白細(xì)胞亞型相關(guān)炎性生物標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉全寶 馬登峰 邱金 裴志強 蘇鑫

摘要? 動脈粥樣硬化作為心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，是一個慢性免疫炎癥過程。白細(xì)胞亞型衍生的新型炎性生物標(biāo)志物對于提高冠心病診斷準(zhǔn)確性、進(jìn)行疾病危險分層、提供預(yù)后信息、開發(fā)預(yù)防和治療的新策略至關(guān)重要。本研究主要對與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等主要白細(xì)胞亞型相關(guān)的新型炎性生物標(biāo)志物（如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值）與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞? 冠心病；冠狀動脈粥樣硬化；生物標(biāo)志物；中性粒細(xì)胞；單核細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.018

作者單位? 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030000）

通訊作者? 馬登峰，E-mail：mdfdoctor@163.com

引用信息? 劉全寶，馬登峰，邱金，等.白細(xì)胞亞型相關(guān)炎性生物標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：306-312.

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，是一個慢性免疫炎癥過程。氧化的低密度脂蛋白膽固醇（ox-LDL）及血管內(nèi)皮損傷引起的低度炎癥反應(yīng)，觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答在多種細(xì)胞因子的調(diào)控下參與AS的發(fā)生和發(fā)展。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞亞型炎性細(xì)胞在AS過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用［1］。從常規(guī)血液檢查中獲得的白細(xì)胞亞型相關(guān)的新型炎性生物標(biāo)志物因其廉價易得的優(yōu)點，近些年來在冠心病（coronary artery disease，CAD）的診斷、危險分層、預(yù)后及制定預(yù)防和治療策略等方面得到了廣泛的研究。本研究對與幾種主要白細(xì)胞亞型相關(guān)的新型炎性生物標(biāo)志物［如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）］與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1? 中性粒細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物

中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中最活躍和最重要的白細(xì)胞之一，是急性炎癥反應(yīng)的第一道防線和固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞因子，具有較強的趨化和吞噬作用。在AS不同階段均發(fā)揮著重要作用。

1.1? 中性粒細(xì)胞在AS中的作用

在AS的初始階段，活化血小板產(chǎn)生的趨化因子，如CC-趨化因子配體5（CC-chemokine ligand 5，CCL5），促進(jìn)中性粒細(xì)胞的激活和募集。在動脈管腔內(nèi)，活化的中性粒細(xì)胞分泌顆粒蛋白，包括抗菌肽、組織蛋白酶G和α-防御素，促進(jìn)單核細(xì)胞聚集。同時也分泌活性氧（reactive oxygen species，ROS）和蛋白酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞層的失調(diào)和激活以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的分解使免疫細(xì)胞的黏附和遷移增加，并使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從動脈的管腔內(nèi)遷移到基底部。在AS的發(fā)展過程中，中性粒細(xì)胞分泌的顆粒蛋白也刺激巨噬細(xì)胞活化并促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成［2］。近年來，中性粒細(xì)胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）在AS發(fā)展中的作用日益受到人們的關(guān)注。在AS的模型小鼠中，NETs刺激NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體來激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促AS的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18［3］。此外，中性粒細(xì)胞分泌的髓過氧化物酶介導(dǎo)LDL-C的氧化也加速了泡沫細(xì)胞的形成［4］。在AS的晚期，活化的血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通過分泌CC-趨化因子配體7（CC-chemokine ligand 7，CCL7）刺激中性粒細(xì)胞釋放含有細(xì)胞毒性的組蛋白H4的NETs誘導(dǎo)VSMCs細(xì)胞質(zhì)膜穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5］。另一方面，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶降解ECM并誘導(dǎo)VSMCs的死亡而導(dǎo)致纖維帽變薄，形成不穩(wěn)定的斑塊。此外，中性粒細(xì)胞也刺激內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激和凋亡，導(dǎo)致斑塊侵蝕。這一過程由內(nèi)皮細(xì)胞的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2和NETs進(jìn)行調(diào)節(jié)［6-7］。

