美容注射肉毒桿菌毒素所致肉毒桿菌中毒的病例報(bào)道

馮景　嚴(yán)倫

【摘要】 回顧分析1例醫(yī)源性肉毒桿菌中毒病例的臨床資料及診療過程，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對肉毒素中毒的認(rèn)識。在面對患者出現(xiàn)難以解釋的呼吸道、消化道或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，積極采取急救治療后仍未取得顯著療效時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)對肉毒素中毒保持高度警惕，注重詳細(xì)精確的病史詢問、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)檢查、體格檢查，盡早識別并針對病情給予專業(yè)的干預(yù)治療，改善臨床預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 肉毒桿菌毒素；并發(fā)癥；肉毒桿菌中毒；美容注射

文章編號：1672-1721（2024）02-0050-02? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R595.4

肉毒桿菌毒素（botulinum toxin，BoNT）注射液目前已被廣泛應(yīng)用于不同的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如神經(jīng)科、泌尿科、口腔科、美容科、腸胃科等。A型肉毒桿菌毒素（botulinum toxin type a，BoNT/A）制劑可防止運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，致使肌肉長期放松。美容注射是BoNT/A較為常見的注射用途，通常被認(rèn)為是安全的，但也有不良反應(yīng)的報(bào)道，主要由BoNT來源不明、注射劑量過大、操作不規(guī)范等所致。醫(yī)源性肉毒桿菌中毒患者主要臨床表現(xiàn)為全身無力、吞咽困難和呼吸窘迫，常就診于神經(jīng)內(nèi)科、急診科、呼吸內(nèi)科等科室。我國臨床醫(yī)生對醫(yī)源性肉毒素中毒了解甚少，容易誤診和漏診，延誤病情。現(xiàn)報(bào)道暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院收治的1例42歲女性患者。該患者在美容院注射BoNT/A后出現(xiàn)臨床肉毒素中毒，在使用新斯的明拮抗膽堿酶、激素沖擊治療后，出院時(shí)可自主走動。對該病例進(jìn)行分析，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的了解，使臨床醫(yī)生認(rèn)識到局部注射BoNT/A造成的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致全身效應(yīng)并可能危及生命，以減少誤診和漏診，減少呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1例42歲女性患者，因頭暈、乏力1 d入院?；颊哂谒搅⒚廊葆t(yī)院接受BoNT/A肌肉注射，30 min后，出現(xiàn)頭暈、嘔吐、全身乏力等不適癥狀，并逐漸出現(xiàn)呼吸困難和肌肉無力，遂立即于暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院急診就診。體格檢查發(fā)現(xiàn)患者神志清，雙側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌居中，咽反射正常，頸軟。上肢可抬舉，下肢不能抬舉，雙上肢疼痛刺激下可有收縮，下肢不能抬離床面。雙側(cè)軀體感覺正常，病理征未引出?；颊呒韧w健，無基礎(chǔ)病史，近期未進(jìn)食大量腌制食品，經(jīng)反復(fù)詢問確認(rèn)病史得知曾有BoNT/A注射史，當(dāng)時(shí)未感不適。急診予以止暈止吐、改善循環(huán)、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療后，患者癥狀仍無緩解。與神經(jīng)內(nèi)科聯(lián)系后，初步診斷為“肉毒素中毒”，立即轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科治療。入院后完善相關(guān)檢查，患者頭顱及頸部磁共振成像、周圍神經(jīng)檢查、心臟彩超、心電圖、肝腎功能、胸片檢查均未見異常。予以促進(jìn)毒物排泄、新斯的明拮抗膽堿酶、激素沖擊治療、營養(yǎng)神經(jīng)、主動肌肉功能鍛煉等對癥治療后，患者雙下肢肌力從Ⅰ級恢復(fù)至Ⅴ級，雙上肢肌力從Ⅲ級恢復(fù)至Ⅴ級，雙側(cè)腱反射逐漸恢復(fù)?；颊吲R床癥狀明顯改善，出院時(shí)能夠自主行走。出院后隨訪1個月，見患者健康狀況良好，未訴不適。

2 討論

BoNT最初被用作生物武器，因?yàn)樗梢云茐纳矬w的神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致頭暈、呼吸困難、肌肉無力等癥狀[1]。而后BoNT在醫(yī)學(xué)上被用于治療面部痙攣和其他肌肉運(yùn)動障礙。1979年以來BoNT已成功應(yīng)用于臨床治療中各種因骨骼肌痙攣引起的疾病，如斜視、面部抽動、頑固性頭痛、慢性偏頭痛、多汗癥等[2-4]。加拿大眼科醫(yī)生Jean Carruthers發(fā)現(xiàn)注射BoNT治療眼瞼痙攣后，患者的皺眉紋消失，這一發(fā)現(xiàn)推動了一種全新的美容實(shí)踐，徹底改變了美容治療[5]。越來越多的研究表明，BoNT可以用于整容手術(shù)。2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)BoNT在美容領(lǐng)域的應(yīng)用，BoNT注射劑逐漸成為全球主流且普遍的美容服務(wù)針劑。BoNT在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用已在世界范圍內(nèi)得到廣泛報(bào)道[6-7]。與化學(xué)換膚、拉皮等傳統(tǒng)化學(xué)美容方法相比，BoNT美容具有損傷小、無傷口、見效快、恢復(fù)快的特點(diǎn)，因此BoNT注射劑在美容領(lǐng)域頗受歡迎。

