誤診為膽總管胰腺段癌的免疫球蛋白G4相關(guān)自身免疫性胰腺炎1例報告并文獻復(fù)習

牛英杰，陸嘉杰，嚴帥，陳琳，居林玲，王建新，吳金柱

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院/南通大學附屬南通第三醫(yī)院 1.肝膽外科 3.肝病研究所，江蘇 南通 226001；2.南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226001）

免疫球蛋白G4 相關(guān)疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4 RD）是一種較為罕見的纖維炎癥性疾病，可影響身體中的任何器官，包括唾液腺、胰腺、肺、腎臟、膽管、淋巴結(jié)、腹膜后、前列腺和淚腺等，其特征是腫塊和狹窄，研究發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)生器官功能障礙和衰竭率高，并伴有較高的病死率[1]。Yoshida 等[2]首次于1995 年提出自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念。2009 年，Honolulu 共識會議根據(jù)組織學分型將AIP 分為淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP，Ⅰ型AIP）和特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎（idiopathic ductcentric pancreatitis，IDCP，Ⅱ型AIP），其中，Ⅰ型AIP 屬于IgG4 相關(guān)疾病，二者具有不同的發(fā)病機制、流行病學特征、組織學模式和自然史[3-4]。免疫球蛋白 G4 相關(guān)自身免疫性胰腺炎（immunoglobulin G4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP）是IgG4 RD 的胰腺表現(xiàn)，其特征為大量IgG4 陽性漿細胞和CD4+T 細胞存在于受累組織中，近年來隨著對疾病認識的加深以及診斷手段的進步，其復(fù)發(fā)率逐漸增高[5-6]。有研究[7-8]表明，IgG4-AIP 患者常表現(xiàn)為腹痛、梗阻性黃疸等，缺乏特異性表現(xiàn)，在癥狀、臨床表現(xiàn)、影像學檢查結(jié)果等方面和腫瘤性病變有顯著重疊，這可能會導(dǎo)致意外的手術(shù)干預(yù)。而兩者的治療策略和預(yù)后截然不同[9]。因此，準確辨別并診斷IgG4-AIP 有著重要的臨床意義。本文通過回顧江蘇省南通市第三人民醫(yī)院收治的1 例被誤診為膽總管胰腺段癌的IgG4-AIP 患者的臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻對該病的診治進行討論，旨在提高臨床醫(yī)師對IgG4-AIP 的認識，提高該病的診治水平，避免過度手術(shù)及延誤診治。

1 病例報告

患者 男，78 歲。因 “上腹部脹痛不適伴皮膚鞏膜黃染1 周”于2023 年2 月15 日入院。既往體健，否認惡性腫瘤個人史及家族史。體格檢查：身高170 cm，體質(zhì)量50 kg，BMI 17.3 kg/m2，皮膚、鞏膜中度黃染，腹部無陽性體征。實驗室檢查：血紅蛋白110 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶402 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶250 U/L、白蛋白38.2 g/L、總膽紅素221.6 μmol/L、直接膽紅素178 μmol/L、堿性磷酸酶446 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶547 U/L、癌胚抗原0.75 ng/mL、糖類抗原19-9 19.48 U/mL、糖類抗原15-3 14.59 U/mL、糖類抗原125 13.96 U/mL、糖類抗原72-4 1.04 U/mL、糖類抗原24-2 3.83 U/mL、糖類抗原50 10.4 U/mL。腹部磁共振胰膽管造影（MRCP）：胰頭區(qū)增大、內(nèi)見稍長T1 稍長T2 信號腫塊，彌散加權(quán)像呈明顯高信號，增強中度均勻強化，胰管及肝內(nèi)外膽管擴張，胰頭占位伴胰管及肝內(nèi)外膽管擴張。考慮為膽總管胰腺段癌（圖1）。術(shù)前診斷：阻塞性黃疸，胰頭占位性病變。全科病例討論：患者胰頭部占位性病變合并梗阻性黃疸，惡性腫瘤不除外。術(shù)前患者黃疸高、肝功能較差，積極予以舒肝寧、谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝、降黃等治療，2023 年2 月18 日復(fù)查肝功能提示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶286 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶170 U/L、白蛋白58.3 g/L、總膽紅素157.2 μmol/L、直接膽紅素140.6 μmol/L。經(jīng)治療之后黃疸明顯下降，無需通過有創(chuàng)的方式，如經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像減黃?；颊呤中g(shù)指征明確，于2023 年2 月20 日行胰十二指腸切除術(shù)（患者簽署知情同意書，符合臨床倫理原則）。

