感染外用中藥復(fù)方專利的申請情況及用藥規(guī)律分析

王丹丹，譚紅略，張虹

作者單位：河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）科研與知識(shí)產(chǎn)權(quán)部，河南 洛陽471002

感染性疾病是嚴(yán)重威脅人類生命健康的病種之一，抗生素等抗感染藥物是臨床處方用藥中使用頻率最高的藥物，但隨之而來的細(xì)菌耐藥性和抗生素的副作用成為醫(yī)藥學(xué)界抗感染治療直面的最大難題［1-2］。對感染性疾病的防治中藥發(fā)揮了積極作用，其藥源廣泛、副作用小、細(xì)菌耐藥性少，且多數(shù)能不經(jīng)口服或注射給藥，直接用于皮膚、黏膜或腔道即可治愈疾病，有的還可發(fā)揮全身作用［3］，顯著降低醫(yī)療藥品費(fèi)用及臨床不良反應(yīng)發(fā)生，為抗感染治療提供了良好的思路。

通過檢索篩選出2000 年以來授權(quán)的外用抗感染中藥復(fù)方專利，運(yùn)用專利信息分析的研究方法，從專利申請年度、地域分布、申請人類型、劑型分布、治療疾病范疇、藥物療效及安全性評(píng)價(jià)等方面分析外用抗感染中藥復(fù)方專利申請情況，從而對專利申請狀態(tài)形成較為清晰、全面地描述和評(píng)價(jià)，指出其在創(chuàng)新能力上存在的問題。并采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V2.5）軟件中“方劑分析”功能項(xiàng)下的頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，對授權(quán)的外用抗感染的中藥專利復(fù)方的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，以期為中醫(yī)藥臨床治療策略提供參考，同時(shí)為相關(guān)藥物研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

該研究涉及兩部分內(nèi)容，即外用抗感染的中藥復(fù)方專利申請情況分析和授權(quán)專利處方用藥規(guī)律分析。為保證分析策略的一致性和數(shù)據(jù)錄入的可讀取性，設(shè)置了專利的“納入標(biāo)準(zhǔn)”和“排除標(biāo)準(zhǔn)”，便于數(shù)據(jù)篩選和提取。

1.1 資料來源國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告檢索與分析系統(tǒng)（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“感染””and “外用”and “中藥”為檢索詞，專利申請時(shí)間為2000年以來，獲授權(quán)的發(fā)明專利。

1.2 中藥復(fù)方分析納入標(biāo)準(zhǔn)以抗感染為主要治療目的，外用的中藥專利復(fù)方。

1.3 中藥復(fù)方分析排除標(biāo)準(zhǔn)①用藥途徑為內(nèi)服的專利復(fù)方；②沒有明確具體中藥組成的復(fù)方；③專利所含成分為非中藥的復(fù)方；④單味中藥處方及中藥提取物；⑤復(fù)方中含有2020 年版《中華人民共和國藥典》或《中藥學(xué)》未收錄的中藥；⑥未獲授權(quán)的專利。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及數(shù)據(jù)表建立提取授權(quán)專利中申請年份、地域、申請人類型、治療疾病病種、復(fù)方劑型等信息，建立專利分析Excel 表。提取授權(quán)專利權(quán)利要求項(xiàng)中的中藥復(fù)方藥味，同時(shí)根據(jù)《中藥學(xué)》《中藥大辭典》等統(tǒng)一規(guī)范專利復(fù)方中中藥的名稱，如“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”，“蕺菜”或“折耳根”規(guī)范為“魚腥草”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”等，名稱規(guī)范后對復(fù)方中含有非中藥統(tǒng)編教材收載的地方藥或生僻藥的專利進(jìn)行剔除，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”，建立復(fù)方用藥分析數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)錄入采用雙人操作方式，錄入完成進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，相異率控制在5%以內(nèi)，如相異率超標(biāo)，則重新進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入檢查核驗(yàn)，直至滿足要求。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Excel 2010 統(tǒng)計(jì)授權(quán)專利各年份、各省份、各申請人類型、各治療病種、各劑型等的數(shù)量，運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”的“數(shù)據(jù)分析”功能項(xiàng)下的“方劑分析”，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法分析藥物頻次、歸經(jīng)、藥對、新方發(fā)現(xiàn)等。

