譫妄的藥物性與非藥物性治療

李文玉 畢楊 王超凡 丁銳 宋璇

譫妄是一種腦功能衰竭的急性狀態(tài),其特征是急性發(fā)作的精神混亂、注意力不集中與思維混亂[1]。譫妄不僅會導(dǎo)致患者長期認知功能障礙,增加其并發(fā)癥發(fā)作風(fēng)險,還會使其住院時間延長,給患者家庭和社會帶來巨大負擔(dān)[2]。

一、譫妄的定義和臨床特征

1.定義:“譫妄”一詞常用于在臨床中描述患者的精神狀態(tài)改變,但明確其診斷需要有特定的臨床表現(xiàn)。根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)中的描述,譫妄被定義為注意力和意識障礙,伴有急性認知能力喪失,表現(xiàn)為記憶缺失、定向障礙或知覺障礙[3]。譫妄可發(fā)展為慢性或?qū)е掠谰玫暮筮z癥,降低患者生存質(zhì)量,甚者可致死亡[4]。譫妄常與癡呆相混淆,但二者是兩種不同的癥狀,具有不同的特征和預(yù)后[5]。其中譫妄通常是可逆的,由潛在的內(nèi)科或外科疾病引起;而癡呆則是慢性、不可逆轉(zhuǎn)的,通常是由大腦中的解剖變化引起的[6]。譫妄通常有神經(jīng)認知障礙(如注意力不集中、思維紊亂、知覺障礙)與非神經(jīng)認知障礙(如覺醒障礙和睡眠-覺醒障礙),這些在癡呆中并不常見[7]。

2.臨床特征:譫妄是一種臨床常見的急性腦功能障礙,常見于成人危重患者[3]。由于評估方法和調(diào)查群體不同,國內(nèi)外文獻報道譫妄的發(fā)生率存在差異。綜合醫(yī)院住院患者譫妄發(fā)病率為6%～56%,在老年患者中發(fā)病率為15%～53%,而在ICU中老年患者譫妄發(fā)病率能達到70%～80%[8-10]。譫妄可能由多種不同病因引起,發(fā)作時可能出現(xiàn)躁動和嗜睡,增加包括誤吸、壓瘡和肺栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險,導(dǎo)致預(yù)后不良[11]。

譫妄可分為5種亞型:(1)過度活躍型,表現(xiàn)為精神運動亢進,伴有躁動、情緒不穩(wěn)定,拒絕配合治療;(2)低活躍型,表現(xiàn)為精神運動水平下降,伴有情感冷漠、昏睡;(3)混合型,同時存在以上兩種表現(xiàn);(4)亞綜合征型,表現(xiàn)為部分譫妄癥狀,只符合部分譫妄診斷標準,常被忽視;(5)遷延型或持續(xù)型,相對其他亞型發(fā)現(xiàn)較少,多見于既往存在認知功能障礙的患者,或譫妄繼發(fā)于顱內(nèi)新發(fā)病變者[12-14]。其中,低活躍型和混合型譫妄較多見[15]。老年患者常表現(xiàn)為低活躍型譫妄,易被忽略或被誤診為抑郁或癡呆,需要臨床醫(yī)生仔細評估[16]。有專家提出譫妄每1種亞型的病理生理學(xué)機制均不同,每1種亞型也有不同的預(yù)后[11]。有研究表明,低活躍型譫妄相比其他類型譫妄,患者住院時間更長、死亡率更高[17]。

二、譫妄的病理生理學(xué)機制

譫妄的病理生理學(xué)機制復(fù)雜,尚不完全明確。譫妄的病因和危險因素眾多、臨床表現(xiàn)多樣,很難用單一的理論解釋其病理生理學(xué)機制,因此當(dāng)前存在多種闡述譫妄病理生理學(xué)機制的假說[18-23]:包括大腦炎癥和神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)毒性作用和血腦屏障受損;腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡(如多巴胺增加和乙酰膽堿降低);異常應(yīng)激反應(yīng)使皮質(zhì)醇持續(xù)處于高水平導(dǎo)致認知功能障礙;腦血管功能障礙引起腦缺血導(dǎo)致腦能量代謝紊亂;褪黑素失調(diào)等,均與譫妄發(fā)病機制相關(guān)。不同機制相互重疊,共同作用導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙,最終出現(xiàn)譫妄癥狀。

