人工智能技術在視網膜母細胞瘤中的應用現(xiàn)狀

袁 路,楊衛(wèi)華,陸 斌

0 引言

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)是一種發(fā)生在兒童眼部的惡性腫瘤,其起源于視網膜光感受器前體細胞[1]。RB是兒童中最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于白血病。每15 000-20 000名活產兒中就有1例新發(fā)RB患兒,相當于每年全球新發(fā)病例約9 000例,占所有兒童惡性腫瘤的10%以上[2]。有效的篩查和隨訪可以改善預后,提高患者生活質量,歐洲地區(qū)RB患兒5 a生存率可超過90%[3],然而,在肯尼亞、洪都拉斯等資源有限地區(qū)因缺乏足夠的監(jiān)測,RB患兒死亡率可達70%以上[4-5]。

近年來,隨著科學技術的不斷發(fā)展,人工智能(artificial intelligence,AI)技術在臨床醫(yī)學領域應用范圍越來越廣。AI可以根據個體化數據、病史和全球最新的臨床實踐,為患者提供個性化的治療方案和藥物選擇建議。常用的AI技術包括三大類:(1)依賴人工神經網絡和深度學習的AI應用類型,如反向傳播神經網絡、徑向基函數網絡、自動編碼器神經網絡、混合堆疊自動編碼器網絡、深度信念網絡、卷積神經網絡(convolutional neural networks,CNN)和極限學習機等;(2)依賴機器學習的各種應用類型,如決策樹、模糊C均值、備選模糊C均值、支持向量機和決策樹分類器等;(3)取決于不同的圖像處理技術和基于Apriori的算法[6]。通過結合大數據和機器學習,AI可以幫助醫(yī)生進行疾病的風險評估、預后檢測以及制定個體化治療方案。幫助提供更加精確和有效的治療方法,減少誤診和治療失敗的風險,提高治療成功率[7]。我國專業(yè)兒童眼科醫(yī)生缺乏,且不同年資的醫(yī)生之間診斷水平存在差異,這可能會影響對兒童眼病的判斷和治療。作為協(xié)作的補充手段,AI可以提供更準確、快速和方便的醫(yī)療服務,幫助初級醫(yī)生更好地診斷和治療RB。

1 AI輔助RB篩查

RB的發(fā)病率低,難以為此開展大規(guī)模的社區(qū)篩查,RB患兒最常見的首發(fā)癥狀是瞳孔區(qū)失去正常的黑色而表現(xiàn)出白色,臨床上稱之為“白瞳癥”[8-10]。AI輔助RB篩查是一種將AI技術應用于圖像篩查的方法。

首先,AI輔助RB篩查可以提高篩查的敏感性和準確性。通過對兒童瞳孔照片的篩查和早期診斷可以改善RB的臨床結局。Henning等[11]利用CNN幫助實現(xiàn)“白瞳癥”的快速診斷,其準確率超過97%。Bernard等[12]在埃塞俄比亞采集手機照片訓練ImageNet(ResNet)機器學習模型并檢測了該模型的性能,圖像分析的敏感性為87%,特異性為73%,受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.93。上述研究證實了手機應用程序聯(lián)合機器學習具有較好的RB識別潛力。深度學習算法將使得更多的患者在早期就能夠被篩查出來并接受及時的治療,避免病情惡化。

其次,AI輔助RB可以提高篩查的效率和速度,AI技術可以融合多種算法,克服圖像光線不足、膚色差異等困難[13]。傳統(tǒng)的視網膜篩查需要專業(yè)訓練的醫(yī)生進行繁瑣的操作和圖像判斷,花費大量的時間和精力。轉移學習模型(transfer learning models)可以在短時間內自動分析大量的瞳孔圖像,實現(xiàn)快速而準確的診斷,大幅縮短篩查的時間,提高工作效率,并降低醫(yī)療資源的消耗[14]。Munson等[15]用計算機輔助的手機應用程序分析家長主動上傳的生活照片,結果發(fā)現(xiàn),對于80%患有眼部疾病的兒童,該應用程序能夠在確診前1.3 a的生活照片中檢測到白瞳癥(95%置信區(qū)間為0.4-2.3 a)。說明AI輔助RB篩查能夠明顯提高臨床篩查效率。