1.2? NLR與冠心病的相關(guān)性

NLR是均衡先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的最佳表達(dá)。如今，NLR已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。一些研究顯示NLR對冠心病的診斷、危險分層及對預(yù)后的評估有一定的價值［8-10］。有研究報道，NLR是急性冠脈綜合征（ACS）的獨立預(yù)測指標(biāo)，可以作為診斷ACS的輔助生物標(biāo)志物［8］。Tahto等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ACS病人的NLR值與超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān)，與淋巴細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這提示NLR在評價ACS心肌病變程度和炎癥強度方面具有重要意義。急性心肌梗死（AMI）病人的平均NLR值也顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛病人，由此認(rèn)為NLR在鑒別ACS臨床類型中也存在重要價值。先前已經(jīng)有研究證實，NLR與冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）評估的冠心病的解剖學(xué)病變嚴(yán)重程度存在強烈的相關(guān)性，例如，Kaya等［12］研究表明，NLR是嚴(yán)重AS的獨立預(yù)測因子，可能有助于冠心病病人的風(fēng)險分層。一項納入17項觀察性研究、涉及7 017例冠心病病人的薈萃分析也顯示，高NLR與冠心病病變嚴(yán)重程度相關(guān)［13］。此外，血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）≤0.80病人的NLR水平也明顯增高，并且NLR是通過FFR評估的穩(wěn)定型冠心?。╯table coronary heart disease，SCAD）病人冠狀動脈功能學(xué)顯著狹窄的獨立預(yù)測因子［14］。冠心病的自然病程通常始于AS，逐漸進(jìn)展為慢性冠脈綜合征（CCS）、ACS，最終發(fā)展為心力衰竭。NLR對冠心病進(jìn)展的各個階段均有預(yù)測價值。首先，在AS階段，NLR升高的病人更有可能出現(xiàn)易損斑塊和更高的炎癥狀態(tài)［15］，易損斑塊可進(jìn)展為斑塊破裂和血栓形成，具有很強的誘發(fā)ACS的潛能［16-17］。在CCS中，NLR升高對長期主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACEs）有預(yù)測價值。Wada等［18］研究對2 070例接受選擇性經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的冠心病病人中位隨訪7.4年后發(fā)現(xiàn)NLR值升高是選擇性PCI治療后長期MACEs的獨立預(yù)測因子，評估術(shù)前的NLR值對SCAD病人的風(fēng)險分層有價值。這一結(jié)論在超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）低的SCAD病人中同樣適用［19］。在ACS病人中，PCI術(shù)后NLR水平增高與大面積心肌梗死以及病人的不良臨床結(jié)局相關(guān)［20］。而導(dǎo)致ACS病人梗死面積擴大和長期不良結(jié)局的原因可能有溶栓失敗、心肌再灌注受損及支架內(nèi)再狹窄。因此，這些原因與NLR水平升高也有關(guān)系［21-23］。此外，高NLR的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人在住院期間發(fā)生心肌梗死后機械并發(fā)癥的風(fēng)險也會增加，因此，這類病人在PCI術(shù)后需要更強化的治療［10］。AMI后，炎癥在心室重塑的發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用［24］，有研究認(rèn)為NLR升高與心室重塑有關(guān)［25］，而長期的心室重塑會增加病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險。最后，在心力衰竭病人中，NLR水平升高也是心力衰竭病人病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的有效輔助指標(biāo)［26］。NLR升高與心力衰竭病人的不良預(yù)后相關(guān)可能有以下兩方面原因：首先，中性粒細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子增加可直接損害心肌功能［27］；其次，NLR升高也可能反映交感神經(jīng)張力增加，這是導(dǎo)致心力衰竭的關(guān)鍵病理生理機制之一［28］。

2? 單核細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物

單核細(xì)胞是由骨髓中的造血干細(xì)胞產(chǎn)生的壽命較短、體積最大的血細(xì)胞，成熟的單核細(xì)胞被釋放入血液循環(huán)，一方面產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥的發(fā)展，另一方面可進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞參與免疫應(yīng)答。在人體中，依據(jù)細(xì)胞表面CD14和CD16的表達(dá)，將單核細(xì)胞分為經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14＋＋CD16－）、中間型單核細(xì)胞（CD14＋CD16＋）和非經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14＋CD16＋＋）3個亞型；在小鼠模型中，根據(jù)淋巴細(xì)胞表面抗原6復(fù)合體（lymphocyte antigen six complex，Ly6C）的表達(dá)，單核細(xì)胞可為Ly6Chi單核細(xì)胞（CCR2＋CX3CR1－Ly6Chi）和Ly6Clo單核細(xì)胞（CCR2－CX3CR1＋Ly6Clo）2個亞型，其中Ly6Chi單核細(xì)胞相當(dāng)于人類經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14＋＋CD16－）和中間型單核細(xì)胞（CD14＋CD16＋）；而Ly6Clo單核細(xì)胞與人類非經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14＋CD16＋＋）相對應(yīng)［29］。