三、譫妄的治療

譫妄常見于危重病患者,與多種不良預(yù)后相關(guān)。譫妄患者的早期治療至關(guān)重要。

1.非藥物性治療:良好的預(yù)后依賴于早期有效的治療。長久以來,非藥物干預(yù)是治療譫妄的基石,有Meta分析結(jié)果顯示,非藥物性治療可將非ICU譫妄發(fā)生率降低50%[24]。

(1)控制潛在危險因素:臨床治療譫妄的藥物選擇十分有限,暫無確鑿證據(jù)表明藥物對其治療有效,且藥物均潛在嚴重不良反應(yīng),因此預(yù)防譫妄的發(fā)生是最大限度減少不良后果發(fā)生的最有效策略[25]。據(jù)估計,有20%～30%譫妄患者是可以預(yù)防的[11]。預(yù)防譫妄最重要的是識別潛在的危險因素,減少其誘發(fā)因素,這些因素包括精神藥物治療、液體和電解質(zhì)異常、嚴重疼痛、低氧血癥、嚴重貧血、感染、感覺剝奪和嚴重的行動不便[26]。無論何種譫妄亞型,治療的關(guān)鍵都是從病因出發(fā),糾正血糖、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂,控制感染[27]。

(2)“ABCDF”集束化方案:其最早在2011年提出[28],以多學(xué)科交叉和循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ),旨在改善危重疾病的康復(fù),包括“A”(疼痛的評估、預(yù)防和管理)、“B”(每日喚醒和自主呼吸試驗)、“C”(鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑的選擇)、“D”(譫妄的監(jiān)測、預(yù)防和管理)、“E”(早期活動)、“F”(家屬參與或授權(quán))。研究顯示,“ABCDEF”集束化方案可明顯減少患者譫妄的發(fā)生率和ICU住院時間,減輕危重患者的痛苦,提高遠期生存率[29-30]?！癆BCDEF”集束化方案能夠給予患者個性化、整體化管理,但在實施過程中需要足夠的人員配置、醫(yī)護合作,還需要多學(xué)科團隊協(xié)作與醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)層的大力支持[31]。

(3)保證周期性睡眠:有人提出患者發(fā)生譫妄可能是由于晝夜節(jié)律紊亂,睡眠不足進而增加精神錯亂[32]。對環(huán)境的調(diào)整可能有助于減少晝夜節(jié)律的中斷:如增強患者對白天的認知,提供充足的明亮光線來模擬戶外的光線強度,并支持白天的身體活動和社會互動,積極鼓勵親屬來訪[4];在夜間,減少頻繁的干擾和噪音、保持黑暗環(huán)境以促進睡眠[30]。

(4)人文關(guān)懷:這也是臨床治療不可缺少的一環(huán),有時醫(yī)院工作人員口頭安慰以及家屬提供陪伴可能比藥物治療更可取[1]。積極鼓勵親屬在患者清醒時進行探視,與患者多進行互動,并提供照片、按摩背部、播放舒緩音樂給予患者關(guān)懷[4]。

2.藥物性治療:目前暫無治療譫妄的特效藥物,隨著對譫妄的進一步認識,越來越多治療譫妄的藥物被研究,主要包括精神藥物(典型和非典型)、鎮(zhèn)靜藥物、抗膽堿能藥物、γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑等。

(1)右美托咪定:作為一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑,右美托咪定具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用,且不會對患者產(chǎn)生明顯呼吸抑制,有希望成為預(yù)防譫妄的藥物[33]。有研究報道顯示,右美托咪定可減少患者的躁動,且可縮短譫妄持續(xù)時間,在此方面優(yōu)于氟哌啶醇[34]。在動物模型中,右美托咪定可抑制包括腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6在內(nèi)的促炎細胞因子水平的升高[35-36]。臨床研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定可明顯降低ICU患者譫妄的發(fā)生,也可明顯縮短ICU譫妄患者機械通氣與ICU住院時間[37]。與安慰劑相比,接受心臟手術(shù)患者圍術(shù)期輸注右美托咪定可使術(shù)后譫妄風(fēng)險降低至約50%[38]。以上結(jié)果均表明右美托咪定可用于譫妄的預(yù)防和治療。然而,還有研究顯示右美托咪定也會使患者產(chǎn)生心動過緩、心律失常和低血壓,限制了其在危重患者中的使用[37]。目前對于右美托咪定預(yù)防和治療譫妄的效果還需要大量試驗研究證明。

