華法林不同抗凝強(qiáng)度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人凝血-纖溶系統(tǒng)、肝腎功能和出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

張塬坤 趙友民 郝冬琴 張力儼 董萬亮

摘要? 目的：探討華法林不同抗凝強(qiáng)度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）病人凝血-纖溶系統(tǒng)、肝腎功能和出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。方法：選取2020年6月—2022年1月就診于我院心內(nèi)科的老年冠心病合并NVAF病人112例，隨機(jī)分為低強(qiáng)度組（56例）和標(biāo)準(zhǔn)組（56例），低強(qiáng)度組給予低強(qiáng)度華法林抗凝治療，使抗凝強(qiáng)度維持在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.6～2.0；標(biāo)準(zhǔn)組給予標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林抗凝治療，使抗凝強(qiáng)度維持在INR 2.0～3.0。觀察兩組治療后終點(diǎn)事件及出血情況，比較兩組治療前后纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酐（Scr）水平。結(jié)果：低強(qiáng)度組PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于標(biāo)準(zhǔn)組，

t-PA高于標(biāo)準(zhǔn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組缺血性腦卒中、體循環(huán)栓塞、非致命性心肌梗死、全因死亡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。低強(qiáng)度組出血事件總發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)組（P＜0.05）。結(jié)論：低強(qiáng)度華法林抗凝可明顯改善病人凝血系統(tǒng)，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞? 冠心??；非瓣膜性心房顫動(dòng)；華法林；抗凝；凝血-纖溶系統(tǒng)；肝腎功能；出血風(fēng)險(xiǎn)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.024

心房顫動(dòng)是一種常見的持續(xù)性心律失常，其患病率會(huì)隨年齡增長而增加，其中75歲以上人群發(fā)生率高達(dá)10%［1］。心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)，心房喪失收縮功能，滯留于心房內(nèi)的血液易形成血栓，脫落的血栓隨血液流動(dòng)至全身各處則會(huì)引發(fā)全身栓塞疾病或腦卒中，嚴(yán)重威脅病人生命安全［2］。研究表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）占心房顫動(dòng)的65%以上，且老年冠心病并NVAF多存在出血風(fēng)險(xiǎn)和栓塞風(fēng)險(xiǎn)［3］。因而治療老年冠心病合并NVAF需要在緩解癥狀保護(hù)心功能的同時(shí)進(jìn)行抗凝治療預(yù)防栓塞事件發(fā)生。華法林是一種維生素K的拮抗劑，可溶解血栓，具有良好的抗凝效果。抗凝不足達(dá)不到預(yù)防效果，但過度抗凝易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，目前抗凝藥物試驗(yàn)結(jié)果多來自于國外，歐洲心房顫動(dòng)指南建議抗凝強(qiáng)度維持在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0［4］，但歐美人群與我國人群相比，無論是飲食習(xí)慣、腸道吸收功能還是種族基因都存在較大差異，指南推薦抗凝強(qiáng)度是否適合我國居民仍存在爭議，且老年人常合并不同程度器官功能下降，目前我國對老年冠心病并NVAF抗凝強(qiáng)度尚未達(dá)成一致。本研究探討華法林不同抗凝強(qiáng)度對老年冠心病并NVAF病人凝血-纖溶系統(tǒng)、肝腎功能和出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 臨床資料

選取2020年6月—2022年1月就診于我院心內(nèi)科的老年冠心病合并NVAF病人112例，隨機(jī)分為低強(qiáng)度組（56例）和標(biāo)準(zhǔn)組（56例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［5］冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合《冠心病心臟康復(fù)基層指南（2020年）》［6］中NVAF診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）NVAF卒中風(fēng)險(xiǎn)評分（CHA2DS2-VASc）≥2分；4）病人依從性較好；5）病人及其家屬均已知情本試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）凝血功能異常者；2）近3個(gè)月內(nèi)服用過與華法林相互作用的藥劑者；3）有消化道出血或其他抗凝禁忌者；4）有腦卒中既往病史者；5）精神異?；驘o法溝通者；6）對華法林成分過敏者。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

基金項(xiàng)目? 河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃（No.LHGJ20200394）

作者單位? 1.鄭州人民醫(yī)院（鄭州? 450000），E-mail：zhangyuankun666666@126.com；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院

引用信息? 張塬坤，趙友民，郝冬琴，等.華法林不同抗凝強(qiáng)度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人凝血-纖溶系統(tǒng)、肝腎功能和出血風(fēng)險(xiǎn)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：337-340.

