花旗松素的提取、檢測(cè)及功能研究進(jìn)展

摘要：花旗松素是一種二氫黃酮類(lèi)化合物，常見(jiàn)于松科植物和水果蔬菜中。其常見(jiàn)提取方法有乙醇加熱提取法、超聲波輔助提取法以及閃式提取法。檢測(cè)花旗松素最常用的方法為高效液相色譜法。體外和動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)花旗松素具有抗氧化、抗癌、抗炎、保護(hù)肝臟等多種生物活性。本文對(duì)花旗松素提取、檢測(cè)方法以及其抗氧化、抗炎、抗癌作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期為其工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：花旗松素；提??；檢測(cè)；生物活性

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ464.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1000-4440（2024）02-0376-09

Research progress on extraction， detection and function of taxifolin

WANG Yun-fu1，CUI Cai-fang1，SUN Zhao-yue1，SHEN Wei-jun2，WAN Fa-chun2，CHENG An-wei1

（1.School of Food Science and Technology， Hunan Agricultural University/Engineering Center of Rapeseed Oil Nutrition Health and Deep Development of Hunan Province， Changsha 410128， China；2.College of Animal Science and Technology， Hunan Agricultural University， Changsha 410128， China）

Abstract：Taxifolin is a dihydroflavonoid commonly found in pinaceae， fruits and vegetables. The common extraction methods are ethanol heating extraction， ultrasonic-assisted extraction and flash extraction. The most commonly used test method for detecting taxifolin is high-performance liquid chromatography. The results of in vitro and animal tests confirmed that taxifolin had many biological activities， such as antioxidation， anti-cancer， anti-inflammation， liver protection. In this paper， the methods of extraction and determination， and the mechanisms of antioxidation， anti-inflammation and anti-cancer were summarized to provide reference for its industrial production and application.

Key words：taxifolin；extraction；detection；biological activities

花旗松素（Taxifolin），又名二氫槲皮素、黃衫素、紫杉葉素、紫杉醇，是一種植物黃酮類(lèi)化合物，在自然界中分布十分廣泛，最早是在落葉松樹(shù)皮中發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)于落葉松、冷杉等松科類(lèi)植物樹(shù)皮[1]以及葡萄[2]、柑橘類(lèi)[3]、洋蔥[4]、紫甘藍(lán)[5]等果蔬中?；ㄆ焖伤卦谥参镏幸攒赵蛙?種形式存在，分子式為C15H12O7，相對(duì)分子質(zhì)量為304.25，結(jié)構(gòu)如圖1所示。其分子結(jié)構(gòu)中有C2和C3兩個(gè)手性碳，理論上存在4個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。花旗松素外觀呈淡黃色或無(wú)色針狀結(jié)晶，無(wú)特殊氣味，熔點(diǎn)為240 ℃，易溶于乙醇、乙酸、沸水等溶劑，微溶于冷水，幾乎不溶于苯?；ㄆ焖伤鼐哂锌寡趸痆6]、抗炎[7]、抗癌[8]、抗菌等生物活性和藥理作用，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常、心血管疾病等慢性疾病有一定的療效，主要應(yīng)用于食品及醫(yī)藥領(lǐng)域。本文主要對(duì)花旗松素的提取工藝、檢測(cè)方法及生物活性進(jìn)行綜述，以期為花旗松素的生產(chǎn)及應(yīng)用提供參考。