2.1? 單核細(xì)胞在AS中的作用

單核細(xì)胞也是AS斑塊中含量最豐富的白細(xì)胞。在AS發(fā)展的慢性炎癥過程中，單核細(xì)胞及其來源的巨噬細(xì)胞的募集和活化占主導(dǎo)地位。在AS的早期階段，高血壓、高血糖、吸煙、ox-LDL等因素驅(qū)使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生激活，并觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞上血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等黏附分子和選擇素的上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致Ly6Chi單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，并進(jìn)一步向內(nèi)皮下遷移，而Ly6Clo單核細(xì)胞則活躍地沿脈管系統(tǒng)“巡邏”［30］，并且“巡邏”的Ly6Clo單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的維護很重要［31］。穿過內(nèi)皮屏障的Ly6Chi單核細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）的調(diào)節(jié)下分化為巨噬細(xì)胞。一方面，巨噬細(xì)胞通過釋放ROS、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-12p70（interleukin 12p70，IL-12p70）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、 調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（RANTES）等多種促炎細(xì)胞因子維持慢性炎癥反應(yīng)；另一方面，巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體攝取ox-LDL成為泡沫細(xì)胞，形成脂肪條紋，繼而發(fā)展為成熟的纖維斑塊。除此之外，ox-LDL激活巨噬細(xì)胞表面的TLR信號通路還會導(dǎo)致斑塊炎癥加重。最終，斑塊穩(wěn)定性的改變造成了引起ACS的斑塊破裂和冠狀動脈血栓的形成［2，32］。

2.2? MLR與冠心病的相關(guān)性

MLR是將兩種炎性細(xì)胞聯(lián)合的一種新型炎性生物標(biāo)志物。已經(jīng)有研究顯示，MLR與AS斑塊穩(wěn)定性及冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)。AS斑塊的形成是一個復(fù)雜的過程，涉及內(nèi)膜炎癥、纖維化、鈣化和血管生成。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是這一過程中的關(guān)鍵細(xì)胞。首先，MLR在識別AS斑塊穩(wěn)定性方面存在價值。Fan等［33］研究發(fā)現(xiàn)MLR水平升高是穩(wěn)定型心絞痛病人發(fā)生薄纖維帽粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）的獨立危險因素。此外，MLR與虛擬組織學(xué)-血管內(nèi)超聲（virtual histology-intravascular ultrasound，VH-IVUS）評估的靶病變中斑塊壞死核心的數(shù)量呈正相關(guān)。相比于IVUS，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）具有更高的分辨率（10 μm），可以準(zhǔn)確地識別AS斑塊的特征，并觀察冠狀動脈的微結(jié)構(gòu)，如斑塊的纖維帽、脂質(zhì)核和血管內(nèi)血栓。Zhang等［34］對72例接受OCT檢查的ACS病人進(jìn)行回顧性觀察發(fā)現(xiàn)，在高M(jìn)LR水平的ACS病人中，非罪犯斑塊表現(xiàn)出更脆弱的特征，其特征是纖維帽更薄、最大脂質(zhì)弧更大、斑塊長度更長。同時，高M(jìn)LR水平的ACS病人發(fā)生斑塊破裂及TCFA的概率均增高。除了與AS斑塊穩(wěn)定性相關(guān)外，MLR也與冠心病的發(fā)病有關(guān)。Ji等［35］認(rèn)為MLR是冠心病存在的獨立危險因素，也是病變嚴(yán)重程度的獨立預(yù)測因子。在臨床上也觀察到無癥狀的亞臨床冠心病病人發(fā)生急性心血管不良事件。Si等［36］研究發(fā)現(xiàn)MLR也是亞臨床冠心病的獨立危險因素。因此，在病人出現(xiàn)缺血癥狀之前使用這些非侵入性臨床標(biāo)志物預(yù)測亞臨床冠心病的患病率可以提高對無癥狀冠心病病人的診斷和預(yù)防，減少不良冠心病并發(fā)癥的發(fā)生。除了糖尿病和高血壓等傳統(tǒng)的危險因素外，心理壓力和抑郁越來越被認(rèn)為是冠心病發(fā)病的主要危險因素［37］，有研究指出，在SCAD病人中，MLR升高可能與病人的抑郁癥狀、神經(jīng)內(nèi)分泌-交感神經(jīng)活性增加以及IL-6、CRP等炎性細(xì)胞因子存在相關(guān)性［38］。這些細(xì)胞因子作為心理神經(jīng)免疫炎癥（psychoneuroendocrino-immuno-inflammatory，PNI）系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在AS形成早期發(fā)揮著重要的作用。因此，MLR可作為PNI的相關(guān)標(biāo)志物用于SCAD病人的常規(guī)臨床監(jiān)測。早期識別冠心病病人病變的嚴(yán)重程度，不僅可以優(yōu)化治療策略，降低醫(yī)療成本，而且對于改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高病人生活質(zhì)量至關(guān)重要。Syntax評分是一項結(jié)合病人臨床和解剖風(fēng)險的評估工具，用于冠心病病人的危險分層并指導(dǎo)血運重建，與病人長期MACEs獨立相關(guān)39］。Ji等［35］研究發(fā)現(xiàn)MLR水平與冠心病病人的Syntax評分呈正相關(guān)，這反映了MLR相對較高的病人冠狀動脈狹窄可能更嚴(yán)重，并且相比于NLR，MLR對反映冠心病病變的嚴(yán)重程度具有更好的性能［40-41］。對接受PCI治療的冠心病病人的長期隨訪發(fā)現(xiàn)MLR水平的增加也與病人的全因死亡率、心源性死亡率和MACEs顯著相關(guān)，這表明MLR也可以作為反映冠心病病人預(yù)后的指標(biāo)［42］。此外，MLR增加與心臟重癥監(jiān)護室病人的住院死亡率也獨立相關(guān)，這為MLR在重癥冠心病病人中的應(yīng)用提供了依據(jù)［43］。

