基于腦-腸軸理論探討輕微型肝性腦病中西醫(yī)診治

關(guān)鍵詞：輕微型肝性腦??；腦-腸軸；中西醫(yī)診治

中圖分類號(hào)：R743文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2024）03-0016-04

輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）是一種以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征，是肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）的早期階段，無特異性臨床癥狀體征，但神經(jīng)心理測試異常的輕度認(rèn)知功能異常變化［1］。急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）是HE最常見的危險(xiǎn)因素，近年來其發(fā)病率隨ALF穩(wěn)步上升，國內(nèi)外報(bào)道示HE在肝硬化病程中發(fā)生率高達(dá)84%［2-3］。由于MHE無特異性臨床癥狀體征、起病隱蔽，臨床上可能延遲或偏離正確的診斷，若不能及時(shí)行干預(yù)治療措施，任由疾病進(jìn)展，一旦發(fā)展為肝性腦病，進(jìn)展迅速、致死率高，會(huì)對(duì)患者的家庭甚至是社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。該病治療的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，緩解疾病進(jìn)展，改善預(yù)后，降低死亡率。

近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，已經(jīng)證實(shí)MHE的病理生理過程與腸道菌群失調(diào)及腸黏膜屏障受損密切相關(guān)［4-5］。縱觀中醫(yī)學(xué)發(fā)展史，雖沒有明確提出輕微型肝性腦病這一病名，但根據(jù)其認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙，甚至昏不識(shí)人或譫語狂亂等臨床表現(xiàn)，及外感六淫、七情內(nèi)傷，濕、瘀、痰、虛、毒等蒙閉清竅的病因病機(jī)，可屬于“神昏”“肝厥”“郁證”“癲狂”“暴不知人”等范疇［6］。故本文將基于“腦-腸軸”理論，深入探討與研究MHE 的診治，旨為今后MHE的機(jī)制研究和中醫(yī)藥防治提供新的思路與方法。

1“腦-腸軸”理論概要

1.1從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡述“腦-腸軸”理論“腦-腸軸”是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）與胃腸道（enteric-nervous system，ENS）神經(jīng)系統(tǒng)之間進(jìn)行雙向溝通的應(yīng)答系統(tǒng)［4］。機(jī)體通過神經(jīng)通路、免疫激活和內(nèi)分泌機(jī)制，協(xié)調(diào)大腦的認(rèn)知、情感中樞與胃腸道感覺、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌和炎癥等功能，促進(jìn)其相互影響［7］。腸道和大腦可以通過迷走神經(jīng)、脊髓纖維和神經(jīng)遞質(zhì)互相傳遞信號(hào)進(jìn)行雙向溝通應(yīng)答。腸道內(nèi)分泌細(xì)胞及其釋放的多種活性肽物質(zhì)、激素、介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，可以通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌途徑及腸道微生物群途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用［8］，影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即腸道信號(hào)變化可能會(huì)影響大腦功能，大腦信號(hào)改變可能也會(huì)改變腸道變化［9-10］。因此，調(diào)節(jié)腸道功能可能有效防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展與預(yù)后。

1.2從中醫(yī)學(xué)角度闡述“腦-腸軸”理論中醫(yī)學(xué)雖未明確提出“腦-腸軸”這一概念，但臟腑理論、整體觀念、中醫(yī)八法、經(jīng)絡(luò)循行等無不映射著該理論。《內(nèi)經(jīng)·素問》陽明脈解篇中述：“足陽明之脈病……聞木音則惕然而驚……陽明者胃脈也……陽盛則使人妄言罵詈不避親疏，……不欲食，故妄走也［11］?！逼⑽笧楹筇熘?、氣血生化之源；飲食物經(jīng)飛門、戶門、吸門入賁門后，經(jīng)脾胃受納腐熟，脾為胃行其津液，胃氣下降，促食物經(jīng)幽門至闌門；小腸受盛化物、泌別清濁，大腸傳導(dǎo)糟粕至魄門，此為飲食物經(jīng)消化道七道門戶的消化吸收和排泄過程?！捌⒉貭I，營舍意”體現(xiàn)了人的意念思維活動(dòng)與脾密切相關(guān)，故腦與脾胃腸相輔相成、脈脈相通。（1）經(jīng)絡(luò)循行上腦腸相通。經(jīng)絡(luò)是人體運(yùn)行全身氣血、聯(lián)系臟腑形體官竅的重要組成部分。《靈樞·經(jīng)脈》 曰：“胃足陽明之脈……循頰車，上耳前……循發(fā)際，至額顱……” “脾足太陰之脈……連舌本，散舌下”“大腸手陽明之脈……還出挾口，交人中……”“小腸手太陽之脈……至目銳眥……抵鼻，至目內(nèi)眥……”。脾胃腸是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，經(jīng)絡(luò)共同參與運(yùn)化布散水谷精微至周身，以充養(yǎng)腦髓。（2）生理病理上腦腸相通。飲食水谷入胃，脾胃同居中焦，納運(yùn)相得，化為氣血津液、水谷精微；且脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，脾主升清，清陽之氣得以上升充養(yǎng)腦竅，胃主降濁，穢濁之氣得以下降排出體內(nèi)，則髓海得充，神機(jī)得用。反之若脾胃功能失司，則運(yùn)化無權(quán)，水液運(yùn)化輸布失常，清者不升，濁者不降，滯留胸膈，聚而為痰，清竅失養(yǎng)，或痰飲蒙蔽清竅；若大小腸功能失司，則受盛傳化無權(quán)，燥屎蘊(yùn)結(jié)，蓄而化熱，腑氣不通，沖逆犯上，神明失司［12］。故腦與腸生理上緊密聯(lián)系，相互為用，病理上腦病及腸，腸病及腦，充分映射著“腦-腸軸”理論。

