蒙藥明目十一味丸聯(lián)合康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

蘇日古嘎,冉琳琳,曉 琴

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是55歲以上老年人中心性盲及失明的重要原因,是眼科常見的難治性、退行性疾病,已成為老年人第三大致盲性眼病[1],2020年全球ARMD患者的數(shù)量達(dá)到近2億人[2],到2040年將達(dá)到近3億人。預(yù)計到2050年將升至7.64%[3],目前臨床上將晚期ARMD分為干性ARMD和濕性ARMD(wet age-related macular degeneration,wARMD),其中wARMD約占ARMD患者的10%-15%,但其對視力的危害遠(yuǎn)大于干性[4]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)作為促血管內(nèi)皮生長因子,可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,同時促進(jìn)血管滲漏,在發(fā)病過程中對血-視網(wǎng)膜屏障破壞發(fā)揮重要作用[5]。抗VEGF是目前治療wARMD的一線治療方法,對于治療wARMD患者療效確切[6-9],但同時也帶來了挑戰(zhàn)和難題,如價格昂貴、需要反復(fù)注射、治療過程中黃斑區(qū)萎縮進(jìn)展[10]、眼底纖維瘢痕生成[11]等,此外研究發(fā)現(xiàn),20 566例患者在抗VEGF藥物治療中有27例患者術(shù)后發(fā)生眼內(nèi)炎,總發(fā)生率為0.13%[12]?；谄涓甙l(fā)性、多樣性以及難治性的特點,中(蒙)醫(yī)以及中(蒙)西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢日益彰顯,已成為臨床優(yōu)選的治療方案,并得到廣泛認(rèn)同和應(yīng)用。

蒙醫(yī)藥對ARMD具有相應(yīng)的辨證論治方法,且具有良好的效果,對延緩疾病的發(fā)展及視力下降進(jìn)程起到重要作用。研究表明,明目十一味丸能夠保護(hù)微小血管,改善組織缺氧,對抗氧化應(yīng)激[13],故在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管性眼病中也有廣泛的應(yīng)用[14]。目前民族醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)臨床治療wARMD是研究熱點,本次研究通過蒙藥明目十一味丸聯(lián)合康柏西普治療wARMD,觀察其黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能,為臨床提供新思路。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性研究。納入2020-11/2021-12內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院眼科收治的wARMD患者72例72眼。隨機(jī)分成兩組:對照組36眼每月行玻璃體腔注射康柏西普0.05 mL,連續(xù)3 mo;聯(lián)合治療組36眼在對照組基礎(chǔ)上給予口服明目十一味丸。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考2022年發(fā)布的《年齡相關(guān)性黃斑變性診斷與治療規(guī)范:2022年英國皇家眼科醫(yī)學(xué)會指南解讀》[15]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)蒙醫(yī)診斷:參考《蒙醫(yī)眼科學(xué)》[16]中辯證為“血、希拉”性黃斑變性診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合的wARMD患者且均經(jīng)裂隙燈顯微鏡、眼部B超、FFA、OCT和超聲生物顯微鏡等檢查診斷明確;(2)屈光介質(zhì)清,對眼底檢查沒有影響;(3)未進(jìn)行過眼部激光或玻璃體注藥等治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有心腦血管疾病的患者,肝、腎功能不全患者及伴有其他重癥患者;(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變引起的黃斑水腫,病理性近視引起的脈絡(luò)膜新生血管,視網(wǎng)膜血管瘤樣改變等;(3)患息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)患者;(4)高血壓患者血壓不穩(wěn)定:收縮壓≥160 mmHg和舒張壓≥100 mmHg,未系統(tǒng)臨床用藥患者,糖尿病患者血糖不穩(wěn)定;(5)角膜病、青光眼、玻璃體積血等影響屈光介質(zhì)的疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批,術(shù)前向患者及家屬告知手術(shù)目的、手術(shù)風(fēng)險及并發(fā)癥,并簽署手術(shù)知情同意書,所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均接受全面檢查,包括裂隙燈、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓、眼底照相檢查。術(shù)前3 d術(shù)眼給予左氧氟沙星滴眼液每天4次,嚴(yán)格無菌操作常規(guī)消毒術(shù)前準(zhǔn)備,常規(guī)表面麻醉,有晶狀體眼距角膜緣3.5-4.0 mm,無晶狀體或IOL眼、遠(yuǎn)視眼可距角膜緣3.0-3.5 mm處睫狀體平坦部注射康柏西普0.05 mL,術(shù)后注意患者眼壓有無異常,術(shù)畢包扎術(shù)眼,局部給予左氧氟沙星滴眼液點眼。聯(lián)合治療組術(shù)后第2 d開始口服蒙藥明目十一味丸(2次/日,15粒/次,3 wk為1個療程,共3個療程)。所有患者連續(xù)3 mo玻璃體腔注射康柏西普,每月1次,此后每個月均需接受隨訪,臨床醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果判斷此次隨訪否需要繼續(xù)注藥。