3? 淋巴細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物

淋巴細(xì)胞是由淋巴器官產(chǎn)生的體積最小的白細(xì)胞，是免疫反應(yīng)的核心，其主要包括4種類型：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK淋巴細(xì)胞及K淋巴細(xì)胞。與巨噬細(xì)胞相似，特別是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞也參與AS的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

3.1? T淋巴細(xì)胞在AS中的作用

T淋巴細(xì)胞按其免疫作用分為CD4＋的輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）、CD8＋的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell，CTL）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等。在小鼠和人類AS斑塊中，大多數(shù)T細(xì)胞是表達(dá)αβT細(xì)胞受體的CD4＋Th細(xì)胞。CD8＋T細(xì)胞也存在于人類AS斑塊中［42］，但在小鼠病變中數(shù)量較少［44］。CD4＋Th細(xì)胞的主要特征亞群有：Th1、Th2及Th17亞群。其中Th1亞群在AS斑塊中最為突出，它通過表達(dá)T-box轉(zhuǎn)錄因子21（T-box transcription factor 21，TBX21）和趨化因子受體，如CXC-趨化因子受體3（CXC-chemokine receptor 3，CXCR3）、CC-趨化因子受體5（CC-chemokine receptor 5，CCR5）等途徑募集到斑塊中，并通過分泌干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響巨噬細(xì)胞極化，調(diào)節(jié)冠心病危險因素，從而直接降低斑塊的穩(wěn)定性。此外，Th1細(xì)胞還可表達(dá)IL-2、IL-3、TNF-α和淋巴毒素等其他促炎因子而加重炎癥反應(yīng)［45］。在小鼠AS斑塊中，相當(dāng)比例的T細(xì)胞表達(dá)Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13［46］。然而，Th2細(xì)胞途徑在AS發(fā)展中的作用仍存在爭議，這與AS病變的階段、部位、Th2分泌因子的類型及實驗?zāi)Ｐ陀嘘P(guān)［47］。同樣，Th17細(xì)胞在AS中的作用也尚不清楚，它主要分泌IL-17，在不同的炎癥環(huán)境中發(fā)揮不同的作用。一方面，在免疫、內(nèi)皮和基質(zhì)細(xì)胞中，IL-17誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和趨化因子的分泌，從而促進(jìn)AS的發(fā)展；另一方面，IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）誘導(dǎo)Th17細(xì)胞同時產(chǎn)生IL-17和IL-10，而IL-10具有抗AS的作用［45］。

CD8＋CTL細(xì)胞同時具有致AS和抗AS的雙重作用。一方面，CD8＋T細(xì)胞通過表達(dá)顆粒酶B、穿孔素和TNF-α誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，通過表達(dá)INF-γ等促炎細(xì)胞因子上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）促進(jìn)斑塊炎癥的進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊壞死核心的擴張及不穩(wěn)定斑塊的形成［48］。另一方面，CD8＋ T細(xì)胞通過Fas-FasL的途徑限制巨噬細(xì)胞含量和CD4＋ T細(xì)胞反應(yīng)，在AS晚期病變中發(fā)揮局部保護作用［49］。

在特定抗原和細(xì)胞因子的刺激下，原始CD4＋T細(xì)胞還可以分化為Treg亞群，這些CD4＋Treg細(xì)胞占外周血CD4＋T細(xì)胞的5%～10%。不同于Th1亞型，Treg細(xì)胞通過分泌抗炎細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β來發(fā)揮抗AS的作用［50］。有研究顯示，在AS的消退過程中，Treg細(xì)胞在斑塊中含量豐富，并促進(jìn)晚期AS斑塊的收縮和斑塊炎癥的消退［51］。

3.2? B淋巴細(xì)胞在AS中的作用

B淋巴細(xì)胞在AS中的作用具有亞群特異性，特別是B1和B2細(xì)胞亞群。B1細(xì)胞以非依賴T細(xì)胞的形式分泌抗AS的IgM抗體，其與ox-LDL表面上的氧化特異性表位結(jié)合，阻滯巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)和產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而減少泡沫細(xì)胞形成并限制炎癥反應(yīng)。B2細(xì)胞通過產(chǎn)生致AS的免疫球蛋白IgG激活T細(xì)胞和誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生來促進(jìn)AS的發(fā)展［52］。因此，通過減少B2細(xì)胞同時保留或增加B1細(xì)胞可以為預(yù)防AS提供理想的治療策略。在低密度脂蛋白受體基因敲除（LDLR－/－）小鼠模型中通過激活B和T淋巴細(xì)胞衰減因子（B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA）通路，可以減少濾泡性B2細(xì)胞并增加B1細(xì)胞的含量，誘導(dǎo)CD4＋T細(xì)胞向Treg的方向分化，增加病變的膠原含量，從而預(yù)防AS的發(fā)展［53］。另外，無論是B1細(xì)胞還是B2細(xì)胞均可產(chǎn)生調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cells，Breg），其通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10抑制Th細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗原提呈及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制血管炎癥，產(chǎn)生抗AS的作用［52］。