1花旗松素的提取

花旗松素提取方法主要有乙醇加熱法[9-12]、超聲波輔助提取法[13-15]、閃式提取法[16-17]、超臨界CO2萃取法[18]等。其中落葉松類(lèi)植物中花旗松素含量最為豐富，為優(yōu)選其提取工藝，張宇等[17]分析比較了熱水回流、乙醇回流、微波、超聲波輔助、閃式5種提取方法對(duì)花旗松素提取率的影響，證實(shí)閃式提取法的提取率優(yōu)于其他4種方法，閃式提取法最優(yōu)條件為：提取時(shí)間79 s，乙醇體積分?jǐn)?shù)81%，料液比1∶10 （g/ml），提取率可達(dá)0.47%。采用基于離子液體的勻漿超聲波協(xié)同萃取方法提取落葉松木樁的花旗松素，萃取溶劑Br濃度為0.87 mol/L，萃取時(shí)間為24 min，液固比14∶1 （ml/g），超聲功率240 W時(shí)，提取率可達(dá)到（53.09±2.24） mg/g[14]。果蔬中也含有花旗松素，且部位不同含量也不同，以刺葡萄為原料采用超聲波輔助提取花旗松素，經(jīng)HPLC-MS/MS檢測(cè)，刺葡萄果皮中的花旗松素含量為3.63 mg/kg，顯著高于刺葡萄種子（1.74 mg/kg）及果肉（0.35 mg/kg）中的含量[13]。采用乙醇回流法提取刺葡萄[9]、水紅花子[10]、東方蓼[11]、葒草[19]、刺玫薔薇莖[20]等植物中的花旗松素，并測(cè)定花旗松素的含量。表1列出了不同來(lái)源花旗松素的提取方法。

2花旗松素的檢測(cè)方法

花旗松素的檢測(cè)方法主要有紫外分光光度法[22-24]、高效液相色譜法（HPLC）[25-26]、熒光法[27]、高效液相-質(zhì)譜法[28]等。紫外分光光度法操作簡(jiǎn)便、快速，但檢測(cè)靈敏度不高。劉東等[23]采用紫外分光光度法檢測(cè)水紅花子中花旗松素的含量，其平均回收率為99.37%。熒光法檢測(cè)靈敏度高，但其準(zhǔn)確性和靈敏度易受影響。程家維等[26]制備出具有高熒光產(chǎn)率的碳量子點(diǎn)，在Fe3+存在的情況下，其可以作為熒光探針和共振瑞利散射探針檢測(cè)花旗松素，但緩沖溶液及Fe3+溶度都對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性有較大的影響。

HPLC檢測(cè)靈敏度高，定性定量準(zhǔn)確，是檢測(cè)花旗松素中最常用的方法。采用C18色譜柱（4.6 mm×250.0 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇∶0.1%磷酸水溶液=32∶68（體積比），流速1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)290 nm，中藥穿破石中花旗松素的平均回收率為100.63%[25]。多種方法的聯(lián)合或者串聯(lián)使用，可以提高花旗松素的檢測(cè)限。采用HPLC-電化學(xué)法檢測(cè)水紅花子中花旗松素，線性范圍為0.040～50.000 mg/L，最低檢測(cè)限達(dá)到15.0 μg/L[28]。采用超高效液相-質(zhì)譜串聯(lián)法定性定量檢測(cè)花旗松素，親水-疏水平衡固相萃取柱固相萃取凈化，SST3色譜柱分離，以乙腈-0.1%甲酸為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，電噴霧離子源負(fù)離子模式掃描，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行檢測(cè)，檢出限可達(dá)到0.040 mg/kg，定量限為0.125 mg/kg[27]。表2列出了不同來(lái)源花旗松素的檢測(cè)方法。

3花旗松素的生物活性

3.1花旗松素的抗氧化作用

體外抗氧化試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)花旗松素具有ABTS（2，2′-聯(lián)氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）、DPPH（1，1-二苯基-2-苦基肼）、超氧陰離子自由基清除作用以及鐵離子還原能力[30]，能減緩黃油的氧化從而延長(zhǎng)保質(zhì)期，還可有效清除線粒體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，降低氧化酶的活性來(lái)發(fā)揮抗氧化作用。