術(shù)中所見腹腔粘連，胰頭部觸及約4 cm 腫塊，固定于腸系膜上靜脈左側(cè)，胰腺質(zhì)地硬，肝十二指腸韌帶觸及淋巴結(jié)，胰腺周圍、腸系膜上動脈旁未觸及腫大淋巴結(jié)，遂行胰十二指腸切除術(shù)?；颊呤中g(shù)過程順利，術(shù)后未發(fā)生腹腔出血、胃癱、臨床相關(guān)胰瘺、吻合口出血等嚴重并發(fā)癥。術(shù)后病理：大體標本如圖2。鏡檢見胰腺腺泡萎縮，可見席紋狀纖維組織增生，大量淋巴漿細胞浸潤及閉塞性靜脈炎；免疫組化顯示，IgG（+）、IgG4（+，絕對值＞50 個/HPF），IgG4 陽性/IgG 陽性細胞比值＞40%，S-100（-），CD34血管（+），SMA（-），κ（+）、λ（+）、AE1/AE3導(dǎo)管（+）、Ki-67（+，5%）、CD21（-）、CD23（-）、CD68 組織細胞（+）、CD138（+）、β-catenin（-）（圖3）。大體形態(tài)結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果，符合IgG4 相關(guān)硬化性疾病/IgG4 相關(guān)硬化性胰腺炎。患者術(shù)后胰腺生化漏經(jīng)引流14 d 拔除并出院，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

圖2 患者膽總管胰腺段腫塊大體標本 A：標本大體；B：腫塊剖面

圖3 患者膽總管胰腺段腫塊病理學結(jié)果 A：HE染色（×100）；B：HE染色（×200）；C：IgG4免疫組化染色（×40）

2 討論并文獻復(fù)習

IgG4 RD 在日本首次被描述，是一種免疫介導(dǎo)的纖維硬化性疾病，可影響幾乎所有主要器官系統(tǒng)，但最常見的受累器官是胰腺、腎臟、眼眶附件結(jié)構(gòu)、唾液腺和腹膜后[10-12]。臨床上常表現(xiàn)為單個或多個受影響器官的腫瘤樣病變，伴隨著淋巴漿細胞組織密集浸潤，并有大量IgG4 陽性漿細胞，其特征是血清IgG4 水平升高[13-15]。2011 年，日本研究組首次提出了IgG4 RD 綜合診斷標準，2020 年再次提出修訂版綜合診斷標準，具體如下[16-17]：⑴ 臨床和影像學：1 個或多個器官彌漫性或局限性腫脹或形成腫塊；⑵ 血清學診斷：血清IgG4 水平＞1 350 mg/L；⑶ 病理學診斷：大量淋巴漿細胞浸潤；IgG4/IgG 陽性漿細胞比值＞40%，IgG4 陽性漿細胞數(shù)＞10 個/高倍視野；纖維組織呈車輻狀顯著增生伴膠原化，席紋狀纖維化，可見閉塞性靜脈炎。研究[18-20]表明，IgG4-AIP 最常見的表現(xiàn)是阻塞性黃疸，其他癥狀包括腹痛、厭食、體質(zhì)量減輕、急慢性胰腺炎等，可與胰腺癌相似，其患者常被誤診為惡性腫瘤。然而，術(shù)前的組織病理學診斷對于胰腺實質(zhì)性腫塊的手術(shù)并非必要依據(jù)[21]。因此，在開始旨在診斷AIP 之前，應(yīng)謹慎排除惡性腫瘤。Ameerah 等[22-24]表明，Ⅰ型AIP 是一種以高血清IgG4 濃度為特征的獨特類型的胰腺炎，其可能導(dǎo)致胰腺形成類似胰腺癌的腫塊，被認為是IgG4 RD 的胰腺表現(xiàn)。與Ⅰ型AIP 相比，Ⅱ型AIP 多見于年輕患者，典型臨床表現(xiàn)為急性胰腺炎，血清IgG4 濃度在Ⅱ型AIP 中正?；騼H輕度升高，其特征是大量炎癥浸潤，包括許多淋巴細胞和漿細胞，其纖維炎性過程主要累及中、小胰管，同時伴有中性粒細胞浸潤[25-26]。影像學檢查對AIP 的診斷有用，但對分型無效，因此，IgG4 表達水平對于IgG4-AIP 患者的診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測至關(guān)重要，據(jù)報道[27]，IgG4-AIP 中血清IgG4 水平升高的敏感度范圍為68%～81%。IgG4-AIP 的系統(tǒng)診斷目前采用2018 年修訂版的AIP 國際共識診斷標準（International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC），主要基于以下五個基本特征：血清中IgG4 水平升高、胰腺實質(zhì)和胰管成像的影像學表現(xiàn)、是否有其他器官受累、胰腺的組織學表現(xiàn)和類固醇治療后有效[28]。目前而言，IgG4-AIP 的治療主要以保守治療為主，根據(jù)目前的文獻，類固醇是治療所有活動性AIP 患者的一線藥物。在類固醇使用有禁忌證的情況下，利妥昔單抗是唯一作為單一藥物在誘導(dǎo)緩解方面具有公認療效的藥物，而其他類固醇保留療法（如硫嘌呤）作為單一療法使用時效果欠佳[29]。而對于胰腺惡性腫瘤而言，根治性手術(shù)切除是最有效的治療方法。然而，據(jù)報道[30]，胰十二指腸切除術(shù)后病理提示為良性疾病的可能性為5%～13%，良性切除標本中AIP 的檢出率約為30%～43%。因此，IgG4-AIP 的診斷應(yīng)謹慎考慮所有其他輔助信息，如特征性影像學檢查結(jié)果、IgG4 水平、胰腺外受累，以及在考慮手術(shù)前使用短期類固醇治療，必要時行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢。

