病的小鼠中顯著上調，并導致腎損傷。在白蛋白超載誘導的腎病模型中，腎臟PRR和sPRR表達以及尿液sPRR排泄顯著增加［21］，表明sPRR參與了該腎病模型。HAMADA等［3］研究納入了374例慢性腎臟病患者［平均Scr：（1.9±1.6） mg/dL］，證明sPRR水平與Scr、尿素氮、尿酸、尿蛋白/尿肌酐水平呈正相關，但與腎素前體水平無關；sPRR的基線水平與Scr的年變化呈正相關，而與eGFR的年變化呈負相關。該試驗表明sPRR可能參與腎損傷并影響慢性腎臟病的進展。XIE等［22］最新的研究表明sPRR通過激活Akt/β-連環(huán)蛋白/Snail信號通路促進體外腎近端小管上皮細胞的纖維化反應，可能成為腎纖維化的潛在治療靶點。綜上，血漿sPRR可能是腎損傷的一種生物標志物，抑制sPRR的產生或可成為治療腎臟疾病的一種預期方法。

3.3 sPRR在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）在男性中發(fā)病率較高，并且與肥胖和代謝綜合征高度相關，有報道稱缺氧可顯著增加人類胎盤滋養(yǎng)層細胞的sPRR水平［23］。OSAS特點是間歇性缺氧，導致多個器官的氧化應激增強以及交感神經系統(tǒng)增強。多項研究證實OSAS患者血漿sPRR濃度與對照組相比顯著升高，但在經鼻持續(xù)氣道正壓治療或減肥手術后顯著降低［24］。血漿sPRR水平與OSAS的嚴重程度平行升高，sPRR與呼吸暫停低通氣指數(shù)、覺醒指數(shù)和氧飽和度指數(shù)呈顯著正相關［25-27］。然而血漿sPRR與OSAS患者的高血壓、血漿腎素活性或醛固酮水平無關［25］。此外患有OSAS和糖尿病腎病的女性患者的血漿sPRR水平較高，表明糖尿病腎病對女性OSAS患者的血漿sPRR水平有更顯著的影響［25］。這種性別差異的原因尚不清楚，可能與性激素有關。上述研究表明，sPRR可能是反映OSAS嚴重程度的一個有用指標。

3.4 sPRR在內分泌和代謝性疾病中的作用

3.4.1 sPRR在尿崩癥中的作用：肝X受體是已知的尿濃縮能力的調節(jié)因子，LU等［9］研究發(fā)現(xiàn)缺水會持續(xù)增加小鼠尿液中sPRR的排泄，明確了sPRR的抗利尿作用及其與肝X受體的潛在相互作用；研究還發(fā)現(xiàn)sPRR可以與FZD8聯(lián)合激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，β-連環(huán)蛋白與CAMP/PKA相互作用，從而刺激原代培養(yǎng)的大鼠IMCD細胞中AQP2的表達，增強尿液濃縮能力，從而抑制FZD8引起大鼠多尿、多飲和高滲尿，給予sPRR-His可減輕加壓素受體2（V2R）拮抗劑誘導的小鼠腎源性尿崩癥的癥狀，該研究還發(fā)現(xiàn)給予小鼠注射肝X受體激動劑會導致多尿，顯著抑制腎臟AQP2的表達，減少腎臟PRR的表達和尿中sPRR的排泄，sPRR-His的處理逆轉了肝X受體激動劑的大部分作用。然而靜脈注射外源性sPRR-His并不影響鋰治療相關的腎性尿崩癥表型［28］。導致上述差異的原因尚不清楚，可能與腎性尿崩癥涉及的不同機制有關?？傮w而言，sPRR通過依賴FZD8刺激AQP2表達而發(fā)揮抗利尿作用，抑制這一途徑有助于肝X受體激動劑誘導的尿崩癥的發(fā)病，目前尚無特異性治療用于治療腎源性尿崩癥，但證實了sPRR在控制尿崩癥癥狀方面存在治療潛力。

