蒙醫(yī)溫針治療慢性疲勞綜合征的作用機制研究

朝魯門，昂格力瑪，水 玲，陳英松

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學 蒙醫(yī)藥學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065；2.蒙醫(yī)藥研究工程技術國家教育部重點實驗室，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是以病理性疲勞、全身乏力、睡眠后精力無法恢復為特征的慢性、復雜性多系統(tǒng)疾?。?］。在全世界人口中，CFS的患病率為0.8%～3.5%［2］。2015年美國疾病控制中心［3］指出，約有85%的CFS患者尚未被診斷。CFS多發(fā)于20～45 歲的中青年女性［4］，嚴重影響了人們的工作和生活。CFS由感染、應激等多種因素相互作用而致，然而，其確切的發(fā)病機制至今仍未得到充分闡明。為了緩解臨床癥狀，通常采用免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁和抗病毒等藥物治療，但這些方法的效果并不理想，長期使用可能會導致胃腸道功能紊亂和肝、腎功能損害等不良反應［5-6］。目前，CFS的治愈率仍然較低。據(jù)介紹，只有1/10 的患者能夠達到治愈，而隨著時間的推移，2/5 的患者會出現(xiàn)病情加重［7］。因此，操作簡單、安全高效、毒副作用低的治療方法逐漸被患者所接受。

CFS在蒙醫(yī)學中無特定病名，但從癥狀上分析，可屬于蒙醫(yī)“巴達干、赫依”性疾病范疇。主要由于長時間的身、心、語功能亢進，導致三素失去平衡，既而巴達干、赫依的功能紊亂而引發(fā)本病。治療時宜以調(diào)體素，行巴達干、赫依為總則［8］。據(jù)《四部甘露》記載，赫依病表現(xiàn)為頭暈、無力、關節(jié)疼痛、神志不清、睡眠質(zhì)量差等全身不適癥狀［9］，CFS的臨床表現(xiàn)與上述癥狀極為相似。赫依與巴達干相搏引發(fā)了一系列癥狀，包括持續(xù)或反復發(fā)作的疲勞等，給患者帶來了極大的困擾。目前，阿古拉等［8］在130例慢性疲勞綜合征患者的臨床研究中得出結論，蒙醫(yī)溫針對慢性疲勞綜合征具有很好的調(diào)節(jié)作用。賽音朝克圖等［10］通過門診和病房收治70例慢性疲勞綜合征患者，給予溫針干預后發(fā)現(xiàn)其焦慮癥狀明顯改善。因此，蒙醫(yī)溫針療法在調(diào)節(jié)巴達干、赫依的功能紊亂方面顯示出顯著的抗疲勞效果，為CFS的治療提供了一種有效的治療手段。經(jīng)文獻檢索發(fā)現(xiàn)，蒙醫(yī)溫針治療CFS的治病機理較多，主要集中在細胞因子、自由基、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、細胞凋亡等方面，現(xiàn)介紹如下。

1 調(diào)節(jié)細胞因子

細胞因子是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的小分子蛋白質(zhì)，具有廣泛的生物學活性，參與抗感染及免疫耐受等過程，在調(diào)整人體的免疫系統(tǒng)中起到了關鍵作用。細胞因子根據(jù)結構和功能可分為白介素（IL）、干擾素（IFN）和集落刺激因子等，這些因子在細胞生長和發(fā)育中起著重要的作用。細胞因子是影響細胞的生長、分化及細胞介導的機體免疫反應、炎癥反應中心［11］。有研究表明［12］，某些細胞因子與疲勞之間存在關聯(lián)。細胞因子異常與CFS之間的關聯(lián)已經(jīng)成為許多研究者探索的方向。KATUS 等［13］通過研究比較正常人血清細胞因子水平和CFS 患者血清細胞因子水平后發(fā)現(xiàn)，2 組細胞因子存在差異，其中有20 多種細胞因子與疲勞的嚴重程度呈正相關，提示CFS 與炎性反應密切相關。VISAN［14］研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和免疫功能的失調(diào)在CFS的發(fā)病機制中起著重要作用。另有研究表明［15-16］，CFS患者的疲勞癥狀與其血漿中IL-1β、IL-6和TNF-a水平呈正相關，這些指標的升高與患者的身體狀況密切相關。國外的研究表明［17-18］，動物體內(nèi)注射IL-1β、IL-6和TNF-a后會表現(xiàn)出體質(zhì)量下降、乏力、食欲不振、活動度降低甚至認知功能障礙，這與CFS的表現(xiàn)相似。IL-1β、IL-6和TNF-a都是炎癥反應中的細胞因子，而大量的研究提示［19-20］，IL-1β、IL-6和TNF-a與CFS有關。蒙醫(yī)溫針在針刺、溫熱以及穴位等因素的共同作用下，有效調(diào)節(jié)人體生理與病理狀況而改善CFS癥狀［21］。斯琴等［22］探究了蒙醫(yī)溫針對慢性疲勞模型大鼠海馬和下丘腦細胞因子含量的影響，發(fā)現(xiàn)疲勞大鼠經(jīng)蒙醫(yī)溫針刺激后出現(xiàn)活動增多等現(xiàn)象，進食、精神狀態(tài)逐漸恢復正常。此外，經(jīng)蒙醫(yī)溫針治療后海馬及下丘腦的IL-1β、IL-6和TNF-a含量均顯著改變，表明蒙醫(yī)溫針治療CFS的作用機制可能與疲勞相關的細胞因子含量有關。伊茹娜等［23］研究蒙醫(yī)溫針對疲勞大鼠血清細胞因子影響發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過蒙醫(yī)溫針刺激后，疲勞大鼠的力竭游泳所需時間顯著縮短，同時水迷宮的總路程也明顯減少。血清中的IL-1β、IL-6以及TNF-α的含量呈現(xiàn)明顯上升趨勢。蒙醫(yī)溫針通過調(diào)節(jié)運動性疲勞大鼠體內(nèi)異常細胞因子分泌、調(diào)節(jié)免疫功能紊亂而發(fā)揮抗疲勞作用。

