未分化/去分化子宮內(nèi)膜癌分子特征及臨床研究進展

樊 蓓 何 玥 吳玉梅

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006

子宮內(nèi)膜癌是全球女性第六大常見癌癥，在發(fā)展中國家居婦科常見惡性腫瘤第二位。全世界每年約有74 000 例死亡[1]。雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是低級別的，預后良好，但高級別子宮內(nèi)膜癌生存結(jié)局差。其中未分化/去分化子宮內(nèi)膜癌（undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma，UDEC）是一種罕見的、易復發(fā)、預后相對差的高風險子宮內(nèi)膜癌。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（2004—2013 年）的一項基于人群的研究中，此類腫瘤在所有子宮內(nèi)膜癌中約為1.1%，去分化子宮內(nèi)膜癌（dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC）略低于未分化子宮內(nèi)膜癌（undifferentiated endometrial carcinoma，UEC）的比率，約占40%[2-4]。

UEC 和DEC 的病理特征均含有未分化癌成分，區(qū)別在于DEC 同時合并低級別子宮內(nèi)膜樣腺癌（FIGO 分級1～2 級），UEC 不含此成分。UEC 特征是增殖的上皮樣細胞大小相對均勻，沒有上皮分化證據(jù)，如腺體、巢狀、小梁等。DEC 實性部分常被誤診為3 級子宮內(nèi)膜樣癌，但比3 級子宮內(nèi)膜樣癌結(jié)局更差，常規(guī)化療往往耐藥[5-6]。

子宮內(nèi)膜癌病理類型與預后并不是獨立相關(guān)的，分子改變顯著影響預后，而且具有潛在的診斷和治療價值。本文綜述了近年來UDEC 分子特征及臨床研究進展，以探索未來研究的分子靶點，為臨床精準治療提供信息。

1 UDEC 的相關(guān)分子特征

1.1 開關(guān)/蔗糖非發(fā)酵（switch in mating type/sucrose non fermentation，SWI/SNF）復合物

SWI/SNF 復合物是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依賴性染色質(zhì)重塑復合物，可以利用ATP釋放的能量，水解重塑核小體，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達。20%人類腫瘤會出現(xiàn)染色質(zhì)重塑復合體SWI/SNF 基因的異常。大約60%的UEC 病例失去SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復合物的表達，包括染色質(zhì)重塑蛋白1（brahma related gene 1，BRG1）、整合酶相互作用因子1（integrase interactor 1，INI1）。BRG1 和INI1 是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復合體的重要組成蛋白，在UDEC 中，BRG1 或INI1 蛋白均有一定比例的表達缺失[7-8]。DEC的未分化成分中，BRG1 和INI1 經(jīng)常失活，提示SWI/SNF 復合物蛋白的表達缺失可能有助于子宮內(nèi)膜癌的去分化過程[9]。BRG1 或INI1 的丟失也與未分化成分中配對框8（paired box 8，PAX8）和雌激素受體（estrogen receptor，ER）的丟失有關(guān)[10]。編碼SWI/SNF亞基的基因突變常導致功能喪失，錯義突變可能是最常見的突變類型，SMARCA4 頻繁突變的位置位于功能重要的區(qū)域，如ATP 酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)[11]。SMARCA4 缺陷型和SMARCB1 缺陷型也與較差的預后有關(guān)[12]。

1.2 富含AT 結(jié)合域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）和富含AT 結(jié)合域1B（AT-rich interactive domain 1B，ARID1B）

ARID1A 和ARID1B 是SWI/SNF 復合物必需的DNA 結(jié)合亞基。ARID1A 和ARID1B 共同缺失會阻斷染色質(zhì)重塑功能，導致靶向結(jié)合DNA 困難。SMARCA4 或SMARCB1 的失活在約一半的DEC 中發(fā)現(xiàn)，約1/4 的去分化癌中存在ARID1A 和ARID1B 共同失活，因此ARID1A 和ARID1B 的表達缺失可能替代BRG1 或INI1，導致未分化的出現(xiàn)[13]。ARID1A 缺失可能通過激活53 來觸發(fā)未分化過程[14-15]。去分化過程遵循不同的途徑，但這些基因的缺失是腫瘤發(fā)生的早期事件，還是進展事件，分別通過哪些機制，仍需要更大的隊列進行更多的研究。