若應(yīng)用不當(dāng)，BoNT會對人體造成嚴(yán)重不利影響。BoNT作為一種鋅依賴性內(nèi)肽酶，是一種強(qiáng)效、不可逆和致命的神經(jīng)毒素，其毒性明顯高于氰化鉀。BoNT對人類的致死量僅為0.1 μg，1 g結(jié)晶毒素可殺死超過100萬人[8]。肉毒素中毒包括食源性和醫(yī)源性，食源性肉毒素中毒常見于食用臘肉、香腸、發(fā)酵豆制品等被肉毒素污染的食品，而醫(yī)源性肉毒素中毒來自于肉毒毒素注射后的嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩者主要癥狀類似，均包括頭痛、頭暈、失眠、乏力、視力模糊、睜眼困難、口齒不清、吞咽困難、肌肉無力、便秘和焦慮。研究表明，BoNT通過拮抗鈣離子影響膽堿能運(yùn)動神經(jīng)末梢，干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌纖維收縮，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹，并出現(xiàn)暫時(shí)性去神經(jīng)支配[9]，故而呼吸肌麻痹常作為肉毒素中毒患者死亡的主要原因。

隨著BoNT在化妝品領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，許多有美容需求的消費(fèi)者選擇在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)接受此類手術(shù)，這可能造成因BoNT過量而引起肉毒桿菌中毒。許多個體醫(yī)療美容機(jī)構(gòu)中BoNT的使用不符合安全標(biāo)準(zhǔn)，提供給消費(fèi)者使用的BoNT注射劑多為未經(jīng)批準(zhǔn)上市的假冒偽劣產(chǎn)品，其制備技術(shù)未達(dá)到安全要求，BoNT實(shí)際含量不詳，可能為安全治療劑量的數(shù)十倍甚至數(shù)百倍。

由于美容院操作者和患者對肉毒桿菌中毒的了解不足或知之甚少，未經(jīng)安全標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范注射BoNT的患者可能會出現(xiàn)肉毒桿菌中毒，并且出現(xiàn)呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。肉毒桿菌中毒患者的臨床表現(xiàn)往往沒有特異性，極易與其他多種疾病相混淆，導(dǎo)致經(jīng)常被延遲診斷甚至漏診。資料表明，肉毒桿菌中毒最常被誤診為重癥肌無力和吉蘭-巴雷綜合征[10-11]。除此之外，還應(yīng)與其他疾病鑒別，例如腦血管意外、Lambert-Eaton綜合征、腦膜炎、急性脊髓炎和蜱麻痹[12]，這些疾病大多存在與肉毒桿菌中毒相似的體征和癥狀。如果不能仔細(xì)識別，會有肉毒桿菌中毒漏診或誤診的可能。目前醫(yī)源性肉毒素中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，有學(xué)者提出患者存在典型的眼部、口咽部、四肢肌肉受累癥狀，在排除重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病之后，明確肉毒素注射史即可診斷為醫(yī)源性肉毒素中毒[13]。肌電圖、血清學(xué)檢查雖可作為診斷醫(yī)源性肉毒素中毒的輔助手段，但準(zhǔn)確率不高[14-15]，因此有學(xué)者提出將“BoNT注射史”作為醫(yī)源性肉毒素中毒最重要的診斷依據(jù)[16]，再結(jié)合患者病史、癥狀、體征，可明確診斷。本例報(bào)道中的患者存在明確的BoNT注射史，且出現(xiàn)了典型的肉毒素中毒表現(xiàn)，輔助檢查雖無特異性，但可診斷為醫(yī)源性肉毒素中毒。由此可知，肉毒桿菌中毒的診斷具有挑戰(zhàn)性。臨床診斷時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問病史，提高警惕，確定患者有無相關(guān)藥物注射史。當(dāng)懷疑患者有重癥肌無力或格林-巴利綜合征，以及不明原因的對稱性顱神經(jīng)麻痹，伴有或不伴有其他肌肉麻痹時(shí)，都應(yīng)考慮肉毒桿菌中毒。一旦確診為肉毒桿菌中毒，檢查范圍應(yīng)從有限的顱神經(jīng)麻痹擴(kuò)展至呼吸衰竭和完全性肢體麻痹。