2基于“腦-腸軸”的MHE病理機(jī)制

2.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于“腦-腸軸”對(duì)MHE的機(jī)制認(rèn)識(shí)MHE病理因素繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜至今尚未完全明確，目前國內(nèi)外眾多學(xué)者均認(rèn)可氨中毒學(xué)說為核心學(xué)說，同時(shí)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)學(xué)說、星形膠質(zhì)細(xì)胞和腸道菌群功能失調(diào)等學(xué)說的研究也不斷深入。飲食入腸后分解成氨，MHE患者肝功能異常且門-體循環(huán)分流形成，氨等毒性物質(zhì)不能被有效清除而出現(xiàn)代謝紊亂，未經(jīng)肝臟解毒的毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈繞過肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，并通過血腦屏障引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。近年來大量的臨床研究驗(yàn)證了腸道微生物組可改善或加劇MHE的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，其中腸黏膜屏障功能受損、腸道通透性改變、腸道菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子是 HE 病理生理學(xué)變化的基礎(chǔ)［13-14］。

人體腸道內(nèi)的細(xì)菌、真菌、病毒等多種微生物構(gòu)成人體的腸道菌群，是人體最大的“貯菌庫”和“內(nèi)毒素池”［15］，腸道菌群及其所需環(huán)境構(gòu)成“人體的第二個(gè)大腦”，即腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群平衡有利于人體免疫調(diào)節(jié)、維護(hù)內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，有助于保證腸道通透性及維持腸道免疫屏障功能。反之腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道菌群豐度變化，增加腸道通透性，致腸源性產(chǎn)氨增加，血氨升高透過血腦屏障至腦，使星狀膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，大量假性神經(jīng)遞質(zhì)生成，誘發(fā)MHE的發(fā)生［16］。腸內(nèi)致病菌過度生長和細(xì)菌易位，致病菌及其代謝產(chǎn)物入侵免疫系統(tǒng)，誘發(fā)免疫損傷和局部炎癥反應(yīng)，大量釋放促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α和白介素IL-1β和IL-6）［17］，進(jìn)一步損傷血腦屏障，大量致病菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，引起神經(jīng)炎癥和腦細(xì)胞變性，引發(fā)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，誘發(fā)并加重MHE［18］。

2.2中醫(yī)學(xué)基于“腦-腸軸”對(duì)MHE的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)根據(jù)MHE的臨床表現(xiàn)，該病可屬于“神昏”“肝厥”“郁證”“癲狂”“暴不知人”等范疇。MHE患者正氣虧虛，脾胃運(yùn)化功能失司，氣血津液虧虛，髓海不充，腦竅失養(yǎng)。大腸小腸均屬傳化之腑，瀉而不藏，以通降為順，若大腸傳化功能失權(quán)，傳導(dǎo)糟粕失調(diào)，燥屎內(nèi)結(jié)，腑氣不通，氣機(jī)逆亂，氣虛上逆，上擾神明。脾散精微功能失權(quán)，聚而為痰，氣血虧虛，運(yùn)行不暢而蓄積，日久為瘀；脾胃燥濕失濟(jì)，生濕釀痰，郁久化熱，邪熱熾盛，熱擾神明；痰瘀互結(jié)，蒙蔽清竅；濕熱痰瘀，內(nèi)蘊(yùn)化毒，毒損腦絡(luò)。故中醫(yī)認(rèn)為該病主要病理因素為濕、瘀、痰、虛、毒，病位主要在腦，與脾胃腸也關(guān)系密切，基本病機(jī)為脾胃失司，濁毒上擾神明。