3.4.2 sPRR在代謝綜合征方面的作用：循環(huán)sPRR水平已被證明在患有代謝性疾病如2型糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的患者中升高［29］。WANG等［4］報道喂食高脂飲食9個月的小鼠出現(xiàn)了嚴重的肥胖和附睪脂肪量增加，然而在最后2周給予sPRR-His后，小鼠的肥胖癥狀明顯減輕，并顯著改善了高血糖、胰島素抵抗、脂肪變性，而沒有血漿容量增加或其他毒性。該研究表明在基礎條件下和胰島素治療期間，sPRR-His通過激活AKT/Glut4通路，增強葡萄糖攝取，并起到胰島素增敏劑的作用。噻唑烷二酮類（如羅格列酮）已廣泛應用于2型糖尿病患者的血糖控制，但該類藥物由于存在體質量增加和體液潴留的不良反應導致其應用受限。因此sPRR-His可能代表了一種潛在的新型胰島素增敏劑，其既可誘導體質量減輕，也不會擴大血漿容量。綜上，現(xiàn)有代謝綜合征的治療大多針對代謝綜合征的單一成分，或者受嚴重不良反應限制，而sPRR-His能夠管理代謝綜合征的多種成分，包括肥胖、糖尿病、脂肪變性、胰島素抵抗和腎臟疾病。因此，sPRR具有治療代謝綜合征的潛力。

3.4.3 sPRR在毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）藥物治療反應方面的作用：研究表明除了對心臟和血管系統(tǒng)的直接作用外，RAAS還參與了甲狀腺激素對心血管的作用，提示甲狀腺激素引起的代謝增強可能控制PRR和sPRR的產生。最近一項研究證實了PRR與丙酮酸脫氫酶復合體之間的直接分子結合，表明PRR可能與氧化應激一起參與了葡萄糖的有氧代謝，PRR的表達可能反映了包括甲狀腺過氧化物酶在內的氧化磷酸化酶的活性［30］。MIZUGUCHI等［31］測定了54例未經治療的Graves病患者和47例對照者的血清sPRR水平，在Graves病患者中研究了抗甲狀腺藥物治療對這些水平的影響；Graves病患者的血清sPRR水平顯著高于對照組，治療Graves病后血清sPRR水平顯著降低，高血清sPRR水平與抗甲狀腺藥物治療的耐受性相關。BMI低的Graves病患者sPRR水平高于BMI高的患者。此外在Graves病患者中，血清三酰甘油水平與sPRR水平呈負相關。上述研究表明血清sPRR水平可作為預測這些患者抗甲狀腺藥物治療效果的有用指標，甲狀腺功能亢進導致的低營養(yǎng)狀態(tài)與sPRR表達增加之間存在關聯(lián)，sPRR對Graves病藥物治療反應具有預測作用。

3.4.4 sPRR可作為原發(fā)性醛固酮增多癥中器官損傷的標志物：YAMASHITA等［32］通過研究121例原發(fā)性醛固酮增多癥患者，發(fā)現(xiàn)血清sPRR水平與心踝血管指數(shù)、尿白蛋白排泄和高敏C反應蛋白水平呈顯著正相關，與eGFR呈負相關，與其他因素無關，血漿醛固酮水平與這些指數(shù)無顯著關聯(lián)。研究提示在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，sPRR水平與器官損傷顯著相關，故sPRR水平可能是原發(fā)性醛固酮增多癥患者器官損傷的生物標志物。

3.5 sPRR在妊娠并發(fā)癥中的作用

CRUCIAT［33］等指出組織PRR與控制細胞發(fā)育和分化的Wnt信號有關，在干細胞生物學和胚胎發(fā)育中起到了重要作用。既往研究表明，分娩時血漿sPRR 水平升高會顯著增加先兆子癇的發(fā)病率［34］。MIKAMI等［35］研究顯示妊娠高血壓或胎兒生長受限患者的母體血清sPRR水平顯著升高，該研究還顯示，重度妊娠高血壓與普通妊娠高血壓相比，母體sPRR水平明顯更高，且sPRR水平不受蛋白尿嚴重程度的影響，即母體血清sPRR和胎盤PRR可能參與了妊娠高血壓的發(fā)病過程。幾項隊列研究表明，患有妊娠糖尿病的女性血漿sPRR水平顯著高于健康妊娠，并與妊娠糖尿病相關［29，36］，說明sPRR在妊娠糖尿病中同樣存在病理生理學相關性。綜上，sPRR可能是妊娠并發(fā)癥的預測因子。