肉毒桿菌中毒患者的早期治療至關(guān)重要，越早對患者展開治療，患者預(yù)后越好。早期治療包括肉毒桿菌抗毒素血清和某些對癥支持治療，如積極預(yù)防感染、激素沖擊、必要時(shí)氣管插管和機(jī)械通氣等[17-18]。一般注射肉毒桿菌抗毒素血清為首選[19]。值得一提的是，肌肉注射肉毒桿菌抗毒素血清的最佳時(shí)機(jī)是在患者發(fā)病24 h內(nèi)或癱瘓發(fā)作前，劑量為50 000～100 000 U。如果條件不允許，可運(yùn)用其他綜合治療改善患者臨床癥狀。例如本例報(bào)告中，運(yùn)用新斯的明拮抗膽堿酶、甲強(qiáng)龍激素、營養(yǎng)神經(jīng)、糾正電解質(zhì)紊亂等治療后，患者臨床癥狀大為改善，肌力恢復(fù)至Ⅴ級。醫(yī)源性肉毒素中毒在臨床上較為少見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且該類患者易隱瞞病史，故易誤診、漏診。對于疑似肉毒桿菌中毒的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)做到早識別、早診斷、早治療，這對患者預(yù)后有著重要意義。除此之外，應(yīng)加大對美容院肉毒素注射的監(jiān)管力度，禁止未經(jīng)許可的假冒偽劣產(chǎn)品在市面上流通，促進(jìn)肉毒素使用的規(guī)范化、透明化。

參考文獻(xiàn)

[1] PITA R，ROMERO A.Toxins as weapons：a historical review[J].Forensic Sci Rev，2014，26（2）：85-96.

[2] LIN K H，CHEN S P，F(xiàn)UH J L，et al.Efficacy，safety，and predictors of response to botulinum toxin type a in refractory chronic migraine：a retrospective study[J].J Chin Med Assoc，2014，77（1）：10-15.

[3] PARACKA L，KOLLEWE K，DENGLER R，et al.Botulinum toxin therapy for hyperhidrosis：reduction of injection site pain by nitrous oxide/oxygen mixtures[J].J Neural Transm（Vienna），2015，122（9）：1279-1282.

[4] GARDNER R，DAWSON E L，ADAMS G G，et al.The use of botulinum toxin to treat strabismus following retinal detachment surgery[J].Strabismus，2013，21（1）：8-12.

[5] KOPERA D.Botulinum toxin historical aspects：from food poisoning to pharmaceutical[J].Int J Dermatol，2011，50（8）：976-980.

[6] STEINSAPIR K D，GROTH M J，BOXRUD C A.Persistence of upper blepharoptosis after cosmetic botulinum toxin type A[J].Dermatol Surg，2015，41（7）：833-840.

[7] STEINSAPIR K D，ROOTMAN D，WULC A，et al.Cosmetic microdroplet botulinum toxin a forehead lift：a new treatment paradigm[J].Ophthalmic Plast Reconstr Surg，2015，31（4）：263-268.

[8] YIANNAKOPOULOU E.Serious and long-term adverse events associated with the therapeutic and cosmetic use of botulinum toxin[J].Pharmacology，2015，95（1/2）：65-69.

[9] ROSSETTO O，MEGIGHIAN A，SCORZETO M，et al.Botulinum neurotoxins[J].Toxicon，2013（67）：31-36.

[10] BADELL M L，RIMAWI B H，RAO A K，et al.Botulism during pregnancy and the postpartum period：a systematic review[J].Clin Infect Dis，2017，66（Suppl 1）：S30-S37.

[11] GRIESE S E，KISSELBURGH H M，BARTENFELD M T，et al.Pediatric botulism and use of equine botulinum antitoxin in children：a systematic review[J].Clin Infect Dis，2017，66（Suppl 1）：S17-S29.

[12] RAO A K，LIN N H，JACKSON K A，et al.Clinical characteristics and ancillary test results among patients with botulism-united states，2002-2015[J].Clin Infect Dis，2017，66（Suppl 1）：S4-S10.

[13] 田英平，石漢文，佟飛，等.肉毒中毒診療方案[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（4）：349-350.

[14] 金曉蘭，蔡華英，呂文，等.局部注射A型肉毒毒素中毒20例的電生理分析[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志，2019，25（6）：488-490.

[15] THIRUNAVUKKARASU N，JOHNSON E，PILLAI S，et al.Botulinum neurotoxin detection methods for public health response and surveillance[J].Front Bioeng Biotechnol，2018（6）：80.

[16] 徐霽，王柳清，張守成，等.醫(yī)源性肉毒素中毒誤診一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國基層醫(yī)藥，2020，27（4）：417-422.

[17] BAI L，PENG X，LIU Y，et al.Clinical analysis of 86 botulism cases caused by cosmetic injection of botulinum toxin（bont）[J].Medicine，2018，97（34）：e10659.

[18] RAO A K，SOBEL J，CHATHAM-STEPHENS K，et al.Clinical guidelines for diagnosis and treatment of botulism，2021[J].MMWR Recomm Rep，2021，70（2）：1-30.

[19] SCHUSSLER E，SOBEL J，HSU J，et al.Workgroup report by the joint task force involving American academy of allergy，asthma&immunology（aaaai），food allergy，anaphylaxis，dermatology and drug allergy（fadda）（adverse reactions to foods committee and adverse reactions to drugs，biologicals，and latex committee），and the centers for disease control and prevention botulism clinical treatment guidelines workgroup-allergic reactions to botulinum antitoxin：a systematic review[J].Clin Infect Dis，2017，66（Suppl 1）：S65-S72.

（編輯：肖宇琦）

作者簡介：馮 景，女，在讀碩士。

通信作者：嚴(yán)? 倫