替雷利珠單抗聯(lián)合PC 方案對(duì)晚期肺癌患者CEA、CA125、CYFRA21-1 及T 淋巴細(xì)胞水平的影響

任鳳杰，吳 楊

（單縣中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 菏澤 274300）

肺癌在慢性非傳染性疾病中較常見，具有起病隱匿、影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性、確診時(shí)多已進(jìn)入晚期等特點(diǎn)[1]。調(diào)查顯示，我國每年新發(fā)肺癌病例、死亡病例分別為82.8 萬、65.7 萬，且呈不斷增長趨勢，成為危害居民健康安全的首要癌癥[2]。PC 方案是治療肺腺癌的經(jīng)典化療方案，能殺滅腫瘤細(xì)胞，控制病情進(jìn)展，延長生存期，然而大部分患者在治療過程中都存在明顯的免疫功能低下問題，因此建議在化療期間輔以免疫治療，以增強(qiáng)抗病能力，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性[3]。替雷利珠單抗是一種人源化IgG4 抗PD-1 單克隆抗體，廣泛用于治療晚期膀胱尿路上皮癌、腎癌等疾病，取得了明顯成效[4]?，F(xiàn)階段，關(guān)于替雷利珠單抗聯(lián)合PC 方案治療晚期肺癌的研究鮮有報(bào)道，可借鑒資料匱乏。為此，本研究以單縣中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科的94 例晚期肺癌患者為例，探究PC方案、替雷利珠單抗聯(lián)合使用的效果及對(duì)患者病情的改善作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)單縣中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇該院呼吸內(nèi)科2019 年2 月到2022 年5 月期間收治的94 例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)抽簽法分為以下兩組：對(duì)照組47 例，男27 例、女20 例；最小年齡29 歲、最大年齡70 歲，平均（44.63±4.29）歲；TNM 分期：Ⅲc 期31 例、Ⅳ期16 例。觀察組47 例，男25 例、女22 例；最小年齡31 歲、最大年齡70 歲，平均（45.21±5.11）歲；TNM 分期：Ⅲc 期33 例、Ⅳ期14 例。經(jīng)比較，上述兩組的平均年齡（t=0.596）、性別構(gòu)成（χ2=0.172）、TNM分期（χ2=0.196）接近（P均＞0.05），說明本研究結(jié)果不受一般資料的影響。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）認(rèn)知正常，積極配合；（2）符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、手術(shù)病理學(xué)結(jié)果等確診為肺腺癌；（3）按醫(yī)囑進(jìn)行治療；（4）入組對(duì)象知曉研究的內(nèi)容、目的，主動(dòng)參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）視力障礙；（2）合并心理疾患；（3）合并其他占位性病變、肝腎功能障礙、發(fā)熱、嚴(yán)重感染、出血傾向；（4）對(duì)研究中所用藥物過敏；（5）合并凝血功能障礙、結(jié)核性病變、免疫系統(tǒng)疾病等；（6）近期接受過化療、免疫抑制劑、靶向藥物等治療。

1.3 方法

安排同一組臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行治療。對(duì)照組采取PC 方案治療，即順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20010743；規(guī)格20 mg/支）+注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：四川匯宇制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20173302；規(guī)格：100 mg/支）。第1 d，500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉+100 mL 生理鹽水靜脈滴注，0.5 h內(nèi)滴完；第1 ～3 d，75 mg/m2順鉑注射液+500 mL 生理鹽水靜脈滴注，以21 d 為1 個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

觀察組采取PC 方案（用法、用量、療程等與對(duì)照組相同）聯(lián)合替雷利珠單抗（生產(chǎn)廠家：廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190045；規(guī)格：100 mg/支）治療，其中替雷利珠單抗用法：第1 d 靜脈滴注200 mg，以21 d 為1 個(gè)治療周期，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解（CR，病灶徹底消失且淋巴結(jié)段直徑連續(xù)4 周以上保持10 mm 以內(nèi)）、部分緩解（PR，靶病灶直徑之和連續(xù)4 周以上降低到30%以下）、穩(wěn)定（SD，靶病灶減小或增加程度未達(dá)到緩解、進(jìn)展）、進(jìn)展（PD，出現(xiàn)其他病灶或靶病灶最小直徑之和增加≥20%）。緩解率計(jì)算公式：CR、PR 之和占總例數(shù)的百分比。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平 于治療前、治療4 個(gè)周期后測定患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，采集空腹靜脈血5 mL，置入無菌干燥試管內(nèi)，常溫靜置1 ～2 h，經(jīng)biofuge 22R臺(tái)式冷凍高速離心機(jī)離心處理（轉(zhuǎn)速3500 r/min、時(shí)間10 min），僅留血清，保存在-20℃冰箱內(nèi)，待測結(jié)果。參照電化學(xué)發(fā)光法，用電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑盒，測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）水平，在整個(gè)操作中注意遵守試劑盒說明書，以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，減少誤差。

1.4.3 T 淋巴細(xì)胞水平 于治療前、治療4 個(gè)周期后測定患者T 淋巴細(xì)胞水平，血液標(biāo)本的采集、離心處理、保存等步驟與“1.4.2”相同。以流式細(xì)胞儀及配套試劑盒為工具，測定CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（平均年齡、T 淋巴細(xì)胞水平、血清腫瘤標(biāo)志物水平等）表示為±s，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（性別構(gòu)成、緩解率等）表示為“n（%）”，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組緩解率的比較