3.3? PLR與冠心病的相關(guān)性

基于血小板和淋巴細(xì)胞計數(shù)的PLR是反映全身炎癥的有效指標(biāo)［54］。作為一種簡單、經(jīng)濟有效的血液炎性生物標(biāo)志物，其在冠心病的風(fēng)險評估方面受到了廣泛的關(guān)注。已有研究顯示PLR與冠心病病人冠狀動脈病變嚴(yán)重程度、危險分層、側(cè)支循環(huán)（coronary collateral circulation，CCC）、冠狀動脈慢血流（slow coronary flow，SCF）及病人的預(yù)后均存在相關(guān)性。Li等［55］研究根據(jù)Gensini評分將AMI病人納入不同嚴(yán)重程度組，發(fā)現(xiàn)Gensini評分較高的病人比評分低的病人有更高的PLR，并且高PLR的AMI病人發(fā)生院內(nèi)MACEs的概率也顯著增高，從而證明PLR可以作為評估高危AMI和Gensini評分評估的冠心病嚴(yán)重程度的獨立預(yù)測指標(biāo)。一項專注于非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）病人的研究也顯示PLR與NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACEs顯著相關(guān)，并且PLR聯(lián)合全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）風(fēng)險評分對院內(nèi)MACEs的預(yù)測價值顯著提高［56］。通過心肺運動試驗（CPET）評估的心臟功能能力（functional capacity，F(xiàn)C）是一種新的、獨立的冠心病病人預(yù)后標(biāo)志物。Drugescu等［57］研究發(fā)現(xiàn)，通過CEPT評估的心臟功能能力受損的SCAD病人和近期行選擇性PCI的病人的PLR顯著高于心臟功能能力保留的病人，因此，認(rèn)為PLR可以預(yù)測SCAD和近期行選擇性PCI治療病人的心臟功能能力，并有助于優(yōu)先考慮高危病人進(jìn)行心臟康復(fù)治療。CCC是冠心病中缺血心肌區(qū)域血液供應(yīng)的替代來源。ACS病人良好CCC的建立與良好的心肌灌注、心室功能的改善和病人長期MACEs發(fā)生率降低有關(guān)。Akdag等［58］研究發(fā)現(xiàn)，CCC不良（Rentrop血流分級為0級、1級）的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人表現(xiàn)出更高的PLR，表明高PLR是NSTEMI病人不良CCC的重要預(yù)測因子。大約1%的SCAD病人在行CAG檢查時出現(xiàn)冠狀動脈血流緩慢的情況，已經(jīng)證實SCF與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，此外，SCF還可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。Akboga等［59］研究發(fā)現(xiàn)，CAG前PLR水平升高與SCF的存在有著顯著且獨立的相關(guān)性。早期通過PLR預(yù)測CSF，有利于避免因CSF導(dǎo)致的惡性心血管事件的發(fā)生。此外，PLR還和冠心病病人的預(yù)后相關(guān)。對擇期PCI治療的SCAD病人的5年隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR水平增高和5年的MACEs增加有關(guān)［60］。Li等［61］研究也發(fā)現(xiàn)，PLR與ACS病人PCI術(shù)后1年的MACEs獨立相關(guān)，但其對ACS病人的預(yù)后預(yù)測價值有限，將PLR與其他風(fēng)險分層指標(biāo)結(jié)合可能提高其預(yù)后價值。AMI后心肌缺血和損傷引起強烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血液高凝會誘發(fā)左心室血栓形成（left ventricular thrombosis，LVT），進(jìn)一步增加腦栓塞等血栓性事件的發(fā)生。在一項回顧性隊列研究中，AMI后未接受PCI治療且并發(fā)LVT的病人PLR增高是LVT溶解較少的獨立預(yù)測指標(biāo)［62］，這可能是因為在未行PCI治療的病人中，更嚴(yán)重的心肌缺血誘發(fā)了較嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。腦卒中是冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后出現(xiàn)的一種罕見但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，術(shù)前PLR增高同時也對CABG術(shù)后發(fā)生腦卒中具有預(yù)測價值［63］。

4? 小? 結(jié)

AS是由多種免疫炎性細(xì)胞參與的一種復(fù)雜的慢性免疫炎癥過程。從血液學(xué)檢查中獲得的白細(xì)胞亞型相關(guān)炎性生物標(biāo)志物因其簡單易得且經(jīng)濟有效的優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于臨床。因此，通過探索更多的免疫炎性細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物有望提高對冠心病的診斷準(zhǔn)確性、指導(dǎo)疾病危險分層、提供預(yù)后信息并開發(fā)出預(yù)防和治療的新策略。

參考文獻(xiàn)：

［1］? 王敏，李瑾.炎性細(xì)胞在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展［J］.中國動脈硬化雜志，2022，30（3）：265-270.