1.3 錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）

研究表明，對17 例子宮內(nèi)膜和卵巢UEC 的免疫組織化學進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)8 例（47%）MMRd 型UEC[16]。Hamilton 等[3]報道52 例UDEC，43 例檢測了腫瘤的MMR 蛋白狀態(tài)，30 例（70%）的患者MMRd，mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）缺失是最常見的異常。MMRd 與較高的腫瘤級別和淋巴血管間隙浸潤的存在有關(guān)性，然而MMRd 輔助治療反應往往較好，有利于生存[17-18]。

1.4 程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體PD-L1 是重要的免疫抑制分子。PD-1 可促進抗腫瘤T 細胞活性，PD-L1 過表達，會破壞PD-1的功能。因此，阻斷PD-L1/PD-1 的結(jié)合可以恢復T細胞介導的抗腫瘤活性。2021 年一項833 例樣本量的大隊列報告顯示，在高風險子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤細胞中，PD-L1 呈陽性，與良好預后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MMRd 和PD-L1 陽性腫瘤呈正相關(guān)，MMRd 患者PD-L1 陽性率為100%，非MMRd 患者PD-L1 陽性率為66%[19]。Ruriko 等[20]分析了17 例DEC 的免疫表型（MMRd 和PD-L1 表達），9 例（53%）為MMRd 組，均有PD-L1 表達。MMRd 與PD-L1 表達顯著相關(guān)（P=0.026）。Goh 等[21]報道，1 例DEC 病例已被帕博利珠單抗成功挽救，15個月無進展生存。因此，對于DEC患者，免疫治療可能是一項有效選擇。

1.5 其他分子改變

UEC 免疫組織化學中，上皮標志物可見局灶性或弱染色的上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和細胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）；細胞黏附分子，如鈣黏蛋白E（E-cadherin，E-cad）、緊密連接蛋白-4（claudin-4）的表達丟失；苗勒來源標志物，如PAX8、ER 和PR 的表達缺失。聯(lián)合PAX8、E-cad、細胞角蛋白和EMA 的檢測可以幫助區(qū)分UEC 和3 級子宮內(nèi)膜癌，當PAX8 和E-cadherin 表達缺失，僅局灶細胞角蛋白和EMA 染色，支持未分化癌或去分化癌的診斷[22]。

2 UDEC 中TCGAD 的分子分型

2013 年美國癌癥基因圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）開創(chuàng)性地提出子宮內(nèi)膜癌分子分型，將子宮內(nèi)膜癌分為4 種亞型：POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性超突變型、低拷貝數(shù)/p53-野生型和高拷貝數(shù)/p53-異常型，其中POLE 超突變型預后最好，高拷貝數(shù)型預后最差。

一項系統(tǒng)綜述使用合并的病例系列數(shù)據(jù)重新劃分TCGA 中的UDEC 亞組分析（73 例），發(fā)現(xiàn)44.0%的病例有MMRd，12.4%的病例有POLE 突變，18.6%的病例有p53 突變，MSI 組中UDEC 的比例低于既往報道（約60%），但始終高于TCGA 隊列中的整體EC（28%）[23-25]。POLE 組中UDEC 的比例（12.4%），高于TCGA 隊列中整體EC 的比例（7.3%）。由于大多數(shù)UDEC 屬于MSI 和POLE 組，高突變負荷是UDEC 不同于其他高危組織學亞型EC 的特征。高突變負荷是免疫治療反應的預測因子，因此UDEC 可能從免疫治療中受益。

3 UDEC 治療及預后

由于UDEC 的罕見性，少有治療經(jīng)驗?，F(xiàn)實世界的經(jīng)驗僅限于常規(guī)化療和/或放療。根據(jù)大多數(shù)臨床指南，手術(shù)病例常規(guī)行全面分期術(shù)，除子宮及雙附件切除外，還需進行盆腔淋巴結(jié)切除、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除及大網(wǎng)膜切除。UDEC 被歸類為Ⅱ型EC，即使在早期階段也需要化療。IA 期伴有肌層侵犯者，建議術(shù)后補充卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療，推薦3～6 個周期。合并脈管癌栓的患者，術(shù)后補充近距離放射治療。對于ⅠB 期至ⅢC2 期，術(shù)后補充盆腔外照射加近距離放療，然后化療。如果盆腔淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)為陽性，應進行延伸野放療[3]。