治療前,治療后3、5 mo(即第3針完成后第2 d,2 mo),使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測BCVA(字母數(shù))的變化。采用光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT)切換黃斑模式,以黃斑為中心,掃描分辨率512×128,重復(fù)測量中心凹厚度(central macular thickness,CMT)3次,取平均值。治療前,治療后3 mo測量mfERG:刺激圖形是19英寸的高分辨率屏幕上生成,選擇61個六邊形刺激是充分考慮檢查持續(xù)時間,每個六邊形的亮度按照偽隨機(jī)的、變化的、單獨的序列(M序列)改變,這些六邊形持續(xù)的白色(最大亮度 200 cd/m2)或黑色(最小亮度2 cd/m2),對比度98%。平均亮度70-80 cd/m2。六邊形翻轉(zhuǎn)頻率是75 Hz,開始測試后P1波和N1波的振幅數(shù)據(jù)會在環(huán)形的離心度 0°- 2°,2°- 5°,5°-10°,10°-15°和>15°區(qū)域內(nèi)按照多個振幅顯示在屏幕上,記錄檢查到的P1、N1波振幅密度及潛伏期。

2 結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前一般資料比較兩組患者術(shù)前一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=21.876,P組間<0.001;F時間=124.303,P時間<0.001;F交互= 28.957,P交互=0.009)。治療前兩組患者BCVA比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后3、5 mo聯(lián)合治療組BCVA改善優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較 字母)

2.3兩組患者治療前后CMT比較兩組患者治療前后CMT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=4.711,P組間=0.003;F時間=793.065,P<0.001;F交互= 20.817,P交互<0.001)。治療前兩組患者CMT比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后3、5 mo兩組患者CMT比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較見表3。

表3 兩組患者治療前后CMT比較

2.4兩組患者治療前后N1和P1波振幅密度比較兩組患者治療前N1、P1波r1-r3振幅密度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),聯(lián)合治療組治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4、5。

表4 兩組患者治療前后N1波振幅密度比較

表5 兩組患者治療前后P1波振幅密度比較

2.5兩組患者治療前后N1和P1潛伏期比較兩組患者治療前N1和P1波r1-r3潛伏期比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后3 mo兩組N1波r1-r3潛伏期較治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),P1波 r1-r3潛伏期較治療前縮短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后3 mo P1波r1-r3潛伏期較對照組均縮短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),N1波r1-r3潛伏期較對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6、7。

表6 兩組患者治療前后N1波潛伏期比較

表7 兩組患者治療前后P1波潛伏期比較

2.6典型病例圖片患者張××,男,69歲,wARMD病史13 mo,行玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合口服蒙藥明目十一味丸治療。治療前BCVA(字母數(shù))為6;治療后3 mo為16;治療后5 mo為18。OCT和mfERG檢查結(jié)果見圖1、2。

圖1 患者張××聯(lián)合治療前后OCT檢查結(jié)果 A:治療前CMT:639 μm;B:治療后3 mo CMT:482 μm;C:治療后5 mo CMT:346 μm。

圖2 患者張××聯(lián)合治療前后mfERG檢查結(jié)果 A:治療前P1波振幅(r1:19.5 nV/deg2,r2:28.0 nV/deg2,r3:25.2 nV/deg2);N1波振幅(r1:-13.6 nV/deg2,r2:-15.9 nV/deg2,r3:-18.5 nV/deg2);P1波潛伏期(r1:56.9 ms,r2:53.8 ms,r3:53.8 ms);B:治療后3 mo P1波振幅(r1:56.3 nV/deg2,r2:60.4 nV/deg2,r3:40.1 nV/deg2);N1波振幅(r1:-57.5 nV/deg2,r2:-26.8 nV/deg2,r3:-27.8 nV/deg2);P1波潛伏期(r1:49.4 ms,r2:45.9 ms,r3:45.7 ms)。

3 討論

ARMD受年齡、遺傳、環(huán)境、脂質(zhì)代謝、免疫因素、氧化應(yīng)激等多方面影響[17]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[18-20],該疾病已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因。雖然抗VEGF成為治療wARMD的重要環(huán)節(jié),但需要反復(fù)多次注射才能穩(wěn)定疾病繼續(xù)發(fā)展,對患者生理、心理及經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。