［2］? MORIYA J.Critical roles of inflammation in atherosclerosis［J］.Journal of Cardiology，2019，73（1）：22-27.

［3］? SOEHNLEIN O，ORTEGA-GMEZ A，DRING Y，et al.Neutrophil-macrophage interplay in atherosclerosis：protease-mediated cytokine processing versus NET release［J］.Thrombosis and Haemostasis，2015，114（4）：866-867.

［4］? DELPORTE C，BOUDJELTIA K Z，NOYON C，et al.Impact of myeloperoxidase-LDL interactions on enzyme activity and subsequent posttranslational oxidative modifications of ApoB-100［J］.Journal of Lipid Research，2014，55（4）：747-757.

［5］? SILVESTRE-ROIG C，BRASTER Q，WICHAPONG K，et al.Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death［J］.Nature，2019，569（7755）：236-240.

［6］? QUILLARD T，ARAJO H A，F(xiàn)RANCK G，et al.TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress，apoptosis and detachment：implications for superficial erosion［J］.European Heart Journal，2015，36（22）：1394-1404.

［7］? FRANCK G，MAWSON T L，F(xiàn)OLCO E J，et al.Roles of PAD4 and NETosis in experimental atherosclerosis and arterial injury：implications for superficial erosion［J］.Circulation Research，2018，123（1）：33-42.

［8］? MOHAMMED S A，MOHAMMED O A，KASIM A M A.Accuracy of neutrophil to lymphocyte and monocyte to lymphocyte ratios as new inflammatory markers in acute coronary syndrome［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2021，21（1）：422.

［9］? MALEKI M，TAJLIL A，SEPARHAM A，et al.Association of neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） with angiographic SYNTAX score in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome（NSTE-ACS）［J］.Journal of Cardiovascular and Thoracic Research，2021，13（3）：216-221.

［10］? YOON G S，CHOI S H，WOO S I，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio at emergency room predicts mechanical complications of ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Journal of Korean Medical Science，2021，36（19）：e131.

［11］? TAHTO E，JADRIC R，POJSKIC L，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio and its relation with markers of inflammation and myocardial necrosis in patients with acute coronary syndrome［J］.Medical Archives，2017，71（5）：312-315.

［12］? KAYA H，ERTA瘙塁 F，SOYDIN M S，et al.Association between neutrophil to lymphocyte ratio and severity of coronary artery disease［J］.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2012.DOI：10.1177/1076029612452116.

［13］? LI X L，JI Y L，KANG J H，et al.Association between blood neutrophil-to-lymphocyte ratio and severity of coronary artery disease［J］.Medicine，2018，97（39）：e12432.

［14］? YILMAZ S，CANPOLAT U，BA瘙塁ER K，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts functionally significant coronary artery stenosis in patients with stable coronary artery disease［J］.Turk Kardiyoloji Dernegi Arsivi：Turk Kardiyoloji Derneginin Yayin Organidir，2018，46（2）：129-135.

［15］? CHOI Y H，HONG Y J，AHN Y，et al.Relationship between neutrophil-to-lymphocyte ratio and plaque components in patients with coronary artery disease：virtual histology intravascular ultrasound analysis［J］.Journal of Korean Medical Science，2014，29（7）：950-956.

［16］? VIRMANI R，BURKE A P，F(xiàn)ARB A，et al.Pathology of the vulnerable plaque［J］.Journal of the American College of Cardiology，2006，47（8）：C13-C18.

［17］? VIRMANI R，BURKE A P，KOLODGIE F D，et al.Pathology of the thin-cap fibroatheroma：a type of vulnerable plaque［J］.Journal of Interventional Cardiology，2003，16（3）：267-272.

［18］? WADA H，DOHI T，MIYAUCHI K，et al.Pre-procedural neutrophil-to-lymphocyte ratio and long-term cardiac outcomes after percutaneous coronary intervention for stable coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2017，265：35-40.

［19］? WADA H，DOHI T，MIYAUCHI K，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio and long-term cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients with low high-sensitivity C-reactive protein level［J］.International Heart Journal，2020，61（3）：447-453.