(2)精神藥物(典型和非典型):精神藥物已被廣泛用于治療危重患者的譫妄。由于譫妄患者腦內(nèi)多巴胺水平升高,多巴胺D2受體拮抗劑氟哌啶醇是治療譫妄的潛在藥物[39]。但也有研究顯示,氟哌啶醇僅減少了ICU重癥患者的躁動,并不能預(yù)防譫妄發(fā)生或縮短譫妄持續(xù)時間[40-41]。氟哌啶醇的錐體外系不良反應(yīng)和急性肌張力障礙的發(fā)生率甚至高于非典型精神藥物[11]。精神藥物必須謹慎使用,因其可延長譫妄持續(xù)時間,增加并發(fā)癥的風(fēng)險,將多動轉(zhuǎn)化為昏迷,產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至增加吸入性肺炎的風(fēng)險[42]。目前尚無足夠的證據(jù)支持常規(guī)使用精神藥物來預(yù)防或治療住院患者譫妄。

非典型精神藥物是第二代精神藥物,相關(guān)研究較少。有研究結(jié)果顯示,喹硫平可使患者譫妄癥狀首次緩解時間縮短,減少患者的躁動癥狀,且喹硫平發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的風(fēng)險較低[43]。

(3)他汀類:如前文所述,譫妄發(fā)病機制的假設(shè)之一涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥引起的血腦屏障破壞。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)已被觀察到在人和動物中發(fā)揮抗炎作用,因此有假設(shè)認為他汀類藥物可能依靠其抗炎特性發(fā)揮保護作用而減少譫妄[44]。研究表明,他汀類藥物可降低危重癥患者譫妄的發(fā)生率,這可能是由于他汀類藥物能夠降低全身炎癥反應(yīng),減少內(nèi)皮損傷[45-46]。

(4)抗膽堿能藥物:譫妄發(fā)病機制假說中還涉及膽堿能傳遞的改變。氯胺酮是一種靜脈注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,具有麻醉、鎮(zhèn)痛、抗抑郁和抗炎特性[47]。有研究顯示,氯胺酮可降低譫妄的發(fā)生率[39]。

(5)GABA受體激動劑:苯二氮卓類藥物作為一種GABA受體激動劑,具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和順行性遺忘作用,常用于重癥患者的鎮(zhèn)靜[48]。然而研究表明與非苯二氮卓類藥物相比,苯二氮卓類藥物的使用延長了患者ICU住院時間和機械通氣時間[49]。另一項研究表明,持續(xù)輸注苯二氮卓類藥物可增加ICU患者譫妄的發(fā)生風(fēng)險[50]。當(dāng)前不推薦苯二氮卓類藥物常規(guī)用于譫妄患者,因其往往會加劇精神變化引起過度鎮(zhèn)靜,直接導(dǎo)致譫妄發(fā)生,只有在證明其獲益大于風(fēng)險的情況下才能少量使用[51]。

(6)褪黑素:是松果體產(chǎn)生的一種激素,與晝夜節(jié)律有關(guān)[52]。褪黑素分泌變化可能會影響睡眠-覺醒周期,在譫妄的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[53]。褪黑激素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性,可能對腦損傷和神經(jīng)退行性疾病具有神經(jīng)保護作用[52]。研究顯示可通過外源性補充褪黑素為患者重建晝夜節(jié)律,維持正常的睡眠,其潛在的抗炎和抗氧化特性也有利于降低患者術(shù)后譫妄的發(fā)生,減少鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的使用并改善患者預(yù)后[54]。

(7)其他:有研究顯示中醫(yī)藥對老年患者術(shù)后譫妄起到預(yù)防作用,中藥(如燈盞花素、棗仁安神膠囊、龍龜安神湯、參麥注射液等)可有效預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生并減少譫妄的持續(xù)時間,改善老年患者術(shù)后認知功能[55],但其機制仍需進一步研究。

四、總結(jié)

譫妄常發(fā)生于ICU內(nèi)的危重患者,其影響范圍廣泛,從短期心理困擾到長期認知障礙,甚至可能導(dǎo)致死亡。隨著對危重患者診療水平的提高,我們對譫妄及其預(yù)后的理解也在提升,其防治工作及特定治療藥物的研發(fā)值得進一步研究以期更有效地改善患者預(yù)后。