3基于“腦-腸軸” MHE的治療原則

3.1基于“腦-腸軸” MHE的西醫(yī)治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，人體腸道中內(nèi)的細(xì)菌、真菌、病毒等微生物有 100 萬億個(gè)，基因多達(dá) 300 萬到 500 萬個(gè)，是人體基因組百倍以上；而細(xì)菌種類約有l(wèi)000多種，數(shù)量達(dá)到1014左右，至少是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍［19］。腸道微生物群對(duì)在腸道和大腦之間的雙向溝通中可能有塑造神經(jīng)發(fā)育，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和刺激免疫等行為，參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)育機(jī)制中［15］。隨著對(duì)微生態(tài)制劑的深入研究，眾多臨床研究證明了微生態(tài)制劑在調(diào)整腸道微生態(tài)的數(shù)量及其菌群豐度的前提下，明顯降低血氨水平，改善神經(jīng)心理學(xué)結(jié)果［20］。國外研究者采用糞菌移植（FMT）療法，有利于逆轉(zhuǎn)腸道微生態(tài)失調(diào)，從而改善患者的認(rèn)知功能障礙［15］。隨著“腦-腸軸”理論的深入，醫(yī)者采用改善腸道微生態(tài)的治療方法，具有較好的治療效果。

3.2基于“腦-腸軸” MHE的中醫(yī)治法MHE 的中醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜多變，主要與脾胃腸功能失調(diào)有關(guān)，隨著病程的進(jìn)展，其病因病機(jī)也是有所變化的，但毒損腦絡(luò)作為關(guān)鍵的病因病機(jī)貫穿MHE病程始終。MHE多有久病傷及正氣的基礎(chǔ)，病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)，脾胃功能失調(diào)、陰陽衰竭為本，濕熱、痰凝、氣滯、血瘀、濁毒內(nèi)擾等為標(biāo)［21］。疾病初期，多以實(shí)證多見，濕痰郁熱，痞滿燥實(shí)之痰熱腑實(shí)證，治以攻積導(dǎo)滯，通腹瀉下法；痰瘀互結(jié)，蒙蔽清竅之痰濁瘀閉證，治以活血化瘀，解毒散結(jié)法；疾病中期，多以虛證多見，久病耗氣之氣虛血瘀證，治以益氣養(yǎng)陰，化瘀解毒法；疾病晚期，五臟虛極，濁毒內(nèi)盛，上擾腦絡(luò)，陰竭陽脫，治以扶正回陽固脫，解毒化濁通腑法。該病臨床論治多以虛實(shí)夾雜，應(yīng)重視健脾升清，顧護(hù)正氣，標(biāo)本兼治，兼以施治清熱利濕、化濁豁痰、活血化瘀、解毒散解之品。

4典型病案

患者王某，女，48歲，以“反復(fù)頭暈5年余，再發(fā)加重伴記憶力下降4月余”為主訴于2023年3月18日就診?；颊咦栽V5年前無明顯誘因下反復(fù)頭暈，4月前頭暈較前加重伴記憶力下降?？滔掳Y見：頭暈伴昏沉感，記憶力下降，動(dòng)作變慢，偶有頭痛、腹脹腹痛，伴有乏力納差，胸悶善嘆息，嗜睡，不伴有惡心嘔吐、視物旋轉(zhuǎn)，小便尚調(diào)，大便 2～5 d/1次。既往史：有慢性乙型病毒性肝炎繼發(fā)肝硬化伴胃底靜脈曲張、膽汁淤積性肝炎多年，平素口服恩替卡韋片抗病毒，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片利膽保肝治療。查體：神志尚清，精神萎靡，反應(yīng)遲鈍，對(duì)答尚可切題，四肢肌力肌張力正常，腹軟無壓痛，肝脾肋下可觸及，舌質(zhì)淡黯，苔薄白，脈弦澀。輔助檢查：肝功能：總膽紅素33.10 umol/L↑，直接膽紅素7.40 umol/L↑，間接膽紅素25.70 umo1/L↑，白蛋白/球蛋白1.17↓，白蛋白33.4 g/L↓，總膽汁酸29.5 umo1/L↑，肌酸激酶 441 U/L↑，低密度脂蛋白膽固醇1.85 mmol/L↓。血漿氨測定：88.8 umol/L↑。HBV-DNAlt;100 IU/mL。肝纖四項(xiàng)：III型前膠原N端肽28.11 ng/mL↑。顱腦磁共振平掃示：考慮代謝性疾病可能大（肝性腦病）。肝膽胰脾腹腔彩超：（1）肝臟彌漫性病變；（2）脾大。數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)（DST）：27分，數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT-A）：60s。西醫(yī)診斷：代謝性腦病 輕微型肝性腦??；中醫(yī)診斷：肝厥，肝郁脾虛，痰瘀毒濁證。治療：西醫(yī)予以保肝利膽，降血氨。中醫(yī)以益氣養(yǎng)陰健脾，疏肝解毒通絡(luò)為治法。處方：制大黃6 g，厚樸12 g，郁金10 g，枳實(shí)15 g，雞血藤15 g，丹參9 g，柴胡 9 g，當(dāng)歸9 g，川芎9 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，延胡索18 g，石菖蒲15 g，白芍 9 g，甘草6 g，7劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。