［20］? HONG D，CHOI K H，BIN SONG Y，et al.Prognostic implications of post-percutaneous coronary intervention neutrophil-to-lymphocyte ratio on infarct size and clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction［J］.Scientific Reports，2019，9：9646.

［21］? BAYSAL E，ETIN M，YAYLAK B，et al.Roles of the red cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio in predicting thrombolysis failure in patients with an ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Blood Coagulation & Fibrinolysis，2015，26（3）：274-278.

［22］? SEN N，AFSAR B，OZCAN F，et al.The neutrophil to lymphocyte ratio was associated with impaired myocardial perfusion and long term adverse outcome in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention［J］.Atherosclerosis，2013，228（1）：203-210.

［23］? LI C G，SHEN Y，XU R D，et al.Evaluation of preprocedural laboratory parameters as predictors of drug-eluting stent restenosis in coronary chronic total occlusion lesions［J］.Angiology，2019，70（3）：272-278.

［24］? SEROPIAN I M，TOLDO S，VAN TASSELL B W，et al.Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following ST-segment elevation acute myocardial infarction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2014，63（16）：1593-1603.

［25］? BREKI A，GR M，TRKOLU C，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts left ventricular remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention［J］.Korean Circulation Journal，2016，46（1）：15-22.

［26］? DELCEA C，BUZEA C A，DAN G.The neutrophil to lymphocyte ratio in heart failure：a comprehensive review［J］.Romanian Journal of Internal Medicine，2019，57：296-314.

［27］? BRIASOULIS A，ANDROULAKIS E，CHRISTOPHIDES T，et al.The role of inflammation and cell death in the pathogenesis，progression and treatment of heart failure［J］.Heart Failure Reviews，2016，21（2）：169-176.

［28］? SUN X N，LUO L M，ZHAO X Q，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio on admission is a good predictor for all-cause mortality in hypertensive patients over 80 years of age［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2017，17（1）：1-9.

［29］? JAUME A，BARRETT TESSA J.Monocytes and macrophages in atherogenesis［J］.Current Opinion in Lipidology，2019，30（5）：401-408.

［30］? VLACIL A K，SCHUETT J，SCHIEFFER B，et al.Variety matters：diverse functions of monocyte subtypes in vascular inflammation and atherogenesis［J］.Vascular Pharmacology，2019，113：9-19.

［31］? WOOLLARD K J，GEISSMANN F.Monocytes in atherosclerosis：subsets and functions［J］.Nature Reviews Cardiology，2010，7（2）：77-86.

［32］? IDZKOWSKA E，ELJASZEWICZ A，MIKLASZ P，et al.The role of different monocyte subsets in the pathogenesis of atherosclerosis and acute coronary syndromes［J］.Scandinavian Journal of Immunology，2015，82（3）：163-173.

［33］? FAN Z Y，JI H H，LI Y，et al.Relationship between monocyte-to-lymphocyte ratio and coronary plaque vulnerability in patients with stable angina［J］.Biomarkers in Medicine，2017，11（11）：979-990.

［34］? ZHANG T Y，ZHAO Q，LIU Z S，et al.Relationship between monocyte/lymphocyte ratio and non-culprit plaque vulnerability in patients with acute coronary syndrome：an optical coherence tomography study［J］.Medicine，2020，99（41）：e21562.

［35］? JI H H，LI Y，F(xiàn)AN Z Y，et al.Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease：a syntax score assessment［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2017，17（1）：90.

［36］? SI Y Q，F(xiàn)AN W J，HAN C，et al.Atherogenic index of plasma，triglyceride-glucose index and monocyte-to-lymphocyte ratio for predicting subclinical coronary artery disease［J］.The American Journal of the Medical Sciences，2021，362（3）：285-290.

［37］? ZHOU L N，MA X C，WANG W.Inflammation and coronary heart disease risk in patients with depression in China mainland：a cross-sectional study［J］.Neuropsychiatric Disease and Treatment，2020，16：81-86.

［38］? SERFZ G，HORVTH T，F(xiàn)LDESI I，et al.The monocyte-to-lymphocyte ratio correlates with psycho-neuro-inflammatory factors in patients with stable coronary artery disease［J］.Neuroimmunomodulation，2016，23（2）：67-74.

［39］? NEUMANN F J，SOUSA-UVA M，AHLSSON A，et al.2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization［J］.European Heart Journal，2019，40（2）：87-165.

［40］? CHEN H，LI M，LIU L，et al.Monocyte/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients with non-ST-elevation myocardial infarction［J］.Medicine，2019，98（26）：e16267.

［41］? SONG F H，ZHENG Y Y，TANG J N，et al.A correlation between monocyte to lymphocyte ratio and long-term prognosis in patients with coronary artery disease after PCI［J］.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2021，27：1076029621999717.

［42］? BOYLE J J.Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation［J］.The Journal of Pathology，1997，181（1）：93-99.