2 結(jié)果

經(jīng)專利檢索，2000 年以后申請專利公布的外用抗感染中藥復(fù)方專利共計(jì)388 項(xiàng)，獲授權(quán)的有148項(xiàng)，占申請量的38.14%。其中授權(quán)專利不少含有化學(xué)藥物成分，或用于治療動(dòng)物感染疾病，或是單味中藥提取物，按照排除標(biāo)準(zhǔn)將其剔除后共有102 首復(fù)方納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.1 專利申請年份趨勢分析納入研究分析的外用抗感染中藥復(fù)方授權(quán)專利的申請時(shí)間范圍是從2000—2020年，其中2000—2006年的專利申請數(shù)量較少，至2007 年申請量陡升，達(dá)到13 項(xiàng)之多，而2011—2013 年之間申請量均處于高位，之后數(shù)量跌落，可能與近年專利審查愈加嚴(yán)格，申報(bào)受理門檻提高有關(guān)［4-5］。見圖1。

圖1 外用抗感染中藥復(fù)方專利申請趨勢圖

2.2 專利申請地域分析抗感染外用中藥復(fù)方專利申請地域差異化明顯，共涉及23 個(gè)省市，其中山東省以26 項(xiàng)的申請量排名第一，山西、陜西、廣東、吉林申請量均為6 項(xiàng)并列排名第二，河南、黑龍江、江蘇、四川4 省申請量均為5 項(xiàng)并列排名第三，以上9 個(gè)省份的申請量共計(jì)86 項(xiàng)，占全部申請量的84.3%，其中山東省以26項(xiàng)的申請量遠(yuǎn)超其他省市，可能與山東人口基數(shù)大，感染性疾病發(fā)病數(shù)量高，對相關(guān)藥物需求高從而帶動(dòng)藥物研發(fā)有關(guān)。具體地域分布見圖2。

圖2 外用抗感染中藥復(fù)方專利申請地域分布圖

2.3 專利申請人類型分布102項(xiàng)專利以個(gè)人名義申報(bào)的80項(xiàng)，醫(yī)藥公司申報(bào)14項(xiàng)，醫(yī)院申報(bào)6項(xiàng)，大學(xué)、科研院所申報(bào)2 項(xiàng)?？梢娫诳垢腥就庥弥兴帍?fù)方藥物的研發(fā)中個(gè)人是專利申請的絕對主力，這可能與中藥復(fù)方的特殊性，如醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、家族秘方等有關(guān)，而作為藥物研發(fā)主體的醫(yī)藥企目前專利申報(bào)呈疲軟態(tài)勢，提示了抗感染外用中藥復(fù)方研發(fā)尚處于原始、不成熟階段，暗示了相關(guān)藥物成形上市的遙遠(yuǎn)距離。

2.4 中藥專利復(fù)方療效及安全性分析102項(xiàng)專利復(fù)方中進(jìn)行療效評(píng)價(jià)分析的有86項(xiàng)，評(píng)價(jià)手段包括臨床觀察、典型病例描述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外抑菌試驗(yàn)等，其中單純進(jìn)行臨床觀察的有25項(xiàng)（8項(xiàng)設(shè)有臨床對照觀察），單純進(jìn)行典型病例描述的有18項(xiàng)，臨床（對照）觀察+典型病例描述的有24 項(xiàng)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的有17項(xiàng)，通過體外抑菌試驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的有3項(xiàng)。各項(xiàng)療效研究數(shù)據(jù)均表明中藥復(fù)方具有較好的療效。安全性實(shí)驗(yàn)研究17項(xiàng)，主要包括家兔皮膚刺激性、黏膜刺激性、急性毒性、長期毒性、變態(tài)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)等，通過不良反應(yīng)結(jié)果觀察，未出現(xiàn)明顯毒性，安全性較高。