臨床雖然采用多重治療手段，仍難以抑制UCEC的復發(fā)，生存期短。Han 等[26]報告了4 例LVSI 陽性患者，其中1 例Ⅱ期患者拒絕輔助治療，1 個月復發(fā)短期內(nèi)死亡，1 例ⅢB 期患者術(shù)后接受了完全的化療和放療，但患者完成治療1 個月后仍復發(fā)。Pfaendler 等[27]治療了2 例進展迅速的耐藥UEC 患者。病例1 為ⅠA期，LVSI 陰性的UEC，20%肌層浸潤，由于無激素受體存在，也無微衛(wèi)星穩(wěn)定特征，接受6 個周期的紫杉醇和卡鉑治療，但6 個月后仍有復發(fā)，復發(fā)6 周后死亡。病例2 在MLH1 和PMS2 丟失的情況下，曾試用帕博利珠單抗一劑，但患者移居海外失訪。Goh 等[21]比較了DEC 與3 級子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌的患者，顯示DEC 的2 年生存率為31.3%，而在他們的機構(gòu)中子宮內(nèi)膜癌為82.8%。Hamilton 等[3]報道52 例UDEC，Ⅰ～Ⅱ期5 年無病生存率期為80%，Ⅲ期為29%，Ⅳ期為10%。多因素分析表明，輔助化療、輔助放療和較低的FIGO 分期無病生存率更好（P＜0.05）。

4 UDEC 的臨床研究進展

對于像UDEC 這樣的罕見疾病，使用精確的基因檢測可能為癌癥的特定分子改變找到有效的靶向治療。

2/3 的UDEC 患者存在SWI/SNF 缺乏，靶向SWI/SNF 復合物可能是治療UDEC 的一個突破點。幾種抑制SWI/SNF ATP 酶活性的分子已被報道。第一個發(fā)表的抑制劑是PFI-3，PFI-3 是一種選擇性、強效且細胞通透性強的SMARCA4 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，但其是否能成為治療靶點尚具有挑戰(zhàn)性[28]。

表觀遺傳調(diào)控的新型藥物多梳蛋白zeste 基因増強子類同源物2（histone methyltransferase enhancer of Zeke 2，EZH2）抑制劑，顯示出具有治療SWI/SNF 缺失UEC/DEC 的潛力。他澤司他是一種口服的EZH2選擇性抑制劑，最近被提出用于婦科癌癥的治療[29]。一項關(guān)于他澤司他的1 期研究NCT01897571 中，納入了SMARCB1 缺失或其他SWI/SNF 缺失的晚期實體瘤患者，結(jié)果耐受性良好，43 例實體瘤患者中的2例（5%）達到了持久的客觀緩解（包括完全緩解）[30]。接下來的Ⅱ期試驗NCT02601950 中，他澤司他用于62 例上皮樣肉瘤（幾乎所有腫瘤都有SMARCB1 純合子缺失），有效率為15%，在有反應的患者中，67%的反應持續(xù)6 個月或更長[31]。

MMRd 和PD-L1 約占UDEC 的60%，免疫檢查點抑制劑的應用是目前研究的熱點。在最近的子宮內(nèi)膜癌試驗中，KENOTE-158 使用帕博利珠單抗單藥治療非結(jié)直腸高微衛(wèi)星不穩(wěn)定/MMRd 癌，包括49 例（21.0%）子宮內(nèi)膜癌，在胃、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、卵巢癌和腦癌中獲得了最佳的有效率（57.1%）和最長的無進展生存期（25.7 個月）[32]。帕博利珠單抗和樂伐替尼在Keynote-146 中顯示了有希望的抗腫瘤效果，其中包括1 例UDEC 患者，Ⅲ期試驗KEYNOTE-775對其進行了驗證，并公布于2021 年SGO 會議[33]。另多塔利單抗是針對PD-1 的免疫檢測點抑制劑，在MMRd 子宮內(nèi)膜癌的Ⅰ期試驗中顯示42%的客觀反應率[34]。由于p53 突變是UEDC 的特征之一，靶向突變p53 途徑的藥物也可以被探索。APR-246 是一種與突變型p53 中半胱氨酸殘基結(jié)合并恢復野生型功能的前體藥物，在卵巢癌細胞系和鉑耐藥的再敏感卵巢癌細胞中顯示出與化療協(xié)同作用[35]。

5 小結(jié)與展望

UDEC 是一種罕見的高侵襲性腫瘤，預后差。隨著人們在分子、臨床、預后方面的研究，認識逐步深入。分子分型對腫瘤的臨床管理具有重要意義，由于這些腫瘤中約有一半具有MMRd 特征和PD-L1 的表達，免疫治療可能符合治療選擇。SWI/SNF 復合物起著至關(guān)重要的作用，尤其是在預后不良的患者中。靶向SWI/SNF 通路和亞基可能為UDECS 的治療打開一個新的窗口。全面的基因測序有助于發(fā)現(xiàn)可能的強效藥物，應該鼓勵患者參加臨床試驗。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。