此外,AI輔助RB篩查還可以促進醫(yī)療資源的合理配置和優(yōu)化。由于傳統(tǒng)的篩查依賴于醫(yī)生的經驗,專業(yè)小兒眼科醫(yī)生的缺乏可能導致某些地區(qū)存在著誤診和漏診,導致某些患者無法得到及時治療,同時也造成了醫(yī)療資源的浪費。AI算法升級更新較快,可以融合多種技術,用于疾病影像學數據及分割,形成支持性診斷工具,減少人為因素的干擾,降低誤診和漏診的發(fā)生率[16-17]。這將有助于醫(yī)療資源的更加合理分配和利用。

2 AI輔助RB診斷和評估

早期的RB病灶較小且無癥狀,容易被忽視,通常難以被家長發(fā)現(xiàn),錯失了治療的最佳時期。深度學習算法是一種基于人工神經網絡的機器學習方法,其在圖像處理和模式識別領域展現(xiàn)出了強大的能力。在醫(yī)學影像診斷方面,深度學習也取得了顯著成果[18]。在RB診斷中,常用的訓練數據集是圖像,如眼底彩照、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)圖像、電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)圖像和磁共振(MR)圖像等。深度學習算法可以通過對大量的圖像進行訓練來自動檢測和診斷RB。

首先,深度學習算法可以提取視網膜圖像中的關鍵特征。傳統(tǒng)手工的特征提取方法依賴于醫(yī)生的經驗,在不同年資的醫(yī)生中準確率波動很大[19]。而深度學習算法可以通過多層神經網絡自動學習圖像中的重要特征,并將其編碼成高維向量。通過對已知的病例數據進行訓練,深度學習算法可以提取到與RB最相關的特征,從而實現(xiàn)自動診斷。Lin等[20]早在2003年就提出,Kohonen競爭學習(Kohonen competitive learning,KCL)算法應用于磁共振成像(MRI)和磁共振血管成像(MRA)眼科分割在使用學習機制降低醫(yī)學圖像噪聲影響方面效果是顯著的,KCL算法被推薦用于MR圖像分割,有助于識別RB的微小病變。Ciller等[21]提出了一個在多序列MRI中自動分割眼部結構和眼部腫瘤的新框架,通過引入了一種病理眼模型,采用CNN技術自動計算眼部疾病患者特異性特征,最終獲得更優(yōu)越的圖像分割算法。

其次,深度學習算法能夠實現(xiàn)RB的自動檢測和分類。經過訓練的深度學習模型可以從大量的視網膜圖像中識別和定位潛在的RB病灶。通過對圖像中的病灶進行特征匹配和分類深度學習算法可以根據不同的形態(tài)學特征和分布規(guī)律,判斷病灶的惡性程度并提供準確的診斷結果。Kumar等[22]提出了一種基于CNN算法的分類器,可以對RB的腫瘤區(qū)域和非腫瘤區(qū)域進行分類,采用自動閾值法識別RB的腫瘤樣區(qū),之后使用ResNet和AlexNet算法與分類器對癌變區(qū)域進行分類,結果發(fā)現(xiàn)其分類準確率為93.16%,具備較高的臨床參考價值。

AI可以幫助醫(yī)生在診斷階段進行更準確的判斷,通過分析患者眼底圖像或其他影像學檢查結果,輔助醫(yī)生判斷腫瘤的大小、位置和遠處轉移等關鍵信息,提高早期發(fā)現(xiàn)和診斷的準確性,避免了患者需要多次檢查。人機合作可以取得1+1>2的效果,眼科醫(yī)師與深度學習算法的協(xié)作大大提高了診斷和分級的準確性,基于深度學習算法的篩查和監(jiān)測具有高性價比,并且可以納入遠程醫(yī)療計劃[23]。然而,深度學習算法在RB診斷中也面臨一些挑戰(zhàn):(1)深度學習算法需要大量的標注樣本進行訓練,單中心的數據集可能相對較小,并且需要耗費大量的人力和時間進行標注,限制了推廣;(2)深度學習模型的解釋性較差,很難解釋模型在診斷過程中的決策依據,而在醫(yī)療領域對透明性和可信度有著高度需求,造成了深度學習算法的普及性不夠。研究者正嘗試解決這個“黑匣子”問題,Aldughayfiq等[24]發(fā)現(xiàn)結合深度學習模型和可解釋的AI技術(LIME和SHAP)為AI提供局部和全局解釋,具有改善RB診斷和治療的潛力。