3.6 sPRR在癌癥中的作用

既往研究表明PRR在多種類型腫瘤細胞中表達，PRR 作為 Wnt/β- 連環(huán)蛋白信號的上游成分和激活劑，可誘導癌癥的發(fā)展［37-40］，因此對癌癥具有治療潛力。其可溶形式sPRR在胰腺導管腺癌、前列腺癌和乳腺癌患者的血漿中濃度顯著高于健康對照者［41-43］。然而與對照組相比，原發(fā)性上皮性卵巢癌和結直腸癌的進展與 sPRR 無關［44-45］。這種變化的原因尚不清楚，可能與癌癥的不同發(fā)病機制和受試者的狀況有關。因此 sPRR 的指示作用因不同種類的癌癥而異。

ENDO等［46］研究發(fā)現(xiàn)自噬抑制可增加培養(yǎng)的癌細胞內sPRR水平及其分泌。自噬抑制可減少細胞內囊泡中sPRR蛋白的降解，并通過胞吐增加sPRR蛋白的積累和分泌。這項研究提出sPRR可能是癌細胞自噬抑制狀態(tài)的新生標志物，可能是抗癌治療的新靶點。然而血漿sPRR在各種癌癥中的預測、預后和診斷價值還需更多的大樣本試驗驗證。

4 小結

研究表明，在某些病理生理條件下患者和動物的血漿sPRR水平升高，且sPRR的升高與心力衰竭、高血壓、慢性腎臟病、OSAS、尿崩癥、代謝綜合征、妊娠并發(fā)癥、癌癥等疾病相關，但在健康受試者、糖尿病、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，血漿sPRR水平的升高與腎素、腎素前體或醛固酮水平之間無顯著相關性，因此這些研究表明sPRR除具有局部RAAS調節(jié)功能外，還具有其獨特的生理作用。因此sPRR可能是這些疾病的新型生物標志物和預測因子，并在高血壓、尿崩癥、代謝綜合征、癌癥等疾病中具有治療潛力。目前許多疾病的病理生理學機制仍不明確，且許多疾病例如代謝綜合征、癌癥尚無有效的治療方法，而目前的相關療法常伴有不良反應，sPRR的潛在治療意義，有可能為這些疾病的治療提供了一個新的方向。今后仍需要更多的研究來進一步闡明sPRR的生理功能，以期為未來相關疾病臨床治療帶來新的希望。

作者貢獻：李孟野提出文章選題方向，進行文章的構思與設計、文獻檢索及整理，撰寫及修訂文章；姜一農負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

NGUYEN G，DELARUE F，BURCKLéC，et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensinⅡproduction and cellular responses to renin［J］. J Clin Invest，2002，109（11）：1417-1427. DOI：10.1172/JCI14276.

OBRADOVIC D，LONCAR G，RADENOVIC S，et al. Soluble（pro）renin receptor in elderly chronic heart failure patients［J］. Front Biosci（Landmark Ed），2020，25（10）：1839-1853. DOI：10.2741/4880.

HAMADA K，TANIGUCHI Y，SHIMAMURA Y，et al. Serum level of soluble（pro）renin receptor is modulated in chronic kidney disease［J］. Clin Exp Nephrol，2013，17（6）：848-856. DOI：10.1007/s10157-013-0803-y.

WANG F，LUO R F，ZOU C J，et al. Soluble（pro）renin receptor treats metabolic syndrome in mice with diet-induced obesity via interaction with PPARγ［J］. JCI Insight，2020，5（7）：128061. DOI：10.1172/jci.insight.128061.

