生物分子標記物診斷早期卵巢癌的研究現(xiàn)狀

【摘要】卵巢癌是臨床中一類對女性健康危害性較高的常見疾病，且由于該疾病早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者無法得到及時、有效的治療，隨著病情逐漸加重，治療難度也隨之增大。為提高卵巢癌患者的生存率，改善其病情預(yù)后，早期診斷、治療有重要意義。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物分子標記物在卵巢癌患者中的診斷價值已逐漸得到重視，臨床認為，生物分子標記物相較于傳統(tǒng)腫瘤標志物的應(yīng)用前景更為廣闊。本文主要從外泌體、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在卵巢癌中的診斷價值方面進行綜述，從而對早期卵巢癌患者在臨床中的診療提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌 ; 早期 ; 生物分子標記物 ; 診斷價值

【中圖分類號】R737.33 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.02.0123.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.02.038

卵巢癌是臨床中發(fā)病率較高的一類婦科腫瘤疾病，是指發(fā)生于女性卵巢中的惡性腫瘤，其可發(fā)生于任何年齡段，且組織學(xué)類型較為多樣化，病死率相對較高[1]。卵巢癌患者發(fā)病后，早期可表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、包塊等相關(guān)臨床表現(xiàn)，但此類癥狀均不存在特異性，這導(dǎo)致臨床多數(shù)患者確診后已處于中晚期狀態(tài)，病情嚴重程度較重，危險系數(shù)相對較高，且治療難度較大[2]?，F(xiàn)階段，卵巢癌在臨床中的治療多以手術(shù)治療、鉑類藥物化療為主要干預(yù)方式，可有效控制患者病情進展，減輕其臨床癥狀。但由于手術(shù)治療存在較大的創(chuàng)傷性，而化學(xué)藥物治療則存在一定的不良反應(yīng)，患者仍存在不同程度的復(fù)發(fā)風(fēng)險，預(yù)后相對較差，無法達到理想治療效果[3]。有研究認為，對于卵巢癌患者來講，疾病早期是治療黃金期，若能及時對早期卵巢癌患者進行有效、合理的治療，則可顯著提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間[4]。但如何診斷早期卵巢癌在臨床中仍屬于待解決的一大難題。目前，臨床診斷早期卵巢癌的方式包括經(jīng)陰道超聲、免疫組織化學(xué)檢查等，經(jīng)陰道超聲是臨床常用的診斷方式，診斷價值較高，但部分患者可因無法耐受此類檢查而發(fā)生抗拒心理，影響診斷效果[5]；免疫組織化學(xué)檢查是將抗原與抗體進行特異性結(jié)合，并通過顯色劑對其進行標記，后根據(jù)化學(xué)反應(yīng)結(jié)果來明確相應(yīng)抗原物質(zhì)，以此為基礎(chǔ)進行定位或定性檢測，雖有一定的診斷價值，但仍存在臨床應(yīng)用局限性[6]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的持續(xù)發(fā)展，蛋白質(zhì)組學(xué)、生物分子標記物等檢查方式在早期卵巢癌中的診斷價值逐漸得到重視，但因該疾病病理類型較為多樣化，且發(fā)病機制仍未明確，臨床暫未探討出可診斷該疾病的代表性生物分子標記物。隨著臨床中對腫瘤細胞周圍環(huán)境的不斷探討，現(xiàn)多認為外泌體、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）均參與了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展，故本研究將對上述生物分子標記物對早期卵巢癌的診斷現(xiàn)狀進行綜述，從而為后續(xù)更為全面、有效的診治該疾病提供相關(guān)依據(jù)。

1 外泌體在早期卵巢癌中的診斷意義

1.1 外泌體的結(jié)構(gòu)與成分 外泌體也叫外來體，是指廣泛表達于患者機體血液、組織液、細胞間隙的小膜泡，主要由細胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體所分泌，可在多囊泡體外膜與細胞膜結(jié)合后被釋放于細胞外基質(zhì)內(nèi)，會攜帶蛋白質(zhì)、miRNA、脂質(zhì)等多種生物活性物質(zhì)，且在臨床中外泌體被認為是促進細胞之間交流信息的重要分子，其可參與腫瘤細胞的增殖、分泌、轉(zhuǎn)移等多個過程[7]。