2.5 治療疾病病種分析外用抗感染中藥復(fù)方專利主要用于外傷（如燒傷、燙傷、擦傷、刺傷等）、皮膚病、糖尿病足、術(shù)后傷口等治療，其中外傷和皮膚病的使用分布均在30%以上，見表1。

表1 外用抗感染中藥復(fù)方專利治療疾病表

2.6 中藥復(fù)方劑型分析102 項(xiàng)專利復(fù)方涉及膏劑、散劑、洗劑、搽劑、油劑、酊劑、噴霧劑、軟膏劑、貼膜劑、丸劑、凝膠劑等11 種外用劑型，且以前4 種劑型為主，數(shù)量占全部申請量的66.67%。具體見表2。

表2 外用抗感染中藥復(fù)方專利劑型分布表

2.7 藥味分析102 首復(fù)方組方用藥少則2 味，多至21 味，共涉及藥味285 種，累計(jì)使用頻次919 次，使用頻次在10次以上的有20味中藥，見表3。

表3 抗感染外用中藥復(fù)方專利中使用頻數(shù)10次以上中藥

2.8 高頻中藥功效分析上表所列中藥在抗感染外用中藥復(fù)方專利中出現(xiàn)頻率均在10次以上，是高頻中藥，能夠反映外用抗感染中藥復(fù)方的用藥側(cè)重點(diǎn)，其功效主要集中在清熱、止血以及活血化瘀，具體功效分布情況見表4。

表4 抗感染外用中藥復(fù)方專利中高頻中藥功效分類表

2.9 高頻中藥歸經(jīng)分析外用抗感染中藥復(fù)方專利中最常使用的中藥主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)等，具體見表5。

表5 抗感染外用中藥復(fù)方專利中高頻中藥歸經(jīng)分布表

2.10 組方用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中藥復(fù)方在配伍時(shí)會(huì)形成復(fù)雜的配伍關(guān)系，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析用于發(fā)現(xiàn)各處方中頻繁出現(xiàn)的藥物，以及由這些高頻中藥間相互產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)性，從而挖掘出組方的配伍規(guī)律，如藥對、核心藥群的發(fā)現(xiàn)等［6-7］。圖3 展示的是當(dāng)支持度個(gè)數(shù)為12，置信度≥0.6 時(shí)形成的關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡(luò)圖，由此得到的藥對組合見表6。

表6 抗感染外用中藥專利復(fù)方的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 抗感染外用中藥專利復(fù)方中藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖

可以看出，高頻出現(xiàn)且關(guān)聯(lián)密切的藥物除乳香和沒藥外，還有白及、黃柏、黃連、地榆等4 位藥材，是臨床上抗感染治療最為常用的中藥組合。

2.11 組方用藥的網(wǎng)絡(luò)聚類分析聚類分析是指將對象由類似的對象組成的多個(gè)類進(jìn)行集合分組的分析過程，可用于中藥組方藥物探索性的分類分析，發(fā)掘潛在的配伍規(guī)律，如篩選核心藥物組合以及新處方的發(fā)現(xiàn)［8］。

利用平臺(tái)的“新方分析”功能，將相關(guān)度設(shè)置為7，懲罰度設(shè)置為2，得到外用抗感染中藥專利復(fù)方新方提取的由3 味藥物組成的核心組合，共得到2列組合各7個(gè)，見表7。