NAKAGAWA T，SUZUKI-NAKAGAWA C，WATANABE A，et al. Site-1 protease is required for the generation of soluble（pro）renin receptor［J］. J Biochem，2016，161（4）：369-379. DOI：10.1093/jb/mvw080.

XU C M，WANG F，CHEN Y T，et al. ELABELA antagonizes intrarenal renin-angiotensin system to lower blood pressure and protects against renal injury［J］. Am J Physiol Renal Physiol，2020，318（5）：F1122-1135. DOI：10.1152/ajprenal.00606.2019.

XU C M，F(xiàn)ANG H，ZHOU L，et al. High potassium promotes mutual interaction between（pro）renin receptor and the local renin-angiotensin-aldosterone system in rat inner medullary collecting duct cells［J］. Am J Physiol Cell Physiol，2016，311（4）：C686-695. DOI：10.1152/ajpcell.00128.2016.

FU Z W，WANG F，LIU X Y，et al. Soluble（pro）renin receptor induces endothelial dysfunction and hypertension in mice with diet-induced obesity via activation of angiotensinⅡtype 1 receptor［J］. Clin Sci（Lond），2021，135（6）：793-810. DOI：10.1042/CS20201047.

LU X H，WANG F，XU C M，et al. Soluble（pro）renin receptor viaβ-catenin enhances urine concentration capability as a target of liver X receptor［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2016，113（13）：E1898-1906. DOI：10.1073/pnas.1602397113.

LU X F，MEIMA M E，NELSON J K，et al. Identification of the（pro）renin receptor as a novel regulator of low-density lipoprotein metabolism［J］. Circ Res，2016，118（2）：222-229. DOI：10.1161/CIRCRESAHA.115.306799.

CHEN Y T，XU C M，HU J J，et al. Diuretic action of apelin-13 mediated by inhibiting cAMP/PKA/sPRR pathway［J］. Front Physiol，2021，12：642274. DOI：10.3389/fphys.2021.642274.

GONG L H，ZHANG S L，LI L R，et al. Elevated plasma soluble（pro）renin receptor levels are associated with left ventricular remodeling and renal function in chronic heart failure patients with reduced ejection fraction［J］. Peptides，2019，111：152-157. DOI：10.1016/j.peptides.2018.04.010.

AMARI Y，MORIMOTO S，IIDA T，et al. Association between serum soluble（pro）renin receptor level and worsening of cardiac function in hemodialysis patients：a prospective observational study［J］. PLoS One，2020，15（5）：e0233312. DOI：10.1371/journal.pone.0233312.

AMARI Y，MORIMOTO S，NAKAJIMA F，et al. Serum soluble（pro）renin receptor levels in maintenance hemodialysis patients［J］. PLoS One，2016，11（7）：e0158068. DOI：10.1371/journal.pone.0158068.

IKEDA Y，TSUTSUI K，YAMADA Y，et al. Relationship between soluble（pro）renin receptor and renin activity in patients with severe heart failure［J］. J Clin Med，2020，9（12）：E4110. DOI：10.3390/jcm9124110.

RAMKUMAR N，STUART D，PETERSON C S，et al. Loss of soluble（pro）renin receptor attenuates angiotensin-Ⅱinduced hypertension and renal injury［J］. Circ Res，2021，129（1）：50-62. DOI：10.1161/CIRCRESAHA.120.317532.

FENG Y，PENG K X，LUO R F，et al. Site-1 protease-derived soluble（pro）renin receptor contributes to angiotensinⅡ-induced hypertension in mice［J］. Hypertension，2021，77（2）：405-416. DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15100.

WANG F，CHEN Y T，ZOU C J，et al. Mutagenesis of the cleavage site of pro renin receptor abrogates angiotensinⅡ-induced hypertension in mice［J］. Hypertension，2021，78（1）：115-127. DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.16770.

GATINEAU E，COHN D M，POGLITSCH M，et al. Losartan prevents the elevation of blood pressure in adipose-PRR deficient female mice while elevated circulating sPRR activates the renin-angiotensin system［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2019，316（3）：H506-515. DOI：10.1152/ajpheart.00473.2018.