［43］? ZHAI G Y，LIU Y Y，WANG J L，et al.Association of monocyte-lymphocyte ratio with in-hospital mortality in cardiac intensive care unit patients［J］.International Immunopharmacology，2021，96：107736.

［44］? ZHOU X H，STEMME S，HANSSON G.Evidence for a local immune response in atherosclerosis.CD4＋ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice［J］.The American journal of pathology，1996，149（2）：359.

［45］? SAIGUSA R，WINKELS H，LEY K.T cell subsets and functions in atherosclerosis［J］.Nature Reviews Cardiology，2020，17（7）：387-401.

［46］? WINKELS H，EHINGER E，VASSALLO M，et al.Atlas of the immune cell repertoire in mouse atherosclerosis defined by single-cell RNA-sequencing and mass cytometry［J］.Circulation Research，2018，122（12）：1675-1688.

［47］? TALEB S.Inflammation in atherosclerosis［J］.Archives of Cardiovascular Diseases，2016，109（12）：708-715.

［48］? SCHFER S，ZERNECKE A.CD8＋ T cells in atherosclerosis［J］.Cells，2020，10（1）：37.

［49］? VAN DUIJN J，KRITIKOU E，BENNE N，et al.CD8＋ T-cells contribute to lesion stabilization in advanced atherosclerosis by limiting macrophage content and CD4＋ T-cell responses［J］.Cardiovascular Research，2019，115（4）：729-738.

［50］? KUAN R，AGRAWAL D K，THANKAM F G.Treg cells in atherosclerosis［J］.Molecular Biology Reports，2021，48（5）：4897-4910.

［51］? SHARMA M，SCHLEGEL M P，AFONSO M S，et al.Regulatory T cells license macrophage pro-resolving functions during atherosclerosis regression［J］.Circulation Research，2020，127（3）：335-353.

［52］? PATTARABANJIRD T，LI C，MCNAMARA C.B cells in atherosclerosis：mechanisms and potential clinical applications［J］.JACC Basic to Translational Science，2021，6（6）：546-563.

［53］? DOUNA H，AMERSFOORT J，SCHAFTENAAR F H，et al.B- and T-lymphocyte attenuator stimulation protects against atherosclerosis by regulating follicular B cells［J］.Cardiovascular Research，2020，116（2）：295-305.

［54］? OYLUMLU M，OYLUMLU M，ARSLAN B，et al.Platelet-to-lymphocyte ratio is a predictor of long-term mortality in patients with acute coronary syndrome［J］.Advances in Interventional Cardiology，2020，16（2）：170-176.

［55］? LI X T，F(xiàn)ANG H，LI D，et al.Association of platelet to lymphocyte ratio with in-hospital major adverse cardiovascular events and the severity of coronary artery disease assessed by the Gensini score in patients with acute myocardial infarction［J］.Chinese Medical Journal，2020，133（4）：415-423.

［56］? 胡昌燦，于海初，孫桂霞，等.血小板/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合Grace評分對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征院內(nèi)心血管事件的預(yù)測價值［J］.中國動脈硬化雜志，2019，27（8）：700-707.

［57］? DRUGESCU A，ROCA M，ZOTA I M，et al.Value of the neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in predicting CPET performance in patients with stable CAD and recent elective PCI［J］.Medicina，2022，58（6）：814.

［58］? AKDAG S，AKYOL A，ASKER M，et al.The relation of platelet-lymphocyte ratio and coronary collateral circulation in patients with non-ST segment elevation myocardial infarction［J］.Advances in Interventional Cardiology，2016，12（3）：224-230.

［59］? AKBOGA M K，CANPOLAT U，BALCI K G，et al.Increased platelet to lymphocyte ratio is related to slow coronary flow［J］.Angiology，2016，67（1）：21-26.

［60］? BRESSI E，MANGIACAPRA F，RICOTTINI E，et al.Impact of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio on 5-year clinical outcomes of patients with stable coronary artery disease undergoing elective percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Cardiovascular Translational Research，2018，11（6）：517-523.

［61］? LI Q X，MA X T，SHAO Q Y，et al.Prognostic impact of multiple lymphocyte-based inflammatory indices in acute coronary syndrome patients［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2022，9：811790.

［62］? SIA C H，LEOW A S，TAN B Y，et al.The neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio predict left ventricular thrombus resolution in acute myocardial infarction without percutaneous coronary intervention［J］.Thrombosis Research，2020，194：16-20.

［63］? TATLISULUOGLU D，TEZCAN B，MUNGAN I，et al.Predicting postoperative ischemic stroke problems in patients following coronary bypass surgery using neutrophil-lymphocyte ratio，platelet-lymphocyte ratio，and red blood cell distribution width values［J］.Polish Journal of Cardio-Thoracic Surgery，2022，19（2）：90-95.

（收稿日期：2022-10-24）

（本文編輯王麗）