1.2? 方法

兩組除給予降壓、降脂常規(guī)治療外，均測量初始INR值。低強(qiáng)度組口服華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格：每片2.5 mg），初始劑量為2.5 mg/d，連續(xù)給藥3 d后檢測INR值，若INR＜1.6，則在4～6 d每次增加0.625 mg，直至INR控制在1.6～2.0。標(biāo)準(zhǔn)組口服華法林鈉片，初始劑量為5.0 mg/d，連續(xù)給藥3 d后檢測INR值，每次增減0.625 mg，直至INR控制在2.0～3.0，此后持續(xù)服用該劑量。每日睡前服用，第4天起每日檢測INR值直至達(dá)到目標(biāo)INR，達(dá)標(biāo)后每周檢測1次，連續(xù)2次達(dá)標(biāo)后改為每4周檢測1次。兩組均隨訪6個(gè)月。

1.3? 觀察指標(biāo)

1）凝血-纖溶系統(tǒng)：于治療前和治療6個(gè)月后，采集病人空腹靜脈血5 mL，離心靜置，采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫反應(yīng)試劑盒檢測病人組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物-1（plasma plasminogen activation inhibitor，PAI-1）、D-二聚體（D-dimer，D-D），采用賽科希德SF-8100高速全自動(dòng)凝血測試儀，嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)測定并記錄凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）；2）肝腎功能：于治療前和治療6個(gè)月后，采集病人空腹靜脈血5 mL，離心靜置，采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫反應(yīng)試劑盒檢測病人血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氫基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（serum creatinine，Scr）水平；3）統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)事件和出血事件發(fā)生情況。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組凝血-纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較

治療前兩組PAI-1、t-PA、D-D、PT、APTT、FIB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月，兩組PAI-1、D-D、FIB均下降，且低強(qiáng)度組低于標(biāo)準(zhǔn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組PT均減少，且低強(qiáng)度組短于標(biāo)準(zhǔn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組t-PA均升高，且低強(qiáng)度組高于標(biāo)準(zhǔn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組APTT均延長，且低強(qiáng)度組短于標(biāo)準(zhǔn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.2? 兩組肝腎功能指標(biāo)比較

治療前后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.3? 兩組終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較

兩組終點(diǎn)事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.4? 兩組出血事件發(fā)生情況比較

低強(qiáng)度組出血事件總發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)組（P＜0.05）。詳見表5。

3? 討? 論

心房顫動(dòng)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年人的心房顫動(dòng)發(fā)病率和死亡率均較高［7］。心房顫動(dòng)頻次可高達(dá)350～600次/min，致使血液容易凝固形成血栓。研究表明，栓塞性腦卒中約占腦卒中的20%，而NVAF是導(dǎo)致栓塞性腦卒中的主要原因［8］，NVAF病人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍。為防止栓塞事件發(fā)生，有學(xué)者建議，CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF病人需進(jìn)行有效抗凝治療［9］，華法林較為常用，但受種族差異影響，且老年人肝腎功能減弱，故歐美指南推薦的INR水平對我國老年人是否適用仍存在爭議。華法林可以阻斷凝血過程從而抑制新的血栓形成，防止血栓脫落和栓塞性事件發(fā)生。研究證明，華法林可以降低NVAF病人61%栓塞性卒中風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可使死亡率降低25%［10-11］。本研究中，低強(qiáng)度組出血事件發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)組（19.64%與44.64%，P＜0.05），結(jié)果表明低強(qiáng)度華法林對老年冠心病并NVAF抗凝效果顯著且可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，與葉貞發(fā)等［12］研究一致。