1.2 外泌體在早期卵巢癌中的診斷價值 有研究表示，外泌體可作為診斷早期卵巢癌的特異性標記物，這是由于其廣泛存在于機體血液、尿液、腹水等組織液中，取材便捷性相對較高，且可重復(fù)檢測，患者接受程度較高，加之此類標本較為穩(wěn)定，可在冷藏、冰凍、溶解等多種存放狀態(tài)下長期保存；并且，外泌體在人體中含量較高，機體內(nèi)每毫升血液中包含108～1013個外泌體，其融合性較高，且存在細胞膜結(jié)構(gòu)，若外泌體上的特定配體與受體細胞膜上的特殊受體結(jié)合，能起到信號傳導(dǎo)作用，則會刺激其出現(xiàn)細胞趨向性，可根據(jù)在人體中的含量明確腫瘤分期、惡性程度及預(yù)后情況[8]。卵巢癌患者體內(nèi)的外泌體含量通常與正常人群存在一定差異，外泌體在黑色素瘤抗原-3或黑色素瘤抗原-6中有明顯表達，存在較高的敏感性與特異性，且外泌體中的蛋白質(zhì)含量較為豐富，此類蛋白質(zhì)可對腫瘤的發(fā)展進行調(diào)節(jié)，并參與微環(huán)境重建、血管生成、上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過程，加之外泌體中蛋白質(zhì)在上皮細胞黏附分子、表皮生長因子受體等多種物質(zhì)中均有表達，此類物質(zhì)均可作為卵巢癌潛在的診斷標志物[9]。另外，由于外泌體囊泡中攜帶多種分子物質(zhì)，且可由多種細胞分泌，腫瘤細胞所釋放的外泌體可將各類分子物質(zhì)轉(zhuǎn)移至機體其他細胞內(nèi)，進而調(diào)節(jié)細胞環(huán)境，更有助于腫瘤細胞的生長、增殖，也會隨著腫瘤細胞的增長而增多，故其在早期卵巢癌的診斷中存在重要意義[10]。

2 lncRNA在早期卵巢癌中的診斷意義

2.1 lncRNA lncRNA是一類長度在200個核苷酸以上的RNA分子，其不存在蛋白編碼，在轉(zhuǎn)錄過程中被認為屬于“轉(zhuǎn)錄噪音”，參與機體多種生理、病理過程，如細胞增殖、凋亡、遷移等，因lncRNA種類較豐富，臨床根據(jù)其與蛋白質(zhì)編碼基因的位置關(guān)系將lncRNA分為包括正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因內(nèi)lncRNA、基因間lncRNA在內(nèi)的五大類，其功能均與亞細胞定位存在密切聯(lián)系，可參與細胞基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等，可介導(dǎo)細胞自噬，參與腫瘤細胞的生成、生長[11]。

2.2 lncRNA在早期卵巢癌中的診斷價值 現(xiàn)階段，臨床有研究認為，lncRNA可通過轉(zhuǎn)錄、翻譯及調(diào)節(jié)蛋白活性等作用參與腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，且若lncRNA存在表達失調(diào)現(xiàn)象，還可影響早期卵巢癌患者的生物學(xué)行為[12]。反義lncRNA被認為是多種惡性腫瘤的主要基因，其可調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)同源盒基因（HOX）轉(zhuǎn)錄反義RNA的表達，而在此條件下，患者體內(nèi)的磷脂酰肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基3蛋白水平降低，可抑制SKOV3細胞的增殖、侵襲能力，故lncRNA可通過其競爭性調(diào)控能力來參與卵巢癌細胞的增殖與遷移，其在卵巢癌細胞中處于高表達狀態(tài)[13]。另外，因不同分子機制的影響，lncRNA還可對卵巢癌患者腫瘤細胞下游基因第10號染色體中的磷酸酶、張力蛋白同源缺失基因進行調(diào)節(jié)，以此達到抑制細胞增殖、促進其凋亡的目的，阻斷細胞周期性進展[14]，故lncRNA可作為診斷早期卵巢癌的生物分子標記物，后續(xù)可考慮將其作為早期卵巢癌患者診斷、治療及預(yù)后預(yù)測的主要靶標。