由于AI技術能夠處理海量的醫(yī)療數據,因此,在長期數據培養(yǎng)后,AI可發(fā)現(xiàn)其中的模式和關聯(lián),為醫(yī)生提供更準確的預后評估。數據挖掘和機器學習可以幫助醫(yī)生從大規(guī)模的數據集中發(fā)現(xiàn)潛在的預后因素。進入預測模型的數據集通常包括基因表達、腫瘤特征或人口學信息等[25]。通過分析患者的臨床特征、突變基因、生物標志物等信息,可以識別與預后相關的保護因素和危險因素。這些模式和因素可以幫助醫(yī)生更好地理解RB的發(fā)展和預后情況。機器學習技術可以構建預測模型,用于預測患者的預后結果。通過將多個預后因素輸入到模型中,機器學習可以學習這些因素之間的復雜關系,并對新的患者數據進行預測。這樣的預測模型可以提供更準確的預后評估,幫助醫(yī)生做出更好的治療決策。數據挖掘和機器學習可以用于早期轉移的檢測和診斷,通過分析患者的臨床資料和影像,可以發(fā)現(xiàn)轉移病灶的存在和位置,這有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移并及時優(yōu)化治療方案,從而改善患者的預后。

3 AI輔助RB治療

RB的復雜性(罕見性、側位性、多病灶性、遺傳易感性、全球地理分布)使傳統(tǒng)的臨床試驗受到干擾,個體化治療的目的在于最大限度提高治療效果,并減少治療帶來的副作用和并發(fā)癥。AI的智能算法和數據分析能力可以幫助醫(yī)生進行個體化治療規(guī)劃,并實時監(jiān)測患者的病情?；贏I的治療規(guī)劃可以根據患者的個體情況和病理特點制定最佳的治療方案。Alvarez-Suarez等[26]利用人類轉錄組陣列2.0(human transcriptome array 2.0, HTA2.0)對原代RB進行RNA分析,使用無監(jiān)督和有監(jiān)督的計算工具發(fā)現(xiàn)了7 681個基因,這說明了腫瘤的高度異質性,對核心集群的蛋白組學分析發(fā)現(xiàn)了4個潛在的激酶治療靶點。這種新的分析方法通過腫瘤轉錄水平差異分析有助于發(fā)現(xiàn)治療新靶點,實現(xiàn)針對性治療。

近年來,房水基因檢測在眼科領域逐漸得到應用,其對于RB等眼部疾病的早期診斷和治療具有重要意義。Im等[27]發(fā)現(xiàn)借助機器學習技術對RB患者房水樣本進行分析,可提升對腫瘤活動性的評估、診斷準確度與效率,這說明AI輔助可幫助評估患者病情,從而及時調整治療方案,改善預后。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授團隊鑒定并命名了全新的長鏈非編碼RNA RBAT1(retinoblastoma associated transcript-1),發(fā)現(xiàn)這種RNA在RB中發(fā)揮著重要作用,通過靶向RBAT1/E2F3可顯著抑制RB的發(fā)生;同時,范先群教授團隊還積極探索了RB的新治療方法,他們利用GapmeR小干擾片段在人源移植性腫瘤動物模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)中取得了顯著的治療效果,這為RB的臨床治療提供了新的靶點;此外,范先群教授團隊還建立了RB轉移瘤細胞系、結膜黑色素瘤轉移瘤細胞系和眼惡性腫瘤PDX動物模型,這些模型對于研究眼腫瘤的發(fā)病機制和治療方法具有重要意義[28]。至于RB的自我退化(自愈)基因研究,目前還沒有明確的研究成果。有研究發(fā)現(xiàn)一些基因可能參與RB的自我退化過程,這些基因可能涉及細胞的增殖、分化、凋亡等過程,但具體機制還需要進一步研究和探索。Liu等[29]開發(fā)了一種基于機器學習的房水代謝指紋圖譜RB監(jiān)測平臺,具有高重現(xiàn)性和靈敏度,并通過精確質譜和串聯(lián)質譜結合通路分析確定了7種代謝物以監(jiān)測RB,說明AI輔助有助于眼科疾病的高級代謝分析,包括但不限于RB和篩選新的潛在代謝靶點進行治療干預。

