MYH9基因突變相關(guān)血小板減少癥1例

王藝霖　司紹永　姜健　泥永安　王美雯　仲任

患兒，女，1歲1月，因反復(fù)血小板減少持續(xù)7月余入院。患兒既往體健，母親孕期健康，父母親否認(rèn)近親結(jié)婚?；純航憬闵眢w健康，否認(rèn)有家族性遺傳代謝病史及傳染性疾病病史。初診時(shí)查體：面部散在濕疹，頦部為著，全身可見(jiàn)散在的紅色皮疹，壓之褪色，心肺腹部檢查無(wú)異常；血常規(guī)檢查：血小板32×109/L，其余兩系無(wú)異常；血凝常規(guī)、尿便常規(guī)、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、抗雙鏈DNA檢測(cè)無(wú)異常。消化系統(tǒng)超聲檢查無(wú)明顯異常，WAS基因全部外顯子區(qū)域檢測(cè)結(jié)果陰性。診斷為免疫性血小板減少癥。給予多次輸注丙種球蛋白治療，血小板計(jì)數(shù)回升不明顯，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)于11×109～61×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞202個(gè)，分類計(jì)數(shù)20個(gè)，均為顆粒型巨核細(xì)胞，血小板少見(jiàn)。外周血涂片示血小板散在，少部分血小板體積較大，未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞包涵體。

經(jīng)患兒父母知情同意并通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理審核后，采集患兒和父母親的外周血，行全外顯子基因檢測(cè)。結(jié)果示患兒存在1個(gè)MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變：該突變位于17號(hào)外顯子，2104號(hào)核苷酸由胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏（c.2104C＞T），為雜合突變，導(dǎo)致第702號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼幔╬.R702C），為錯(cuò)義突變，且為致病性突變。通過(guò)家系驗(yàn)證分析，患兒的父母親均無(wú)該位點(diǎn)變異，該變異為自發(fā)突變，診斷為MYH9基因突變相關(guān)血小板減少癥（MYH9-RD）（圖1）。

圖1先證者及其父母基因檢測(cè)結(jié)果

討論MYH9-RD是一種常染色體顯性遺傳的血小板減少癥，臨床特征包括血小板減少，外周血中可見(jiàn)巨大血小板和中性粒細(xì)胞包涵體，部分患者可能有非血液學(xué)臨床表現(xiàn)，包括感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、腎病和白內(nèi)障[1]。發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，20%～40%為散發(fā)病例[2]。

MYH9基因編碼非肌性肌球蛋白重鏈ⅡA（NMMHC-ⅡA），NMMHC-ⅡA在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、分裂、趨化、吞噬和維持細(xì)胞形狀等方面起重要作用[3]。NMMHC-ⅡA由3部分組成，頭部（或運(yùn)動(dòng)）域（由外顯子第2～19編碼）、頸部域（由外顯子第20編碼）和尾域（由外顯子第21～41編碼）。NMMHC-ⅡA異?？赡軙?huì)破壞細(xì)胞骨架的組成和重組，從而導(dǎo)致巨核細(xì)胞生成異常血小板，致血小板減少癥[4]。MHY9相關(guān)疾病存在明顯的基因型-表型相關(guān)性，頭部（運(yùn)動(dòng)）域突變導(dǎo)致患者出血傾向較重，伴發(fā)有進(jìn)行性腎病和耳聾的患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高且進(jìn)展更快，頸部域、尾域突變導(dǎo)致患者出血表現(xiàn)相對(duì)較輕，出現(xiàn)非血液系統(tǒng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)也較小[1]。