3 miRNA在早期卵巢癌中的診斷意義

3.1 miRNA miRNA是長度在19～22個核苷酸的小分子DNA，屬于非編碼性物質(zhì)，可與機體內(nèi)特定的mRNA進行有效結(jié)合，后對相應(yīng)的mRNA起到明顯降解作用，進而阻滯其翻譯為蛋白質(zhì)，對其進行有效調(diào)控；另外，miRNA在惡性腫瘤疾病中多處于失調(diào)狀態(tài)，其可與關(guān)鍵蛋白結(jié)合后調(diào)節(jié)蛋白表達，進而影響基因下游途徑，造成靶基因表達RNA沉默，促進腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[15]。

3.2 miRNA在早期卵巢癌中的診斷價值 miRNA是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類參與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要生物學(xué)標志物，其可廣泛參與機體內(nèi)基因的表達，并對相關(guān)信號通路進行有效調(diào)控。有研究表明，卵巢癌患者腫瘤細胞生長的微環(huán)境多以缺氧為主，這是由于缺氧可顯著促進各類促腫瘤因子的分泌，對腫瘤微環(huán)境中的鄰近組織造成影響，以此參與其各類活動，促進卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展[16]。在缺氧的基礎(chǔ)上，患者體內(nèi)的巨噬細胞所分泌的miRNA可通過磷酸酶張力蛋白同源物 - 磷脂酰肌醇-3-激酶-/蛋白激酶B信號通路調(diào)節(jié)卵巢癌細胞的耐藥程度，并可誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，進一步促進卵巢癌細胞的遷移、增殖。另外，由于腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移所需的前提條件為新生血管生成，在此基礎(chǔ)上可保證腫瘤細胞的物質(zhì)、氧氣交換，促進其發(fā)生、發(fā)展，而miRNA可對機體內(nèi)的靶基因進行有效調(diào)控，對下游通路造成影響，激活酪氨酸激酶（JAK）/轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）信號通路與核因

子κB（NF-κB）信號通路，參與內(nèi)皮細胞新生血管的形成，進而促進腫瘤細胞的生長、發(fā)育[17]。因此，miRNA在卵巢癌患者體內(nèi)的表達存在特異性，可作為診斷依據(jù)，明確患者病情狀態(tài)，針對性給予治療措施，改善預(yù)后。

4 circRNA在早期卵巢癌中的診斷意義

4.1 circRNA circRNA同樣屬于單鏈環(huán)狀非編碼RNA，其以共價封閉結(jié)構(gòu)為主要特征，存在高豐度、保守、穩(wěn)定性，多起源于機體中前體mRNA頭尾方向剪接，由5′、3′端共價連接后形成一類以環(huán)狀為特征的分子結(jié)構(gòu)，在機體不同發(fā)育階段、生理狀態(tài)中的動態(tài)表達模式均存在差異，且有研究表明，circRNA可參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[18]。在機體各個細胞的增殖、分化、凋亡等過程中，RNA結(jié)合蛋白（RBP）多參與其選擇性剪接、轉(zhuǎn)運、翻譯，且當(dāng)circRNA對AGO蛋白、RNA聚合酶Ⅱ、真核生物起始因子進行吸附后，可分泌穩(wěn)定性較高的RNA-蛋白復(fù)合物（RPC），從而與線性RNA產(chǎn)生相互協(xié)同作用，阻滯細胞周期，與正常卵巢上皮細胞的增殖存在一定的關(guān)聯(lián)。