GATINEAU E，GONG M C，YIANNIKOURIS F. Soluble prorenin receptor increases blood pressure in high fat-fed male mice［J］. Hypertension，2019，74（4）：1014-1020. DOI：10.1161/hypertensionaha.119.12906.

FANG H，DENG M K，ZHANG L L，et al. Role of（pro）renin receptor in albumin overload-induced nephropathy in rats［J］. Am J Physiol Renal Physiol，2018，315（6）：F1759-1768. DOI：10.1152/ajprenal.00071.2018.

XIE S Y，SU J H，LU A H，et al. Soluble（pro）renin receptor promotes the fibrotic response in renal proximal tubule epithelial cells in vitro via the Akt/β-catenin/Snail signaling pathway［J］. Am J Physiol Renal Physiol，2020，319（5）：F941-953. DOI：10.1152/ajprenal.00197.2020.

SUDA C，YATABE J，YATABE M，et al. Soluble（pro）renin receptor increased by hypoxia maintains oxidative metabolism in trophoblasts［J］. J Mol Endocrinol，2020，64（3）：145-154. DOI：10.1530/JME-19-0050.

TAKAHASHI K，OHBA K，TAJIMA K，et al. Soluble（pro）renin receptor and obstructive sleep apnea syndrome：oxidative stress in brain？［J］. Int J Mol Sci，2017，18（6）：E1313. DOI：10.3390/ijms18061313.

NISHIJIMA T，TAJIMA K，YAMASHIRO Y，et al. Elevated plasma levels of soluble（pro）renin receptor in patients with obstructive sleep apnea syndrome in parallel with the disease severity［J］. Tohoku J Exp Med，2016，238（4）：325-338. DOI：10.1620/tjem.238.325.

NISHIJIMA T，OHBA K，BABA S，et al. Decrease of plasma soluble（pro）renin receptor by bariatric surgery in patients with obstructive sleep apnea and morbid obesity［J］. Metab Syndr Relat Disord，2018，16（4）：174-182. DOI：10.1089/met.2017.0153.

WU J P，CHEN A M，LUO X Y，et al. Correlation between（pro）renin receptor levels and gender and disease severity in patients with obstructive sleep apnea syndrome［J］. J Clin Otorhinolaryngol Head Neck Surg，2019，33（7）：619-624. DOI：10.13201/j.issn.1001-1781.2019.07.011.

YANG K T，WANG F，LU X，et al. The soluble（pro）renin receptor does not influence lithium-induced diabetes insipidus but does provoke beiging of white adipose tissue in mice［J］. Physiol Rep，2017，5（21）：e13410. DOI：10.14814/phy2.13410.

SUGULLE M，HEIDECKE H，MASCHKE U，et al. Soluble（pro）renin receptor in preeclampsia and diabetic pregnancies［J］. J Am Soc Hypertens，2017，11（10）：644-652. DOI：10.1016/j.jash.2017.08.001.

KANDA A，NODA K，ISHIDA S. ATP6AP2/（pro）renin receptor contributes to glucose metabolism via stabilizing the pyruvate dehydrogenase E1βsubunit［J］. J Biol Chem，2015，290（15）：9690-9700. DOI：10.1074/jbc.M114.626713.

MIZUGUCHI Y，MORIMOTO S，KIMURA S，et al. Prediction of response to medical therapy by serum soluble（pro）renin receptor levels in Graves' disease［J］. PLoS One，2018，13（4）：e0195464. DOI：10.1371/journal.pone.0195464.

YAMASHITA K，MORIMOTO S，SEKI Y，et al. Serum-soluble（pro）renin receptor concentration as a biomarker for organ damage in primary aldosteronism［J］. Hypertens Res，2019，42（12）：1951-1960. DOI：10.1038/s41440-019-0312-9.

CRUCIAT C M，OHKAWARA B，ACEBRON S P，et al. Requirement of prorenin receptor and vacuolar H+-ATPase-mediated acidification for Wnt signaling［J］. Science，2010，327（5964）：459-463. DOI：10.1126/science.1179802.