從理論上分析,通過輸入大量的臨床數據和文獻資料,AI算法可以預測不同治療方案對患者的療效和副作用,這樣可以幫助醫(yī)生為每位患者制定最適合的治療方案,提高治療效果。同時,AI算法可以分析和比較不同時間點的圖像,檢測病變的變化和進展,可以幫助醫(yī)生及時調整治療方案,并提供個性化的監(jiān)測策略。但目前臨床關于AI算法預測副作用與療效的研究較少,其應用有效性還需要進一步分析。除個體化分析外,AI算法還可以解釋RB治療過程中可能的耐藥機制?；熌退幨荝B患者視力喪失的原因之一,提高對RB化療耐藥的認識可為未來新藥研發(fā)及治療方式調整提供參考。Kakkassery等[30]采用神經網絡和機器學習算法揭示了未來對依托泊苷耐藥的RB的潛在治療方案,為臨床藥物應用提供參考。

4 AI用于RB的病理輔助分析

RB的高危組織病理學特征有助于評估全身轉移的風險,但高危RB的定義并沒有統(tǒng)一。較為一致的全身轉移高風險因素包括篩板后視神經浸潤、視神經斷端陽性和鞏膜外受累[31]。一些新的高危表型也在不斷被發(fā)現(xiàn),如新的菊形團[32],病理上的新發(fā)現(xiàn)有助于指導RB的治療。 然而,傳統(tǒng)的病理分析方法需要大量的時間和人力,而且可能受到主觀性和誤差的影響。AI技術可以提供自動化的病理分析工具,通過圖像處理和深度學習技術可以快速、準確地進行病理特征的識別和量化。Zoroquiain等[33]利用算法生成全視野數字切片(whole slide imaging,WSI),相比于常規(guī)的光學顯微鏡讀片,WSI分析表現(xiàn)出100%的一致性,100%的敏感性和特異性。說明AI輔助的數字病理學診斷具有和傳統(tǒng)病理學相當的診斷能力,有助于臨床醫(yī)生更直觀和更快地理解腫瘤。此外,AI還可以用于病理資料的分析和解讀。如通過自然語言處理技術,可以自動提取和分析大量的醫(yī)療文獻,幫助醫(yī)生了解最新的治療方法和研究進展。

5 小結

AI在RB中的應用已取得了顯著進展。在篩查方面,AI不僅提高了RB篩查的敏感性和準確性,還提升了效率,促進了醫(yī)療資源的優(yōu)化配置。在診斷和評估環(huán)節(jié),AI通過對大量圖像的訓練,實現(xiàn)了自動檢測和分類,為醫(yī)生提供了更準確的判斷依據及預后評估。在治療階段,AI的智能算法和數據分析能力助力醫(yī)生制定個體化治療方案,并實時監(jiān)控病情,確保治療的有效性和安全性。此外,AI在病理輔助分析中也展現(xiàn)出優(yōu)勢,通過自動化工具快速準確地識別和量化病理特征[34-35]?？傊?AI技術在RB的全流程管理中發(fā)揮了重要作用,提高了診療效率和精準度,優(yōu)化了醫(yī)療資源配置,為患者帶來了更好的治療體驗和生存預后。

雖然AI技術在醫(yī)學領域的應用可以帶來很多便利,但也存在一些不足之處:(1)AI系統(tǒng)訓練和性能在很大程度上依賴于大量高質量數據。對于RB等罕見疾病,獲取足夠數量和多樣性的病例數據可能是一個挑戰(zhàn),這可能限制了AI模型的準確性和泛化能力。迄今為止,AI的應用只局限于圖像形態(tài)學上的診斷,未來有望結合病理切片圖像和臨床表現(xiàn),進行多模態(tài)機器學習來提高準確率。(2)目前許多深度學習模型,尤其是“黑箱”模型,雖然能夠做出準確的預測,但往往無法提供明確的解釋。在醫(yī)療決策中,缺乏透明度可能導致醫(yī)生和患者對AI系統(tǒng)的不信任。(3)隨著AI技術在醫(yī)療領域的廣泛應用,涉及患者隱私和數據安全的問題也日益凸顯。(4)AI系統(tǒng)也可能在不公平地處理某些人群(如不同種族、性別或年齡段)時產生偏見,這需要仔細考慮和監(jiān)管。

總體而言,AI在RB評估中的應用正在呈現(xiàn)出巨大的潛力,其可以提高篩查、診斷的準確性和效率,促進個體化治療的發(fā)展,但目前AI還存在一些不足之處。相信在不久的將來,隨著技術的不斷進步和臨床實踐的積累,AI有望成為臨床醫(yī)學中的強有力工具。隨著RB領域AI臨床研究的普遍開展,使用眼科AI臨床研究模型評價指標和方法[36],可提升臨床RB診斷的準確性和效率,為患者提供更好的醫(yī)療服務。