4.2 circRNA在早期卵巢癌中的診斷價值 circRNA在卵巢癌患者體內(nèi)存在差異性表達，其與線樣性結(jié)構(gòu)RNA分子之間的差異為該分子不存在多環(huán)腺苷酸尾，故其屬于閉環(huán)樣分子結(jié)構(gòu)，存在較高的穩(wěn)定性、協(xié)同性、自我互補等多種特性，在真核細胞的細胞質(zhì)中仍有表達。circRNA在卵巢癌患者中的表達存在較高的一致性，這是由于circRNA不存在直接編碼蛋白質(zhì)的能力，多廣泛存在于機體不同組織中，在腫瘤組織中表現(xiàn)異常，且與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。隨著醫(yī)學(xué)水平的持續(xù)發(fā)展，臨床對于circRNA的研究也在不斷深入，現(xiàn)已明確其存在高特異性，且含量較為豐富，存在較多與miRNA家族堿基序列相匹配的結(jié)合位點，可將miRNA充分吸收，使其失去對靶基因產(chǎn)生的作用，進而提高miRNA靶基因的表達水平，以此間接參與惡性腫瘤疾病進程。另外，有學(xué)者認為，circRNA可影響惡性腫瘤細胞增殖與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等步驟[19]。其中，上皮細胞 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化屬于腫瘤形成過程中的一類重要轉(zhuǎn)化步驟，是腫瘤生成的基礎(chǔ)條件，可驅(qū)動上皮來源細胞促使其轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。circRNA可對卵巢癌患者體內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）通道、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通道造成影響，調(diào)節(jié)周期調(diào)控點，參與腫瘤細胞的生成，且在PI3K/AKT通路中，circRNA可與器酪氨酸激酶進行充分結(jié)合，刺激PI3K活化，進而造成AKT磷酸化，促使腫瘤細胞進一步生長[20]。在卵巢癌患者體內(nèi)癌組織中，circRNA可呈現(xiàn)特異性表達狀態(tài)，且可不輕易被外切酶消化，上調(diào)miRNA家族及下游靶基因的功能，參與卵巢腫瘤細胞的增殖、侵襲、血管生成等多個過程，故在正常生理或病理狀態(tài)下檢測機體circRNA的表達可為早期診斷、治療卵巢癌提供新思路。

5 CTCs在早期卵巢癌中的診斷意義

5.1 CTCs CTCs是一類存在于機體外周血內(nèi)腫瘤細胞的統(tǒng)稱，可因診療操作或自發(fā)因素于腫瘤原發(fā)灶脫落至外周血液循環(huán)中并全程存活，在人體中的含量相對較低，且半衰期較短，屬于體液活檢分析的分子標志物。多數(shù)單個腫瘤細胞可因機體自身的免疫功能而被清除，或是失巢凋亡而死，僅有部分細胞團或少數(shù)細胞存活，通過遷移、黏附，聚集為較為微小的癌細胞團，于病變部位遠處形成轉(zhuǎn)移。研究表明，CTCs雖不是機體血液循環(huán)中唯一的腫瘤衍生物，但其的存在可參與腫瘤疾病進展的轉(zhuǎn)移性前體，與腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖均存在密切聯(lián)系[21]。

5.2 CTCs在早期卵巢癌中的診斷價值 近年來，CTCs已逐漸被證實在癌癥擴散中存在顯著意義，其在卵巢癌患者體內(nèi)的表達也存在特異性，在其血液循環(huán)中，CTCs可聚集成團，組成循環(huán)腫瘤微栓，而微循環(huán)腫瘤微栓在臨床中被認為是腫瘤高度轉(zhuǎn)移的代表性標志。另外，CTCs形成循環(huán)腫瘤微栓后，可形成上皮表型、間質(zhì)表型或兩者同時存在的腫瘤細胞共存現(xiàn)象，而細胞表型不同，其在卵巢癌患者中的表現(xiàn)也存在差異，若患者癌細胞未完全浸潤，則其多以上皮表型腫瘤細胞為主，但若患者為浸潤性癌，則可表現(xiàn)為上皮表型、間質(zhì)表型腫瘤細胞高表達，且廣泛存在于患者體內(nèi)。CTCs在臨床中屬于公認的一類血行轉(zhuǎn)移檢測指標，有助于評估惡性腫瘤疾病的預(yù)后情況，當(dāng)患者發(fā)生卵巢癌時，其體內(nèi)的腫瘤病灶生長至一定程度后即可出現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而上皮細胞可在此基礎(chǔ)上通過特定程度轉(zhuǎn)化為存在間質(zhì)表型的一類細胞，在此過程中，患者體內(nèi)的細胞角蛋白細胞骨架多可轉(zhuǎn)化為特殊骨架，以波形蛋白為主要表現(xiàn)，細胞黏附分子的表達也可隨之減少。并且，腫瘤細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化后，存在間質(zhì)細胞的特征，較易脫離原發(fā)病灶進入至患者血液內(nèi)，侵入周圍局部血管，轉(zhuǎn)移至遠處血管，此類動態(tài)變化多表示卵巢癌患者體內(nèi)存在局部轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)后情況較易受到影響。CTCs所形成的細胞團內(nèi)通常攜帶血小板，其可刺激分泌轉(zhuǎn)化生長因子β，參與機體炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)生長因子，造成血管出現(xiàn)高滲狀態(tài)，CTCs可隨之滲出血管，發(fā)生器官轉(zhuǎn)移，并可與血液循環(huán)中的叉頭框蛋白C1轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，起到顯著協(xié)同作用，進一步促進腫瘤細胞表型轉(zhuǎn)化，此類轉(zhuǎn)化方式在卵巢癌患者中的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移初期意義顯著，故可將CTCs作為明確卵巢癌患者病情狀態(tài)與預(yù)后情況的代表性因子[22]。

