羅沙司他結(jié)合琥珀酸亞鐵在血液透析并腎性貧血患者中的療效及對(duì)其SF水平的改善

苗書(shū)航,高建民,朱 強(qiáng),解加泳,曹躍春

(興化市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,江蘇 興化 225700)

近年,慢性腎臟病及其引發(fā)的終末期腎臟病發(fā)病率劇增,已成為國(guó)內(nèi)繼心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病之后的又一類(lèi)重要慢性疾病[1]。臨床常給予終末期腎臟病患者血液透析治療,但長(zhǎng)期實(shí)施血液透析治療較易引發(fā)或加重腎性貧血等并發(fā)癥,有研究指出慢性腎臟病腹膜透析患者貧血發(fā)生率為53.5%、血液透析患者貧血發(fā)生率為61.2%[2]。血液透析并腎性貧血患者若無(wú)法得到及時(shí)有效的治療,較易引發(fā)心血管疾病,并會(huì)致使其認(rèn)知與大腦等功能下降,進(jìn)而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與機(jī)體活動(dòng)能力[3]。目前,臨床對(duì)于血液透析并腎性貧血患者多給予重組人促紅素(rhEPO)聯(lián)合琥珀酸亞鐵治療;此種治療方案雖能取得相應(yīng)的療效,但由于rhEPO易使患者血壓升高,增加腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);且鐵劑較易引發(fā)和加重CKD患者的微炎性反應(yīng)狀態(tài),進(jìn)而影響治療效果[4]。因此,臨床需探尋更有效與安全的治療方案,以進(jìn)一步提升治療效果。羅沙司他屬于全新型的低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑,其能有效激活低氧誘導(dǎo)因子(HIF)通路,促進(jìn)紅細(xì)胞生成。有研究報(bào)道指出,羅沙司他能有效改善與維持血紅蛋白(Hb)達(dá)靶目標(biāo)水平,加快Hb升高速度,并能下調(diào)鐵調(diào)素水平,具有良好的鐵代謝改善效果,且其安全性較好[5]。但目前關(guān)于羅沙司他聯(lián)合琥珀酸亞鐵治療慢性腎臟病伴腎性貧血的報(bào)道還相對(duì)較少,本研究探討血液透析并腎性貧血患者中選用羅沙司他聯(lián)合琥珀酸亞鐵方案對(duì)患者貧血指標(biāo)、鐵代謝以及炎性因子水平等的改善價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年7月～2022年7月興化市人民醫(yī)院接受血液透析治療的慢性腎臟病合并腎性貧血的患者98例作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各49例。對(duì)照組男25例,女24例;年齡20～58歲,平均(45.68±4.28)歲;血液透析類(lèi)型:血透23例,腹透26例;慢性腎臟病病程1～7年,平均(4.51±0.75)年;血液透析齡4～42個(gè)月,平均(20.15±1.66)個(gè)月;疾病類(lèi)型:高血壓性腎病12例,糖尿病腎病15例,慢性腎小球腎炎19例,其他3例;體重40～80 kg,平均(52.23±5.17)kg。觀察組男24例,女25例;年齡21～59歲,平均(45.63±4.24)歲;血液透析類(lèi)型:血透24例,腹透25例;慢性腎臟病病程1～6年,平均(4.24±0.36)年;血液透析齡5～41個(gè)月,平均(20.33±1.23)個(gè)月;疾病類(lèi)型:高血壓性腎病11例,糖尿病腎病14例,慢性腎小球腎炎21例,其他3例;體重41～78 kg,平均(52.75±5.52)kg。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并獲得批準(zhǔn),患者及其家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①符合慢性腎臟病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②規(guī)律行血液透析或腹膜透析時(shí)間超過(guò)3個(gè)月者;③Hb<12 g/dl;④符合腎性貧血臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];⑤既往未接受過(guò)抗貧血治療者;⑥未合并有惡性腫瘤疾病者;⑦非過(guò)敏體質(zhì),對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏者。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在重要臟器(心、肝等)嚴(yán)重功能不全者;②存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認(rèn)知障礙、精神性疾病,治療依從性差者;③治療期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)者;④急性腎衰竭或因其他腎病行臨時(shí)血液透析者;⑤地中海貧血、腫瘤相關(guān)貧血等其他因素引起的貧血者;⑥妊娠期和哺乳期女性;⑦急慢性活動(dòng)性出血者;⑧嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者。