進(jìn)一步用細(xì)胞模型研究花旗松素的抗氧化活性作用。花旗松素能顯著降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平，顯著提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性，從而減輕氧化損傷，該過(guò)程是通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）所介導(dǎo)的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[31]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，花旗松素能明顯抑制過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)ROS生成以及DNA修復(fù)酶裂解，使細(xì)胞活力明顯上升，同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)Nrf2轉(zhuǎn)錄因子移位到細(xì)胞核來(lái)激活Nrf2基因的表達(dá)，以保護(hù)人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡[32]；抗氧化防御機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥以及刺激主轉(zhuǎn)錄因子Nrf2及其下游目標(biāo)Ⅱ期酶[醌氧化還原酶1、血紅素加氧酶1（HO-1）和SOD]，從而保護(hù)肺免受苯并芘誘導(dǎo)的氧化損傷[33]。

花旗松素的抗氧化效果也在動(dòng)物試驗(yàn)中得到了證實(shí)，Ahiskali等[34]以甲醇誘導(dǎo)的大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)花旗松素能促使丙二醛（MDA）、總氧化劑系統(tǒng)、核因子-κB和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，從而減緩由甲醇誘導(dǎo)發(fā)生的氧化應(yīng)激。此外，花旗松素可增強(qiáng)小鼠肝臟的SOD活性，進(jìn)而保護(hù)肝臟免受脂質(zhì)過(guò)氧化損傷[35]。Liu等[36]通過(guò)腹腔注射香煙煙霧提取物建立慢性阻塞性肺疾病小鼠模型，腹腔注射花旗松素后可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和鐵沉積的發(fā)生。發(fā)生鎘中毒的雄性大鼠灌胃花旗松素后，MDA和一氧化氮水平降低，Nrf2基因和HO-1基因的表達(dá)上調(diào)，鎘中毒小鼠腎組織的氧化還原狀態(tài)、腎功能得到改善[37]。

由上述體外細(xì)胞試驗(yàn)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，花旗松素可通過(guò)降低活性氧水平，調(diào)節(jié)抗氧化酶的活性以及細(xì)胞因子基因的表達(dá)，經(jīng)由Nrf2/HO-1以及MAPK等信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用（圖2）。

3.2花旗松素的抗癌作用

花旗松素主要是通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖與分化，降低與癌癥相關(guān)的基因表達(dá)來(lái)促使各類(lèi)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。在對(duì)人癌細(xì)胞（HepG2）的研究發(fā)現(xiàn)，花旗松素能夠抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化，從而減少可能觸發(fā)致癌的ZEB2信號(hào)，在400 μmol/L濃度下抑制率為44.1%[38]?；ㄆ焖伤匾部梢种聘伟┘?xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，并在抑制濃度分別為0.15 μmol/L和0.22 μmol/L時(shí)誘導(dǎo)HepG2和人肝癌細(xì)胞Huh7細(xì)胞系凋亡，同時(shí)下調(diào)在肝癌中過(guò)表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子1-α基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因和Akt基因的表達(dá)[39]。同時(shí)，花旗松素使參與結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展的Wnt/β-連環(huán)蛋白基因表達(dá)也降低，此外，花旗松素可減少N-鈣黏蛋白（N-Cadherin）基因和波形蛋白基因的表達(dá)，增加E-鈣黏素基因的表達(dá)[40]?；ㄆ焖伤赝ㄟ^(guò)下調(diào)芳香烴受體（AhR）信號(hào)通路降低了7，12-二甲基苯并[a]蒽（DMBA）誘導(dǎo)的乳腺癌中細(xì)胞色素P450基因（CYP1A1和CYP1B1）的表達(dá)從而對(duì)抗CYP1A1和CYP1B1介導(dǎo)的癌癥，抑制DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生[41]?；ㄆ焖伤剡€能抑制皮膚疤痕癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使癌細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G2/M期，同時(shí)通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶基因MMP-2和MMP-9的表達(dá)來(lái)降低癌細(xì)胞的侵襲能力[42]。