6 ctDNA在早期卵巢癌中的診斷意義

6.1 ctDNA ctDNA是由腫瘤細胞所分泌至血液循環(huán)中的一類遺傳物質(zhì)，是因腫瘤凋亡或破裂所釋放，故其可攜帶與腫瘤組織完全適配的分子遺傳信息，包含突變、缺失、甲基化等多種表型信息及數(shù)據(jù)，故臨床現(xiàn)多通過ctDNA的檢測結(jié)果及特征性突變來實現(xiàn)對腫瘤疾病的診斷、監(jiān)測。另外，將ctDNA作為惡性腫瘤的標志性生物分子存在諸多優(yōu)勢，因該分子存在于機體外周血及其他體液中，取標本的創(chuàng)傷性較小，且較為便捷；加之ctDNA存在實時性，對其表達情況進行監(jiān)測可實時反映患者體內(nèi)腫瘤負荷及突變情況，有效預(yù)測腫瘤疾病患者的病情預(yù)后。此外，ctDNA還具備無空間異質(zhì)性，由于腫瘤疾病的異質(zhì)性較高，對該分子進行監(jiān)測可更為全面地反映機體內(nèi)所有腫瘤病灶分子的異常情況，進而為腫瘤疾病患者診療措施的制定奠定基礎(chǔ)。

6.2 ctDNA在早期卵巢癌中的診斷價值 有研究表明，監(jiān)測卵巢癌患者機體內(nèi)ctDNA的表達情況可及時明確其是否存在腫瘤相關(guān)基因突變，而卵巢癌存在瘤內(nèi)異質(zhì)性及組織多樣性，而ctDNA存在多樣化DNA改變，此類因素與原發(fā)腫瘤病灶基因改變原理相同，根據(jù)這一特征，臨床現(xiàn)多認為對卵巢癌患者體內(nèi)的ctDNA進行監(jiān)測可為后續(xù)診斷、耐藥程度、預(yù)后評價提供重要依據(jù)[23]。卵巢癌多因上皮性腫瘤自卵巢上皮表面細胞發(fā)展而成，包含多種組織學(xué)亞型，而不同亞型所檢出的ctDNA表達情況同樣存在差異，高級別漿液性卵巢癌的遺傳作用穩(wěn)定性相對較差，DNA拷貝數(shù)丟失頻率相對較高，存在較高水平的侵襲性，此類患者體內(nèi)ctDNA的檢出率相對較高，這表示患者腫瘤病灶多已不局限于卵巢中，存在擴散風(fēng)險，危險系數(shù)相對較高。低級別漿液性卵巢癌多起源于卵巢內(nèi)良性病變，其所表現(xiàn)出的遺傳穩(wěn)定性、染色體穩(wěn)定性均相對較高，此類患者體內(nèi)的ctDNA的檢出率較低[24]。上述內(nèi)容表示，ctDNA在卵巢癌患者血液中存在廣泛表達，其可作為一類新型液體活檢方式對其進行輔助診斷，進而為卵巢癌的診斷、治療提供科學(xué)依據(jù)。

7 小結(jié)與展望

卵巢癌是中國乃至全世界范圍內(nèi)病死率較高的一類婦科腫瘤疾病，其對患者生命安全的威脅性較高，手術(shù)、鉑類藥物化療均為臨床常用的治療方式，但由于該疾病早期癥狀不明顯，確診時多數(shù)患者已處于中晚期，治療難度相對較大，仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，為進一步提高卵巢癌患者的治療效果，改善病情預(yù)后，科學(xué)、有效的診斷方式則是提高患者生存率的關(guān)鍵點。根據(jù)以上研究內(nèi)容所得，外泌體、lncRNA、miRNA、circRNA、CTCs、ctDNA均可作為診斷早期卵巢癌的主要生物分子標記物，臨床今后可根據(jù)其表達情況明確患者病情狀態(tài)及預(yù)后情況。

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