本例患者表現(xiàn)為梗阻性黃疸，影像學提示胰腺占位，術(shù)前未見其他器官受累，術(shù)前診斷為膽總管胰腺段腫瘤，行胰十二指腸切除術(shù)后病理提示：IgG4 相關(guān)硬化性疾病/IgG4 相關(guān)硬化性胰腺炎，為Ⅰ型AIP?；仡櫛纠颊叩呐R床資料和診治經(jīng)過，分析誤診的原因如下：一是術(shù)前MRCP 資料提示胰頭區(qū)增大、內(nèi)見稍長T1 稍長T2 信號腫塊，彌散加權(quán)像呈明顯高信號，增強呈中度均勻強化，考慮胰頭占位伴胰管及肝內(nèi)外膽管擴張，影像學支持胰腺惡性腫瘤的診斷。但研究[31-34]表明，IgG4-AIP通常表現(xiàn)為彌漫性或節(jié)段性胰腺腫大，羽毛狀結(jié)構(gòu)消失，胰管不規(guī)則狹窄，具有動脈期、靜脈期低衰減、門靜脈期衰減和延遲對比后增強的包膜樣低強化帶，與影像學的描述有部分相似之處。除此之外，受累組織的病理學評估仍然是診斷IgG4-AIP 的重要標準?；颊吆喜⒐Ｗ栊渣S疸，未進一步完善相關(guān)檢查，比如lgG4 及其他自免譜，而急于手術(shù)探查。二是未進行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢：超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢通常不能提供足夠的組織來診斷IgG4 RD，但可用于排除其他惡性腫瘤，然而本病例未行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢為本病例誤診的原因之一。

IgG4-AIP 影像學特征與胰腺惡性腫瘤有所不同，該病特殊的影像學表現(xiàn)，應(yīng)該引起大家重視。IgG4-AIP 雖具有潛在惡變可能，但目前多考慮為良性疾病，因此，術(shù)前仔細評估，如有梗阻性黃疸、腹痛的患者，常規(guī)檢測血清IgG4 水平，必要時使用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)可進一步明確診斷，以免因誤診而過度手術(shù)。

綜上所述，IgG4-AIP 臨床較為少見，臨床表現(xiàn)多樣，部分腫塊型與膽總管胰腺段癌非常相似，由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，影像學有時難以區(qū)分，為避免誤診誤治，對于梗阻性黃疸原因未明患者，術(shù)前應(yīng)積極檢測血清IgG4 水平，必要時行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢以明確診斷，術(shù)后定期隨訪觀察。IgG4-AIP 最終確診需結(jié)合術(shù)后病理組織檢查，血清學IgG4 水平的檢測及MRCP 等影像學檢查也有助于明確診斷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：牛英杰負責病例資料的收集和撰寫論文；吳金柱負責患者的診治和提供論文思路及修訂論文；陳琳、居林玲、嚴帥、陸嘉杰負責整理文獻和論文的修改校對工作；王建新負責審閱和批改論文。