在以細(xì)胞為模型研究基礎(chǔ)上，通過(guò)各種小鼠模型進(jìn)一步研究了花旗松素的抗癌效果及作用機(jī)制。Xie等[43]以患有胃癌細(xì)胞源性腫瘤的BALB/c小鼠為模型的研究結(jié)果證實(shí)，花旗松素通過(guò)AhR/CYP1A1信號(hào)通路顯著抑制胃癌細(xì)胞的活性、增殖、遷移和侵襲；而添加AhR激動(dòng)劑SB203580后部分消除了花旗松素對(duì)胃癌細(xì)胞活性、增殖、遷移和侵襲的抑制作用，這表明AhR是花旗松素發(fā)揮抗癌效果的一個(gè)重要信號(hào)通路。對(duì)非脂肪型肝炎的小鼠添加花旗松素進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)花旗松素可顯著降低病灶和腫瘤的數(shù)量，顯著降低了肝臟腫瘤病變中與炎癥和纖維化相關(guān)基因的mRNA表達(dá)，有效阻止了非脂肪型肝炎向肝臟腫瘤的發(fā)展[44]。將肺癌細(xì)胞A549皮下注射到BALB/c陰性裸鼠體內(nèi)，添加不同濃度花旗松素后能抑制A549異種移植BALB/c小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，降低轉(zhuǎn)錄因子SOX2和OCT4基因的表達(dá)，抑制胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶PI3K和細(xì)胞第四因子TCF4的活性[41]。同樣，將人體乳腺癌細(xì)胞4T1注入BALB/c小鼠體內(nèi)，花旗松素顯著抑制原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移[45]。

體外試驗(yàn)和小鼠試驗(yàn)結(jié)果均表明，花旗松素可降低與癌癥相關(guān)基因的表達(dá)抑制癌細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。對(duì)AhR/CYP1A1等信號(hào)通路的研究結(jié)果證實(shí)了花旗松素能有效緩解癌癥的發(fā)展，相關(guān)機(jī)制如圖3所示。

3.3花旗松素的抗炎作用

炎癥反應(yīng)是許多疾病的基礎(chǔ)癥狀，大量體外試驗(yàn)和小鼠試驗(yàn)結(jié)果表明，花旗松素主要通過(guò)下調(diào)IL-1β、IL-6等促炎因子基因的表達(dá)，來(lái)抑制炎癥的發(fā)生（圖4）?；ㄆ焖伤靥幚砀渭?xì)胞后，酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、IL-6的水平均降低，減輕了酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[46]?；ㄆ焖伤卦谝种蒲浪韪杉?xì)胞凋亡時(shí)顯著增加了碳酸酐酶Ⅸ基因（CA9）的表達(dá)，在缺氧和炎癥狀態(tài)下，花旗松素與CA9協(xié)同保護(hù)牙髓干細(xì)胞免受凋亡[47]?；ㄆ焖伤乜赏ㄟ^(guò)抑制T-bet、GATA-3和RORγT的轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)與銀屑病有關(guān)的輔助性T細(xì)胞的分化，來(lái)治療該慢性皮膚炎癥[48]。富含花旗松素的山奈酚甲醇提取物可抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中IL-1β和TNF-α基因的mRNA表達(dá)，增加THP-1細(xì)胞中LXRβ和ABCG1基因的mRNA表達(dá)，具有抗炎和抗脂質(zhì)積聚作用[49]。同樣，花旗松素可以抑制鐵誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并提高肝細(xì)胞存活率，并下調(diào)了促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β基因表達(dá)，證明花旗松素對(duì)鐵誘導(dǎo)肝細(xì)胞的損傷有潛在保護(hù)作用[50]。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了花旗松素的抗炎作用。試驗(yàn)結(jié)果表明花旗松素可通過(guò)Nrf2/HO-1信號(hào)通路，降低促炎因子IL-1β、TNF-α基因的表達(dá)，來(lái)減輕小鼠由于心肌炎和順鉑所帶來(lái)的炎癥反應(yīng)[51-52]。通過(guò)腹腔注射四氯化碳建立小鼠纖維化模型，小鼠灌胃花旗松素后促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α基因表達(dá)降低，炎癥得到緩解[12]。Tang等[53]研究結(jié)果證明花旗松素能增加心肌缺血/再灌注損傷大鼠的SOD、GSH-PX活性，但LDH活性、肌酸激酶MB（CK-MB）活性和MDA水平降低；提升B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）基因的表達(dá)水平，但與Bcl-2相關(guān)的X、細(xì)胞色素C、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9蛋白水平下降，這表明花旗松素通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡。Wan等[54]以葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠為模型，通過(guò)灌胃花旗松素，提升了DSS誘導(dǎo)的疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸長(zhǎng)度和結(jié)腸組織的組織病理學(xué)評(píng)分，降低促炎細(xì)胞因子基因的表達(dá)水平，并提高血清中抗炎性因子IL-10的分泌水平。這主要是由于花旗松素顯著增加了結(jié)腸中G-蛋白偶聯(lián)受體41和G-蛋白偶聯(lián)受體43基因的表達(dá)，抑制結(jié)腸組織中抗炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6基因的表達(dá)；另外，花旗松素也可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)容物中膽汁酸的分泌以及促進(jìn)小鼠糞便中短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，來(lái)達(dá)到改善腸炎的目的[55]。