ARMD屬蒙醫(yī)“朦朧癥”,其主要病因是“赫依、血”和“血、希拉”[16]。而wARMD對應(yīng)于蒙醫(yī)“血、希拉”性黃斑變性,此癥主要由三根失調(diào)、血熱熾盛、肝郁氣滯,肝火上攻于目所致[21]。蒙醫(yī)認(rèn)為wARMD主要由于膩性增長而使脈道狹窄、阻塞從而引起氣血運(yùn)行不足、堵塞致脈道破裂、滲出、影響視力[22]。明目十一味丸最初記載于《醫(yī)法之?！穂23],目前使用《內(nèi)蒙古蒙藥制劑規(guī)范》[24]中的標(biāo)準(zhǔn)來配制,是蒙醫(yī)臨床常用的傳統(tǒng)驗方,性涼,由金色訶子、姜黃、藏紅花、牛黃等十一味蒙藥組成,各藥合用具備清肝熱、明目、解毒、去翳、滋補(bǔ),對“血、希拉”性眼疾及干性結(jié)膜炎均有功效。現(xiàn)代藥理研究證明,訶子中鞣花酸可以通過Nrf2通路發(fā)揮抗氧化作用[25]。藏紅花中藏花醛具有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和抗炎作用,課題組利用轉(zhuǎn)錄組測序,在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行了藏花醛對糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用及其機(jī)理發(fā)現(xiàn),藏花醛可以保護(hù)細(xì)胞免于高糖情況下誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,同時有效抑制血管管腔的形成[26]。姜黃的有效成分姜黃素能抑制高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[27],此外,姜黃素可通過PI3K/Akt 信號通路激活細(xì)胞自噬,降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[28]等。

本次研究兩組患者在規(guī)律用藥3 mo后,BCVA、CMT值較治療前均有所改善,治療后5 mo聯(lián)合治療組BCVA(19.75±3.25vs16.81±2.77,P<0.001)、CMT(274.17±62.26 μmvs321.17±63.22 μm,P<0.05)均優(yōu)于對照組,說明明目十一味丸聯(lián)合康柏西普能夠吸收滲出黃斑病灶中的出血、減輕黃斑水腫。高健等[29]運(yùn)用益腎養(yǎng)肝明目方聯(lián)合康柏西普治療wARMD,觀察BCVA及CMT情況,研究結(jié)果與本次研究相似,但未對黃斑區(qū)的功能方面進(jìn)行進(jìn)一步研究。目前臨床上關(guān)于mfERG評估wARMD的研究較少,mfERG是一種電生理測試,記錄來自后極多個離散區(qū)域的電信號,可以同時測試視網(wǎng)膜多個區(qū)域的功能[30],是在臨床試驗中檢測視網(wǎng)膜細(xì)微變化的非侵入性、客觀和敏感的方法。普遍認(rèn)為 N1波可能源于視錐細(xì)胞和雙極細(xì)胞的超極化反應(yīng),P1波則可能源于雙極細(xì)胞去極化過程[31],其振幅受到年齡、眼軸長度[32]等因素影響,Moschos等[33]研究了9例wARMD患者治療前及經(jīng)抗VEGF治療后1 mo后的mfERG中黃斑功能反應(yīng)振幅密度,結(jié)果顯示治療后黃斑區(qū)電生理反應(yīng)有明顯改善。研究發(fā)現(xiàn),ARMD患者mfERG的P1波及N1波振幅明顯降低,潛伏期延長,尤其是在wARMD更為明顯[34]。王星等[35]不僅通過OCT測量CMT,還測量了視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層隆起的容積,與mfERG上對應(yīng)r1范圍內(nèi)P1波振幅密度和潛伏期間的相關(guān)性,得出各范圍內(nèi)容積越大,P1波振幅密度越小的結(jié)論,意味著沉積于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下的液體越多,視功能越差。以上研究結(jié)果均得到本次研究的驗證,本次研究聯(lián)合治療組治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于對照組(P<0.05),聯(lián)合治療組P1波潛伏期低于對照組(P<0.05),N1波r2、r3振幅密度中較對照組有顯著差異(Pr2=0.001、Pr3=0.003),但兩組N1波r1-r3潛伏期均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明聯(lián)合治療能夠使N1、P1波振幅頻率增加,P1波潛伏期縮短,尤其N1波振幅頻率在r2、r3明顯增加。

綜上所述,蒙藥聯(lián)合康柏西普治療可改善wARMD患者黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和視功能,能夠減輕黃斑水腫,改善視功能,提高視力,療效確切。但本次研究仍存在不足之處:(1)wARMD包括了不同類型的黃斑新生血管(MNV1,2,3),其中MNV1包括了亞型PCV[36];病程可以是相對急性或慢性;病變可以是活動期或靜止期。這些情況對治療的反應(yīng)可能不同,所以將PCV納入排除標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究期間由于mfERG儀器檢查較復(fù)雜,部分患者配合度不佳,因此本次研究未能統(tǒng)計mfERG治療后第5 mo的數(shù)據(jù),且研究觀察時間較短,收集病例數(shù)據(jù)較少,未對兩組患者的遠(yuǎn)期視力、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜中央厚度等進(jìn)行隨訪。(3)本次研究設(shè)定了短期觀察時間,觀察時長為5 mo,后續(xù)根據(jù)病情需要將會持續(xù)治療,延長觀察時間,隨訪患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況,整理數(shù)據(jù)并作出連續(xù)性報道,獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)論。(4)本研究探討了蒙藥明目十一味丸治療wARMD的療效,但還不能明確解釋蒙藥明目十一味丸與wARMD之間的直接作用關(guān)系,后期將增加單純蒙藥組,觀察其對wARMD的直接作用,進(jìn)一步的深入研究。