MYH9基因位于人類第22號(hào)染色體長(zhǎng)臂上（22q12.3-13.1），包含41個(gè)外顯子，全長(zhǎng)約106 791 bp[4-5]。檢索Global Variome數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，全球已報(bào)道有273個(gè)MYH9基因突變體，80多種突變類型，主要是點(diǎn)突變[6]，也有移碼突變、插入突變及缺失突變。其中有6個(gè)熱點(diǎn)突變分別位于第2、17、27、31、39、41號(hào)外顯子，分別編碼96、702、1165、1424、1841和1933號(hào)氨基酸，R702、E1841K、D1424N或D1424H、R1165為常見(jiàn)突變類型，占突變類型的80%[1]。本例患兒基因檢測(cè)存在1個(gè)MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變，位于17號(hào)外顯子（NM_002473），導(dǎo)致氨基酸p.R702C改變，該變異位于熱點(diǎn)突變區(qū)域，為致病性突變，在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)為低頻變異；相同位置的突變已有報(bào)道，但氨基酸變化不同[7]，該核苷酸變化為2104C＞A，氨基酸變化為Arg702Ser。通過(guò)家系驗(yàn)證分析，患兒的父母親均無(wú)該位點(diǎn)變異，此變異為患兒自發(fā)突變，患兒姐姐無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，未進(jìn)行基因型檢測(cè)。從頭突變不是罕見(jiàn)的事件，以前的報(bào)告顯示，MYH9中自發(fā)突變的占20%～35%[8]。

MYH9-RD的臨床特征包括出現(xiàn)血小板減少癥（血小板減少超過(guò)40%），血小板巨大（血小板直徑＞3.9 μm），外周血涂片可見(jiàn)外周血白細(xì)胞中出現(xiàn)Dohle體樣包涵體。MYH9-RD的臨床進(jìn)展個(gè)體差異大，患兒出生時(shí)可僅表現(xiàn)為血小板減少癥和血小板巨噬細(xì)胞增多癥，臨床多表現(xiàn)為輕重度出血傾向，這與患兒的血小板減少程度不同有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)持續(xù)低于50×109/L可能導(dǎo)致自發(fā)性出血，可能會(huì)危及患兒的生命。大多數(shù)MYH9-RD患兒在嬰兒期或成年期會(huì)出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)[9-10]：將近50%的患者會(huì)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，18%的患者可以出現(xiàn)老年性白內(nèi)障，25%的患者會(huì)出現(xiàn)蛋白尿性腎病，在大多數(shù)情況下會(huì)演變?yōu)槟I功能衰竭（ESRF），并易導(dǎo)致終末期腎臟疾病（ESRD），需透析或腎移植治療。本例患兒年齡較小，目前僅表現(xiàn)為血小板減少，暫未出現(xiàn)血液系統(tǒng)外的臨床表現(xiàn)，需繼續(xù)隨訪觀察。

MYH9-RD常被漏診或誤診為免疫性血小板減少癥或其他常見(jiàn)的血小板減少性疾病，臨床上血細(xì)胞分析儀檢測(cè)時(shí)可能會(huì)漏掉巨大血小板。中性粒細(xì)胞包涵體在MYH9-RD的診斷中發(fā)揮重要作用，外周血涂片采用Wright-Giemsa染色時(shí)，表現(xiàn)為嗜堿性包涵體，染色較淺而易被忽視，導(dǎo)致誤診。可以采用間接免疫熒光技術(shù)對(duì)包涵體進(jìn)行定位和本質(zhì)鑒定，輔助診斷。本例患兒外周血涂片未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞包涵體，首先診斷為免疫性血小板減少癥，經(jīng)丙種球蛋白治療效果不佳，后通過(guò)全外顯子基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒有MYH9基因變異，明確診斷為MYH9-RD。

由于該病的罕見(jiàn)性以及缺乏廣泛接受的治療指南，MYH9-RD尚無(wú)有效治療方法，常見(jiàn)的血小板減少癥治療方法如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、脾切除等基本無(wú)效。預(yù)防自發(fā)性出血為重中之重，尤其是中度和重度血小板減少癥的MYH9-RD患者，臨床治療更具有挑戰(zhàn)性。應(yīng)避免使用影響血小板功能的藥物，定期隨診，正確和早期的基因診斷對(duì)于MYH9-RD患兒的治療至關(guān)重要。［關(guān)鍵詞］MYH9基因突變相關(guān)血小板減少癥；突變；血小板減少；診斷；治療學(xué)；病例報(bào)告

［中圖分類號(hào)］R725.5;R725.582;R394［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

作者聲明：王藝霖、仲任、姜健、泥永安參與了研究設(shè)計(jì)；王藝霖、司紹永、王美雯參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波厲建強(qiáng)）