表7 治療股骨頭壞死中藥復(fù)方新方提取的核心組合

根據(jù)熵層次聚類，將表7 中的核心組合進(jìn)一步組合可得到7個(gè)候選新處方，見表8。

表8 基于熵層次聚類的新處方

聚類分析結(jié)果顯示，7 首新處方所涉藥味中輕粉、鉛丹、乳香、沒藥、樟腦、冰片等均為外用制劑最為常用的配方藥材，金銀花、野菊花、紫花地丁、紫草等清熱解毒、涼血。新處方的空間網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖4 抗感染外用中藥復(fù)方專利中展示新處方提取的空間網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中西醫(yī)在感染性疾病認(rèn)識(shí)方面迥異，西醫(yī)認(rèn)為病原性微生物，如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等是導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生感染性疾病的根本原因，治療時(shí)采用抗生素、抗病毒藥等對因治療方法［9］；而中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體正氣虧損，邪毒內(nèi)侵以致發(fā)病，《劉涓子鬼遺方》曰：“榮衛(wèi)稽留于經(jīng)脈之中，久則血澀不行。血澀不行則衛(wèi)氣從之不通，壅遏不得行，火不止，熱勝，熱勝則肉腐為膿。然不能陷膚于骨髓不為焦枯，五臟不為傷”，因此治療時(shí)強(qiáng)調(diào)培補(bǔ)正氣、解毒祛邪的整體治療觀念［10］。經(jīng)檢索，外用藥在抗感染中藥中占據(jù)重要地位，本文從外用抗感染中藥入手，通過專利文獻(xiàn)查詢與數(shù)據(jù)挖掘，對外用抗感染中藥專利復(fù)方進(jìn)行分析和總結(jié)，得到以下結(jié)論。

3.1 專利申請質(zhì)量有待提高從授權(quán)專利的申請情況看：（1）2000 年以來圍繞外用抗感染中藥復(fù)方專利申請的數(shù)量僅388 項(xiàng)，平均一年申請量不足20項(xiàng)，研究熱度明顯不夠，最終被授權(quán)專利148 項(xiàng)，占申請量的38.14%，低于發(fā)明專利的平均授權(quán)率［11］，反映了該領(lǐng)域研究水平普遍偏低，專利申請質(zhì)和量均不理想，中藥的開發(fā)呈疲軟態(tài)勢。（2）隨著專利受理門檻的提升，以個(gè)人臨證經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為代表的粗放的中醫(yī)藥研究總結(jié)模式已很難達(dá)到專利申請的條件，從授權(quán)專利的藥物評(píng)價(jià)研究即可看出，102 項(xiàng)專利中67項(xiàng)只進(jìn)行了臨床觀察、病例描述等簡單的療效評(píng)價(jià)，而進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、抑菌試驗(yàn)來驗(yàn)證中藥復(fù)方療效的僅20項(xiàng)，進(jìn)行安全性實(shí)驗(yàn)研究的也僅有17項(xiàng)，想要取得專利保護(hù)的結(jié)果就必須提升相關(guān)研究的科技含量和技術(shù)水平，醫(yī)者個(gè)人有好的處方可以嘗試與醫(yī)藥公司、大學(xué)、科研院所等推介合作，共同推動(dòng)該領(lǐng)域的藥物開發(fā)和應(yīng)用。

3.2 外用抗感染藥物臨床適用面廣，劑型有待改進(jìn)從授權(quán)專利藥物應(yīng)用情況看：（1）抗感染外用中藥主要用于治療外傷、皮膚病、糖尿病足等疾患，同時(shí)覆蓋婦科、骨科、呼吸系統(tǒng)疾病等，應(yīng)用范圍較廣泛，說明其臨床需求面是寬廣的，抗感染外用中藥的研究很有市場前景。（2）藥物劑型包含膏劑、散劑、洗劑、搽劑等11種劑型，劑型分布以傳統(tǒng)劑型為主，軟膏劑、貼膜劑、凝膠劑等現(xiàn)代劑型占比較小，究其原因與專利申請人以醫(yī)者個(gè)人為主有關(guān)，個(gè)人的研究能力、工藝水平和經(jīng)濟(jì)實(shí)力都決定了劑型只能停留在膏劑、散劑、洗劑等層面，而現(xiàn)代劑型的開發(fā)提升要依靠醫(yī)藥企業(yè)、科研院所等。傳統(tǒng)劑型雖能充分體現(xiàn)中藥“簡便易廉”的使用特點(diǎn)，但也面臨生物利用度低、劑量不好把控、易污染衣物、易干燥變質(zhì)等問題［12］，為更好地滿足臨床需求，劑型革新是中藥復(fù)方提質(zhì)增效的必由之路，符合國家促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的理念。