2 調(diào)節(jié)自由基

自由基是指在外層電子軌道上具有單個不配對電子的原子、原子團或分子。自由基廣泛存在于各種物質(zhì)中，如大氣、水、生物體內(nèi)都有其跡象，自由基與生命活動關系十分密切。自由基的種類繁多，包括氧自由基、脂氧自由基以及其他種類，例如氯自由基、甲基自由基等。在生物體內(nèi)，自由基與細胞內(nèi)外環(huán)境中許多物質(zhì)發(fā)生反應［24］。自由基很容易引起連鎖反應，一個自由基與另一個自由基產(chǎn)生化學反應，互不配對的電子由一分子轉(zhuǎn)移至另一分子中。這一連鎖反應只在2種自由基相遇組合成電子對的時候才能終止。自由基是生物體進行生理調(diào)節(jié)不可缺少的物質(zhì)。研究表明［25-26］，大量自由基會破壞細胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導致細胞功能障礙、線粒體功能障礙、肌肉細胞可用能量降低以及引發(fā)疲勞等。李向榮［27］研究發(fā)現(xiàn)，自由基對脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)等生物大分子的結構和功能具有損害作用。多種慢性疾病是由于自由基對蛋白質(zhì)的氧化損傷而導致的，是引起機體疲勞的主要原因之一。最常見的自由基是氧自由基，其相關MDA為脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物和引起細胞膜損傷的物質(zhì)基礎。SOD作為機體抵御自由基毒害的一種重要抗氧化酶，具有分解過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物等功能。GSH-PX作為一種重要的酶，在人體中對過氧化氫具有催化作用。然而，在蒙醫(yī)溫針療法中，所使用的針具主要是銀針，這些針具不僅具有良好的導熱和導電性，還具備一定的還原性等，所有這些特性均與電子的易丟失和自由電子的生成有關。銀針激發(fā)后，周圍的自由基直接提供電子并維持其穩(wěn)定性，這是因為銀金屬是一種容易丟失電子的化學物質(zhì)，而自由基則是一種未對電子產(chǎn)生強氧化作用的物質(zhì)。銀針升溫能加速自由電子活動，增強還原性并幫助清除自由基。斯琴［28］研究蒙醫(yī)溫針對慢性疲勞大鼠下丘腦自由基的作用發(fā)現(xiàn)，疲勞大鼠經(jīng)蒙醫(yī)溫針刺激后力竭游泳時間延長，懸尾不動時間減少，跨躍平臺的時間縮短且次數(shù)增多。蒙醫(yī)溫針激發(fā)下下丘腦MDA水平顯著降低，SOD和GSH-PX水平增加，說明蒙醫(yī)溫針對CFS影響可能是通過調(diào)節(jié)自由基水平而起到抗疲勞效果。盧峻等［29］探究蒙醫(yī)溫針對大鼠疲勞模型肝臟中MDA、GSH含量及GSH-PX和SOD活性的影響發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，疲勞模型動物肝臟SOD、GSH和GSH-PX水平有所下降；但在溫針刺激作用下SOD、GSH和GSH-PX的含量都有所增加。蒙醫(yī)溫針對運動性疲勞具有一定的作用，并且有效提高疲勞大鼠肝臟中的抗氧化酶活性、增強對抗自由基損害、消除自由基、保護細胞免受損傷，從而更好地緩解疲勞。