觀察組緩解率較對(duì)照組高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組緩解率的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

兩組治療前血清CEA、CA125、CYFRA21-1 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)均較治療前低，且觀察組治療后上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，對(duì)比差異顯著（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。

組別CEA（ng/mL） CA125（U/mL） CYFRA21-1（ng/mL）治療前 治療4 個(gè)周期后 治療前 治療4 個(gè)周期后 治療前 治療4 個(gè)周期后對(duì)照組（n=47） 6.19±1.05 4.59±0.91a 63.41±7.15 50.15±8.11a 5.61±1.05 3.31±0.71a觀察組（n=47） 6.31±1.09 4.07±0.89a 62.85±5.45 43.65±7.33a 5.73±1.01 2.87±0.65a t 值 0.544 2.801 0.427 4.076 0.565 3.134 P 值 0.588 0.006 0.670 0.001 0.574 0.002

2.3 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞水平的比較

兩組治療前CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組治療后上述指標(biāo)改善程度更高（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，bP ＜0.05。

組別CD3+T 細(xì)胞（%） CD4+T 細(xì)胞（%） CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞治療前 治療4 個(gè)周期后 治療前 治療4 個(gè)周期后 治療前 治療4 個(gè)周期后對(duì)照組（n=47） 57.23±6.11 59.57±8.35b 28.81±3.55 30.85±4.11b 1.27±0.33 1.37±0.35b觀察組（n=47） 56.57±5.41 64.25±9.17b 29.15±4.09 34.31±5.15b 1.29±0.31 1.70±0.43b t 值 0.554 2.587 0.430 3.600 0.303 4.080 P 值 0.581 0.011 0.668 0.001 0.763 0.001

3 討論

化療是治療肺癌的常用方法，尤其是對(duì)于晚期肺癌患者而言，能夠提高存活率，延長生存期。近些年，隨著肺癌相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)的不斷總結(jié)以及化療方案的更新，PC 方案成為晚期肺癌的一線治療方案。培美曲塞是PC方案中的首選抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝作用，能夠有效達(dá)到抑制細(xì)胞復(fù)制、生長的目的。臨床實(shí)踐證實(shí)，培美曲塞的使用能夠阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成，抑制細(xì)胞增殖、生長。順鉑是一種含鉑的抗癌藥物，細(xì)胞毒性作用明顯，能有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制。近年來，順鉑+培美曲塞方案已廣泛應(yīng)用于臨床，治療肺癌的近遠(yuǎn)期療效較好，且不良反應(yīng)少，患者的生存質(zhì)量能夠得到明顯提升。值得注意的是，PC 方案在殺滅肺癌患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常的細(xì)胞功能，抑制免疫功能，使患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受性[7]。

替雷利珠單抗是一種新型PD-1 抑制劑，可通過拮抗PD-1 分子的過度表達(dá)，抑制其與配體PD-L1 的結(jié)合，增強(qiáng)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞凋亡。PD-1 作為一種免疫檢查分子，可通過抑制T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用，達(dá)到保護(hù)正常組織的目的[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組較對(duì)照組的緩解率更高，說明替雷利珠單抗、PC 方案的聯(lián)用可進(jìn)一步提高患者臨床療效，幫助其實(shí)現(xiàn)臨床獲益的最大化。血清腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生于惡性腫瘤細(xì)胞，根據(jù)其水平變化能夠準(zhǔn)確判斷惡性腫瘤患者的臨床療效、預(yù)測其預(yù)后。臨床研究指出，血清腫瘤標(biāo)志物水平變化與惡性腫瘤的TNM 分期、浸潤程度密切相關(guān)，近些年因其高敏感度、高特異性、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，得到了眾多患者的接受、認(rèn)可[9]。CEA 是一種酸性糖蛋白，主要來源于內(nèi)胚層細(xì)胞分化的癌細(xì)胞表面；CA125 為糖蛋白的一種，來源于卵巢上皮性腫瘤，具有極高的敏感性，但特異性較差；CYFRA21-1 是細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段，在肺癌中其含量豐富，特別是在肺鱗癌中呈高表達(dá)[10]。本研究對(duì)患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1 水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組較對(duì)照組低，說明替雷利珠單抗聯(lián)合PCI 方案的抗腫瘤作用更顯著，有利于控制患者病情，使CEA、CA125、CYFRA21-1 水平呈低表達(dá)，究其原因可能與替雷利珠單抗逆轉(zhuǎn)機(jī)體T 細(xì)胞的失能/衰竭，激活效應(yīng)T 細(xì)胞殺傷能力有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組較對(duì)照組的T 淋巴細(xì)胞水平改善更明顯，說明聯(lián)合治療方案可發(fā)揮理想的治療作用，調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)，改善患者機(jī)體免疫功能。分析原因是，替雷利珠單抗可有效抑制PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，使下游蛋白激酶PI3K去磷酸化過程得到有效阻斷，活化下游Akt 等通路，從而使T 細(xì)胞活性得到正向調(diào)節(jié)，獲得更理想的抗腫瘤效果[11]。

綜上所述，針對(duì)晚期肺癌，替雷利珠單抗聯(lián)合PC方案的治療效果顯著，對(duì)患者的血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能均有明顯的改善作用，值得推廣。本研究的開展可豐富晚期肺癌臨床治療研究成果，提升我國晚期肺癌的治療水平。