WATANABE N，BOKUDA K，F(xiàn)UJIWARA T，et al. Soluble（pro）renin receptor and blood pressure during pregnancy：a prospective cohort study［J］. Hypertension，2012，60（5）：1250-1256. DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.197418.

MIKAMI Y，TAKAI Y，NARITA T，et al. Associations between the levels of soluble（pro）renin receptor in maternal and umbilical cord blood and hypertensive disorder of pregnancy［J］. Placenta，2017，57：129-136. DOI：10.1016/j.placenta.2017.06.342.

BONAKDARAN S，AZAMI G，TARA F，et al. Soluble（pro）renin receptor is a predictor of gestational diabetes mellitus［J］. Curr Diabetes Rev，2017，13（6）：555-559. DOI：10.2174/1573399812666160919100253.

OHBA K，ENDO M，SATO S，et al. （Pro）renin receptor/ATP6AP2 is required for autophagy and regulates proliferation in lung adenocarcinoma cells［J］. Genes Cells，2020，25（12）：782-795. DOI：10.1111/gtc.12812.

WANG J，SHIBAYAMA Y，ZHANG A Q，et al. （Pro）renin receptor promotes colorectal cancer through the Wnt/beta-catenin signalling pathway despite constitutive pathway component mutations［J］. Br J Cancer，2019，120（2）：229-237. DOI：10.1038/s41416-018-0350-0.

RAHMAN A，MATSUYAMA M，EBIHARA A，et al. Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against（pro）renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Mol Cancer Ther，2020，19（9）：1844-1855. DOI：10.1158/1535-7163.MCT-19-0228.

ZHAO K，WANG M，WU A. ATP6AP2 is overexpressed in breast cancer and promotes breast cancer progression［J］. Cancer Manag Res，2020，12：10449-10459. DOI：10.2147/cmar.s270024.

SHIBAYAMA Y，F(xiàn)UJIMORI T，NGUYEN G，et al. （Pro）renin receptor is crucial for Wnt/β-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Sci Rep，2015，5：8854. DOI：10.1038/srep08854.

MOHAMMAD A H，ASSADIAN S，COUTURE F，et al. V-ATPase-associated prorenin receptor is upregulated in prostate cancer after PTEN loss［J］. Oncotarget，2019，10（48）：4923-4936. DOI：10.18632/oncotarget.27075.

MOHAMMAD A H，KIM S H，BERTOS N，et al. Elevated V-ATPase activity following PTEN loss is required for enhanced oncogenic signaling in breast cancer［J］. Mol Cancer Res，2020，18（10）：1477-1490. DOI：10.1158/1541-7786.MCR-20-0088.

KREIENBRING K，F(xiàn)RANZ A，RICHTER R，et al. Predictive and prognostic value of sPRR in patients with primary epithelial ovarian cancer［J］. Anal Cell Pathol（Amst），2016，2016：6845213. DOI：10.1155/2016/6845213.

BEITIA M，SOLANO-ITURRI J D，ERRARTE P，et al. （Pro）renin receptor expression increases throughout the colorectal adenoma-adenocarcinoma sequence and it is associated with worse colorectal cancer prognosis［J］. Cancers（Basel），2019，11（6）：E881. DOI：10.3390/cancers11060881.

ENDO M，OHBA K，SATO S，et al. Increased soluble（pro）renin receptor protein by autophagy inhibition in cultured cancer cells［J］. Genes Cells，2020，25（7）：483-497. DOI：10.1111/gtc.12776.

（本文編輯：程圣）

引用本文：李孟野，姜一農.可溶性腎素前體受體在多系統(tǒng)疾病中的研究進展［J］.中國全科醫(yī)學，2024，27（18）：2295-2300. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0503［www.chinagp.net］

LI M Y，JIANG Y N. Recent advances in soluble prorenin receptor in multisystem diseases［J］. Chinese General Practice，2024，27（18）：2295-2300.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

116000 遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學科

*通信作者：姜一農，主任醫(yī)師；E-mail：jiangyn64510@yahoo.com.cn