PAI-1是t-PA的快速抑制物，血液循環(huán)中的凝血系統(tǒng)激活時(shí)，纖維蛋白形成的同時(shí)血漿中的纖維蛋白溶酶原在t-PA作用下生成纖維蛋白溶酶降解纖維蛋白，溶解形成的血栓，其中，血漿中t-PA濃度受PAI-1活性或濃度的調(diào)控，PAI-1過高則容易形成血栓，過低則易出血。D-D是血栓性疾病的重要指標(biāo)，其濃度過高表明血栓不穩(wěn)定，其濃度降低表明血栓沒有蔓延。APTT、PT是重要凝血指標(biāo)；FIB是在肝臟合成后轉(zhuǎn)移釋放到血清中的糖蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子，在血管或者組織損傷時(shí)通過促進(jìn)血小板聚集，使細(xì)胞凝固成團(tuán)起到止血作用。本研究中，低強(qiáng)度組PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于標(biāo)準(zhǔn)組，t-PA高于標(biāo)準(zhǔn)組（P＜0.05），表明低強(qiáng)度華法林對老年冠心病并NVAF凝血-纖溶系統(tǒng)改善效果更明顯，這是因?yàn)榭鼓委熀蟛∪梭w內(nèi)凝血系統(tǒng)活性下降，機(jī)體內(nèi)血栓減少，纖溶系統(tǒng)活性下降，與王朋飛等［13-14］研究結(jié)果一致。

ALT、AST主要存在于肝臟細(xì)胞中，當(dāng)肝臟細(xì)胞受到損傷時(shí)，ALT被大量釋放到血清中，其血清含量迅速升高；Scr是人體代謝產(chǎn)物，經(jīng)由腎臟過濾，其血清含量升高時(shí)，提示腎臟受損。本研究中，治療后兩組ALT、AST、Scr均有輕微升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果表明，華法林對老年冠心病并NVAF病人肝腎功能有輕微損傷，與趙紅玉等［15］研究結(jié)果一致。

綜上所述，低強(qiáng)度華法林對老年冠心病并NVAF抗凝效果更好，且低強(qiáng)度法華林可改善病人凝血系統(tǒng)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

［1］? 鄒燁，陸文靜，計(jì)秋旖，等.非瓣膜性房顫患者應(yīng)用利伐沙班出血危險(xiǎn)因素分析［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2020，29（5）：310-314.

［2］? 陳宇，周宏林，朱素燕，等.華法林周劑量給藥策略治療非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的療效及可行性分析［J］.中國循環(huán)雜志，2020，35（4）：368-373.

［3］? 劉全未，邵陽.低強(qiáng)度抗凝對老年穩(wěn)定性冠心病并發(fā)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者療效及安全性的影響［J］.嶺南心血管病雜志，2019，25（3）：299-302.

［4］? STEFFEL J，VERHAMME P，POTPARA T S，et al.The 2018 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation［J］.European Heart Journal，2018，39（16）：1330-1393.

［5］? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)，等.穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

［6］? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)，等.冠心病心臟康復(fù)基層指南（2020年）［J］.中華全科醫(yī)師雜志，2021，20（2）：150-165.

［7］? 黃芳，王永康.新型抗凝藥與華法林對非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝效果的臨床評價(jià)［J］.中國動(dòng)脈硬化雜志，2022，30（9）：773-777.

［8］? 顧敏，顧翔.老年非瓣膜性房顫患者華法林抗凝強(qiáng)度的研究進(jìn)展［J］.中華老年多器官疾病雜志，2019，18（3）：232-236.

［9］? WANG Y P，KEHAR R，IANSAVITCHENE A，et al.Bleeding risk in nonvalvular atrial fibrillation patients receiving direct oral anticoagulants and warfarin：a systematic review and meta-analysis of observational studies［J］.TH Open，2020，4（3）：e145-e152.

［10］? 侯曉林，曾慶華，陳旸，等.利伐沙班與華法林用于房顫導(dǎo)管消融術(shù)后療效及安全性的系統(tǒng)分析［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（1）：83-86.

［11］? 吳立昊，廖禮君.不同華法林抗凝強(qiáng)度對老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)臨床療效及安全性終點(diǎn)事件的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（15）：2472-2475.

［12］? 葉貞發(fā)，葉齊饒，賴心味.不同強(qiáng)度華法林抗凝對老年非瓣膜性房顫患者長期療效及預(yù)后的影響［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（9）：55-58.

［13］? 王朋飛，楊成飛.華法林對房顫患者的療效及對凝血功能、血小板參數(shù)以及血流變化的影響［J］.血栓與止血學(xué)，2021，27（1）：66-68.

［14］? 白重陽，張惠中.華法林對房顫患者的凝血功能血小板參數(shù)以及血流變化的影響［J］.河北醫(yī)學(xué)，2020，26（1）：173-176.

［15］? 趙玉紅，陳凱峰，田蔚然，等.華法林對老年持續(xù)性房顫患者的療效［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（1）：98-100.

（收稿日期：2022-08-23）

（本文編輯王麗）