3 調(diào)節(jié)下丘腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量

下丘腦是機體功能活動中一個重要的調(diào)節(jié)中樞，它接受5-HT、NE 以及DA 等神經(jīng)沖動，通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸來調(diào)節(jié)攝食、內(nèi)分泌及情緒反應等重要生理過程［30］。在應激狀態(tài)下，腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元等均有活化［31］。有研究表明［32］，5-HT不僅是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，而且是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。5-HT 在調(diào)控情緒、睡眠質(zhì)量、警覺性、記憶力、食欲以及性欲等多個方面都有所涉及［33］。已有研究顯示［34］，在可控制的應激條件下，NE在腦內(nèi)合成、釋放和分泌處于平衡狀態(tài)；然而，在體內(nèi)無法控制的應激反應條件下，腦內(nèi)NE的釋放和分泌比合成快，導致NE的含量降低。DA作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)對肌肉協(xié)調(diào)具有調(diào)節(jié)作用。在部分大鼠運動實驗中，多巴胺含量檢測結果發(fā)現(xiàn)，大鼠在疲勞狀態(tài)下多巴胺含量會相應減少，與此同時，身體肌肉協(xié)調(diào)能力會減弱，運動能力下降。由此可以推斷，疲勞和多巴胺水平降低之間存在著某種關聯(lián)［35］。根據(jù)蒙醫(yī)理論，疲勞與“巴達干”和“赫依”的功能紊亂之間存在某種聯(lián)系?！鞍瓦_干”失調(diào)的主要癥狀包括精神萎靡、身體感覺沉重、頭昏和記憶力減退；而“赫依”失調(diào)的癥狀包括頭暈、耳鳴、怕冷、失眠以及骨骼關節(jié)疼痛等。蒙醫(yī)溫針通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)起到對抗疲勞的作用。阿古拉等［36］通過研究蒙醫(yī)溫針對疲勞大鼠行為學和腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響發(fā)現(xiàn)，疲勞大鼠在蒙醫(yī)溫針刺激頂會穴和心穴后，總體狀態(tài)較正常，力竭游泳的時間顯著增加，懸尾不動的時間顯著減少。蒙醫(yī)溫針刺激可引起NE、5-HT和DA水平的顯著改變。說明蒙醫(yī)溫針對運動性疲勞大鼠腦組織中單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平下降起到了一定的作用，可能是蒙醫(yī)溫針抗疲勞機制之一。阿古拉等［37］對蒙醫(yī)溫針調(diào)節(jié)疲勞大鼠內(nèi)分泌機制做了大量的研究，并從提高大鼠力竭游泳的時間、懸尾不動的時間、提高運動能力以及降低疲勞大鼠下丘腦5-HT代謝產(chǎn)物、DA代謝產(chǎn)物、HVA水平等多角度闡明蒙醫(yī)溫針可通過減少5-HT 和DA 代謝及增加下丘腦5-HT 和DA 濃度來提高耐力和運動能力而減緩疲勞的初步機理。

4 抑制細胞凋亡

細胞凋亡是多細胞生物在生長、發(fā)育與死亡過程中出現(xiàn)的自然現(xiàn)象，它起著及時去除機體損傷或過剩細胞以保持組織器官與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要作用。當細胞經(jīng)歷凋亡過程后，會出現(xiàn)皺縮、變圓、與周圍細胞分離、微絨毛喪失、細胞膜向內(nèi)凹陷等現(xiàn)象。細胞凋亡通路主要包括內(nèi)源性、外源性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激介導等凋亡通路。在這些通路中，內(nèi)源性凋亡通路與外源性凋亡通路相互聯(lián)系、相互影響［38］。細胞凋亡研究的價值在可以幫助闡明疾病機制、探討治療疾病的方法等［39］。有研究認為［40］，細胞凋亡和疲勞有一定關系。而蒙醫(yī)溫針通過調(diào)節(jié)赫依巴達干的功能紊亂、優(yōu)化氣血循環(huán)、提高免疫功能、增強抗病能力，從而發(fā)揮出很好的抗疲勞效果。蒙醫(yī)溫針利用針刺效果、熱療效果以及特殊穴位刺激等效應產(chǎn)生某種生物信號，以調(diào)節(jié)失常生物信息并發(fā)揮調(diào)控作用。水玲等［41］通過探討蒙醫(yī)溫針干預慢性疲勞綜合征模型大鼠海馬Caspase-3的表達及血清死亡受體DR和Fas的作用發(fā)現(xiàn)，蒙醫(yī)溫針刺激疲勞大鼠頂會穴和心穴后，總體狀態(tài)尚可，力竭游泳時間明顯延長，懸尾不動持續(xù)時間顯著減少，海馬中Caspase-3蛋白的表達顯著降低。蒙醫(yī)溫針療法可能通過抑制Caspase-3的活性和減少其與死亡受體結合，從而減緩細胞凋亡過程，減少炎癥因子的釋放，進而改善疲勞程度。

5 展望

蒙醫(yī)溫針在針刺、溫熱以及穴位等因素的共同刺激下發(fā)揮特定的生物學效應，以調(diào)整人體生理與病理狀況，調(diào)節(jié)過度表達的炎性細胞因子，清除游離的自由基，有效參與中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，對失常的生物信息加以調(diào)整，抑制細胞凋亡，從而達到抗疲勞和防治CFS的目的。CFS的發(fā)病機制比較復雜，而蒙醫(yī)溫針治療CFS的機制尚未完全闡明，需進一步深入探索和研究。

蒙醫(yī)溫針治療CFS的有效性已在臨床上得到證實。作為蒙醫(yī)溫針的優(yōu)勢病種之一，其對CFS的作用機制值得更深入地研究。在后續(xù)研究中，可以從蒙醫(yī)溫針的針刺深度、穴位的選擇及單一或多個穴位的比較、溫度的控制等細節(jié)入手，更深層次地探討蒙醫(yī)溫針治療CFS的機制。