2022年3月25日二診：患者訴頭暈伴記憶力下降較前好轉(zhuǎn)，未見腹脹胸悶，口干納差，二便調(diào)。復(fù)查血氨：63.4 umol/L↑。原方基礎(chǔ)上去掉延胡索，加用生地黃12 g，麥冬15 g，雞內(nèi)金12 g。繼服10 d后復(fù)診。

2022年4月1日三診：諸癥減輕，查血氨：26.8 umol/L。繼服前方，定期復(fù)查血氨及肝功能。

按：本案患者為中年女性，罹患肝病日久，正氣虧虛，氣血津液虧虛，腦竅失養(yǎng)，大腸傳導(dǎo)功能失司，腑氣不通，氣機(jī)逆亂，肝郁脾虛，生濕釀痰，日久蘊(yùn)熱，久滯為瘀，痰瘀互結(jié)，內(nèi)蘊(yùn)化毒，毒損腦絡(luò)。癥見頭暈伴記憶力下降，腹脹腹痛，乏力納差，胸悶善嘆息，結(jié)合患者質(zhì)淡黯，苔薄白，脈弦澀之象，辨為肝郁脾虛，痰瘀毒濁證。治以益氣養(yǎng)陰健脾，疏肝解毒通絡(luò)，方中女貞子、墨旱蓮滋肝補(bǔ)腎；制大黃、厚樸、枳實(shí)、石菖蒲、當(dāng)歸攻積通絡(luò)，升清降濁，解毒開竅；郁金、柴胡、白芍、川芎養(yǎng)血柔肝止痛，疏肝解郁通絡(luò)；延胡索、當(dāng)歸、雞血藤、丹參補(bǔ)血活血，化瘀止痛，甘草補(bǔ)脾益氣解毒，調(diào)和諸藥。全方共奏補(bǔ)腎健脾，通腑瀉濁解毒之效，使氣機(jī)調(diào)暢，腦竅得通。

二診患者訴頭暈伴記憶力下降較前好轉(zhuǎn)，未見腹脹胸悶，口干納差，二便調(diào)。提示肝脾得補(bǔ)，腑氣已通，但毒濁仍損腦絡(luò)，故在原方基礎(chǔ)上，加用養(yǎng)陰生津，潤燥通便之生地黃、麥冬，健脾消食之雞內(nèi)金。

三診藥達(dá)病所，解毒化濁，腦腸得清，繼服前方以鞏固療效。

5小結(jié)

因MHE無特異性臨床表現(xiàn)，臨床上容易遲發(fā)診斷，若發(fā)展至肝性腦病，容易危及患者生命。古代醫(yī)家“既病防變”理論中“善治者治皮毛，……治皮膚……”早已揭示疾病初期就進(jìn)行診治的重要性。隨著對(duì)“腦-腸軸”的深入研究，為中醫(yī)學(xué)整體觀念、上病下治、腦腸同治和中醫(yī)八法之下法等理論提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論依據(jù)，有利于進(jìn)一步探討MHE發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)藥治療MHE療效確切，安全性高且副作用小，故本文基于“腦-腸軸”，采用中西醫(yī)結(jié)合診治方法，旨為今后MHE的機(jī)制研究和中醫(yī)藥防治提供新的思路與方法。參考文獻(xiàn)：

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