1.3方法:兩組均接受定期血液透析治療,血液透析后給予對(duì)照組患者重組人促紅素+琥珀酸亞鐵治療,藥物使用方法如下:以重組人促紅素靜脈注射,劑量為每周100～150 IU/kg,分3次使用,之后根據(jù)患者實(shí)際貧血情況適當(dāng)調(diào)整使用劑量,直至貧血指標(biāo)正常;同時(shí)口服琥珀酸亞鐵片,劑量為0.2 g/次,3次/d。給予觀察組患者琥珀酸亞鐵+羅沙司他治療,琥珀酸亞鐵的使用方法同對(duì)照組;羅沙司他使用方法如下:口服,藥物劑量根據(jù)患者體重而定,體重為45～60 kg者,其藥物劑量為100 mg/次;體重>60 kg者,其藥物劑量為120 mg/次,3次/w;之后根據(jù)患者實(shí)際貧血情況適當(dāng)調(diào)整使用劑量,直至貧血指標(biāo)正常。兩組患者均按照上述方法連續(xù)使用相應(yīng)藥物進(jìn)行3個(gè)月治療,然后行相關(guān)療效評(píng)估。

1.4觀察指標(biāo):①貧血指標(biāo):分別于治療前、后采集患者晨時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血3 ml進(jìn)行抗凝處理,之后用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(生產(chǎn)廠家:日本西森美康,型號(hào):Sysmex-500i)檢驗(yàn)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、Hb及血細(xì)胞比容(Hct)。②血清鐵蛋白(SF)與CRP水平:分別于治療前、后采集患者晨時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血3 ml,以3 000 r/min離心處理10 min后取上層血清,采用Beckman Cx1800全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)SF;采用貝克曼IMMAGE 800特定蛋白分析系統(tǒng)、以酶動(dòng)力法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP),有關(guān)試劑盒均購(gòu)自美國(guó)羅氏公司。③治療效果與不良反應(yīng):顯效:貧血癥狀好轉(zhuǎn);有效:貧血癥狀有所改善; 無(wú)效:貧血癥狀無(wú)變化或加重;總有效率=(顯效例數(shù)+有效率例數(shù))/總例數(shù)×100%。觀察記錄兩組患者上呼吸道感染、心血管事件、胃腸道反應(yīng)、血栓形成等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后貧血指標(biāo)比較:治療前,兩組患者貧血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者RBC、Hb及Hct水平均明顯高于治療前,且觀察組均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后貧血指標(biāo)比較

2.2兩組治療前、后SF與CRP水平比較:治療前,兩組患者SF與CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組SF水平高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組;兩組CRP低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后SF與CRP水平比較

2.3兩組治療效果與不良反應(yīng)情況比較:觀察組患者治療總有效率(95.91%)高于對(duì)照組(81.63%),不良反應(yīng)總發(fā)生率(4.08%)低于對(duì)照組(20.40%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療效果與不良反應(yīng)情況比較[n(%),n=49]

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病患者較常出現(xiàn)的并發(fā)癥之一,其常出現(xiàn)于維持性血液透析腎臟病患者中[8]。腎性貧血發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,其中最重要的病因即內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)不足以及鐵缺乏;有研究指出,維持性血液透析患者超過(guò)90%以上的患者均存在腎性貧血現(xiàn)象[9]。腎性貧血不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,其病情嚴(yán)重時(shí)還會(huì)致使慢性腎臟病病情加重,進(jìn)而引發(fā)腎衰竭,致使患者臨床病死率上升。目前,臨床多給予血液透析并腎性貧血患者琥珀酸亞鐵、重組人促紅素等藥物治療。而使用以上藥物雖可獲得良好的治療效果,但患者仍會(huì)出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素抵抗、鐵過(guò)載等眾多不良反應(yīng),對(duì)治療效果與預(yù)后造成不良影響[10]。