3.3 重用清熱止血、活血化瘀中藥及其組合從授權(quán)專利的中藥復(fù)方用藥規(guī)律看：（1）多數(shù)復(fù)方用藥味數(shù)較為分散，最少2 味，最多21 味，可能與治療疾病不同、劑型差異有關(guān)。共出現(xiàn)285種中藥，使用頻次在10次以上的有黃柏、大黃、冰片、地榆、沒藥等，多為清熱、止血、活血化瘀類藥物，其中黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，大黃涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，冰片開竅醒神、清熱止痛，地榆涼血止血、解毒斂瘡，沒藥散瘀定痛、消腫生肌，性味多苦寒，均是治療創(chuàng)面感染類疾病的常用藥物。研究表明，上述藥材多含有生物堿、內(nèi)酯、酚酸、蒽醌、揮發(fā)油等活性成分，具有抗炎、抑菌、抗氧化應(yīng)激等作用［13-16］。（2）這些高頻中藥主要?dú)w肝、心、脾經(jīng)?？垢腥舅幰欢ㄒ饬x上即是解毒之藥［17］，上述高頻藥材主歸肝經(jīng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了肝為解毒之官，而人體內(nèi)熱毒一般是由脾胃運(yùn)化失調(diào)所致，熱毒入血而心主血脈，因此治療藥物要兼顧心經(jīng)、脾經(jīng)的調(diào)理，綜合體現(xiàn)了清熱解毒以祛邪、補(bǔ)益心脾以扶正的整體治療理念。（3）進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)12，置信度≥0.6）分析顯示，乳香和沒藥、白及和地榆、白及和黃柏、黃連和黃柏、地榆和黃柏是抗感染外用中藥復(fù)方中最為常用的藥對組合，其中乳香沒藥活血散瘀、消腫生肌，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載二者配伍“外用為粉以敷瘡瘍，能解毒，消腫、生肌、止疼，雖為開通之品，不至耗傷氣血，誠良藥也”；白及地榆二藥在《本草新編》中謂白及屬“陽中之陰”，地榆“陰中陽也”，兩者相伍陰陽相合，相須為用，能夠更好地起到消炎止血的功效；白及和黃柏合用清熱燥濕藥、收斂止血；黃柏、黃連皆為苦寒瀉火、燥濕解毒佳品，黃柏治上焦、黃連治下焦，二者合用上、下焦?jié)駸嵬?，治療濕熱毒癥時(shí)常相須為用；地榆、黃柏配伍清熱燥濕、涼血解毒，功效相得益彰。這些藥對組合集中體現(xiàn)出了抗感染外用中藥清熱解毒、斂瘡止血、消腫生肌的治療思想。（4）聚類分析（相關(guān)度7，懲罰度2）篩選出由3 味藥材組成的共14 個(gè)核心藥物組合，及由5～6 味藥材組成的7個(gè)候選新處方，處方中多為清熱藥、止血藥、拔毒生肌藥的組合，且基本為臨床常用大宗藥材，其安全性和有效性值得驗(yàn)證，可為臨床遣方用藥提供指導(dǎo)。

通過對抗感染外用中藥復(fù)方專利的情況分析不難看出中藥在相關(guān)領(lǐng)域的研究差距，在國家大力扶持中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的政策背景下，廣大中醫(yī)藥從業(yè)者要提高站位、突破創(chuàng)新，不斷提升中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的科技含量，繼承好、發(fā)展好、利用好這一祖先留給我們的寶貴財(cái)富。其中深入挖掘、分析整理中醫(yī)藥文獻(xiàn)典籍是連接傳承和創(chuàng)新的橋梁，本研究僅從抗感染外用中藥出發(fā)，對其組方用藥規(guī)律進(jìn)行了解析，希望為感染疾病治療和相關(guān)藥物研發(fā)提供參考和建議。需要說明的是，本研究為全面評(píng)估抗感染外用中藥復(fù)方專利的授權(quán)情況，暫未對對篩選出的專利質(zhì)量情況進(jìn)行評(píng)估控制，可能會(huì)對用藥分析結(jié)果產(chǎn)生影響，綜合來看，目前得到的用藥規(guī)律結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合［18-19］，深入的用藥規(guī)律挖掘有待對相關(guān)專利進(jìn)一步地甄別、分析。