3.4其他作用

花旗松素還具有保護(hù)肝臟、腎臟、減輕胰島素抵抗等作用?；ㄆ焖伤貙?duì)游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞胰島素抵抗試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，花旗松素處理可降低肝細(xì)胞中的微小核糖核酸-195基因的表達(dá)來(lái)減輕胰島素抵抗[56]。T2D模型小鼠灌胃花旗松素后可顯著降低血糖、胰島素、尿酸水平和胰島素抵抗指數(shù)水平，這表明花旗松素對(duì)糖尿病有一定的抑制效果[57]?；ㄆ焖伤貙?duì)高脂飲食鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠的腎臟有保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為花旗松素可顯著降低尿液中微量白蛋白的含量以及高血糖和脂質(zhì)代謝紊亂，并減輕腎臟組織病理學(xué)損傷；抑制IL-1β和TNF-α基因的表達(dá)，提升總谷胱甘肽的活性水平[58]。Akagunduz等[59]發(fā)現(xiàn)花旗松素可以改善由帕佐帕尼引起的肝毒性，肝組織損傷（包括出血、水腫變性和壞死等癥狀）。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶是肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，花旗松素處理可以降低其活性[60]。通過(guò)對(duì)腦淀粉樣血管病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，花旗松素添加可改善腦血流量，促進(jìn)大腦淀粉樣β的清除，并預(yù)防認(rèn)知功能障礙[6]。另外，花旗松素可以顯著預(yù)防由非典型抗精神藥物氯氮平（CLN）和氟哌啶醇（HPL）引起的卵巢和生殖毒性，主要表現(xiàn)為卵泡出現(xiàn)的變性和空泡化現(xiàn)象得到一定的改善[61]。

4展望

花旗松素是一種天然的、具有多種生物活性的黃酮類(lèi)化合物，存在于多種植物中，以落葉松類(lèi)植物中含量最為豐富?；ㄆ焖伤鼐哂锌寡趸?、抗癌、抗炎、抗病毒等多種生理作用，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用潛力。然而，目前花旗松素的生產(chǎn)仍然依賴(lài)于傳統(tǒng)的提取，存在生產(chǎn)成本高、產(chǎn)率低、純度低等缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用還需要繼續(xù)探索。隨著許多新型技術(shù)逐漸發(fā)展，如代謝工程、合成生物學(xué)、基因工程等將是是解決其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用的重要途徑。

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（責(zé)任編輯：成紓寒）