羅沙司他是新型低氧型誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑,有研究指出其能促進(jìn)鐵吸收和利用,改善腎性貧血患者的貧血效果[11]。本研究結(jié)果說(shuō)明羅沙司他聯(lián)合琥珀酸亞鐵能有效促進(jìn)血液透析并腎性貧血患者對(duì)鐵的吸收,降低患者的微炎性因子,緩解其貧血癥狀,療效顯著,且安全性佳,與此研究結(jié)果相近[12]。RBC、Hb、Hct水平均能有效反映患者貧血嚴(yán)重程度,其中細(xì)胞比容水平能反應(yīng)患者血容量改變情況。SF是反映機(jī)體鐵代謝的重要指標(biāo),能有效反映缺鐵性紅細(xì)胞生成情況[13]。腎性貧血患者因營(yíng)養(yǎng)不良、鐵劑丟失等因素,會(huì)導(dǎo)致其鐵代謝出現(xiàn)異常,其SF水平則會(huì)異常降低,琥珀酸亞鐵可有效補(bǔ)充機(jī)體所缺的鐵元素;羅沙司他進(jìn)入體內(nèi)后能促使脯氨酰羥化酶(PH)活性下降,進(jìn)而確保HIF濃度保持在穩(wěn)定狀態(tài),從而能有效緩解其貧血狀況。低氧誘導(dǎo)因子是調(diào)控促紅細(xì)胞生成素基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,其能提升鐵利用和代謝相關(guān)基因表達(dá)[14]。HIF-PH屬于調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子降解的限速酶,羅沙司他屬于HIF-PH抑制劑,其能模擬低氧狀態(tài)有效調(diào)控促紅細(xì)胞生成素基因的轉(zhuǎn)錄因子,抑制脯氨酰羥化酶及降解限速酶,有效提升生理濃度范圍內(nèi)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的生成率,降低低氧誘導(dǎo)因子的降解速率,穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子而促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素基因的轉(zhuǎn)錄,提升促紅細(xì)胞生成素基因表達(dá),增大促紅細(xì)胞生成素含量,進(jìn)而提高轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)活性,增強(qiáng)腸道對(duì)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收能力,從而能穩(wěn)定SF,最終實(shí)現(xiàn)改善鐵代謝的效果。同時(shí),其還能有效改善炎性反應(yīng)對(duì)紅細(xì)胞生成的抑制,促使造血干細(xì)胞分化,從而確保RBC、Hb、Hct水平的穩(wěn)定。將其與琥珀酸亞鐵聯(lián)合使用,能有效改善機(jī)體鐵吸收障礙狀況,緩解貧血癥狀。據(jù)相關(guān)研究指出,腎性貧血與炎性因子水平存在緊密關(guān)聯(lián),炎性反應(yīng)會(huì)抑制機(jī)體對(duì)鐵的利用,從而使貧血癥狀加重[15]。CPR屬于非特異炎性標(biāo)志物,炎性物質(zhì)會(huì)致使血管內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng),即微炎性反應(yīng)狀態(tài),進(jìn)而加重腎性貧血癥狀。低氧誘導(dǎo)因子屬于誘導(dǎo)低氧基因,其能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞氧內(nèi)環(huán)境的修復(fù),抑制炎性細(xì)胞增殖與分化。而羅沙司他則具有穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)源性低氧誘導(dǎo)因子的作用,因此能對(duì)炎性反應(yīng)具有有效的抑制作用,進(jìn)而可有效改善機(jī)體微炎性反應(yīng)狀態(tài),緩解腎性貧血患者的炎性反應(yīng);其聯(lián)合琥珀酸亞鐵可進(jìn)一步增強(qiáng)血液透析并腎性貧血患者對(duì)鐵的吸收,減輕貧血癥狀,提升療效。重組人促紅素會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),增大不良反應(yīng)發(fā)生率,進(jìn)而影響治療效果。羅沙司他自身不良反應(yīng)較小,不良反應(yīng)的程度非常輕微,雖然常出現(xiàn)腹瀉、頭痛不良反應(yīng),但只要停止服用藥物,此不適現(xiàn)象均可自行消失,且口服方式給藥,可使藥效穩(wěn)定持續(xù)發(fā)揮出來(lái),因此其安全性更高。

綜上,選用羅沙司他、琥珀酸亞鐵兩種藥物聯(lián)合方案給予血液透析并腎性貧血患者治療,可明顯提高貧血控制效果,并能有效緩解患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)以及更好地改善鐵代謝,且治療安全性更高,從而獲得顯著療效。