拉羅尼酶治療黏多糖貯積癥Ⅰ型藥品潛在不良事件的挖掘與分析

縱尚尚，楊小娟，高茂威，陳瑋

作者單位：皖北煤電集團總醫(yī)院，a藥學部，b藥物臨床試驗中心，安徽 宿州234000

黏多糖貯積癥Ⅰ型（mucopolysaccharidosis typeⅠ，MPS Ⅰ）是因編碼a-L-艾杜糖醛酸酶的基因突變引起的一種溶酶體貯積癥［1］。這種遺傳性疾病導致黏多糖（GAGs）肝素和硫酸皮膚素在所有器官和組織中廣泛積累，其所造成的臨床癥狀呈多樣性的特點［2］。特異性的酶替代治療及基因治療是該類疾病最有希望的治療手段。其中，酶替代療法于1991年首次用于葡糖腦苷脂病的治療，同時也正是從2001年開始開發(fā)用于MPS Ⅰ。對a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏的病人使用拉羅尼酶（aldurazyme）治療一年，發(fā)現(xiàn)能夠改善疾病的一些臨床表現(xiàn)［3］。拉羅尼酶主要用于治療黏多糖貯積癥的非神經系統(tǒng)表現(xiàn)，研究使用過程發(fā)現(xiàn)該藥對MPS Ⅰ病人是有效和安全的，與安慰劑組的研究結果相比，在大約26 周的治療后，黏多糖的尿排泄量減少，肺活量也有所改善［4］。2003 年，拉羅尼酶獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準用于罕見遺傳性疾病黏多糖貯積癥Ⅰ型的治療藥物，其他適應證還包括患有Hurler 和Hurler-Scheie 形式的黏多糖貯積癥Ⅰ型的病人以及具有中度至重度癥狀的Scheie 形式的病人。2020 年6 月國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration，NMPA）批準拉羅尼酶濃溶液在我國上市，其屬于臨床急需境外上市藥品，主要用于黏多糖貯積癥Ⅰ型病人的長期酶替代治療。國內關于使用拉羅尼酶治療MPS Ⅰ的文獻報道相對較少，1 例MPS Ⅰ型病兒使用拉羅尼酶治療，以輔助后期造血干細胞的移植，病兒使用拉羅尼酶進行兩輪酶替代治療后，臨床癥狀有一定程度上的改善，這些和國內外使用拉羅尼酶治療MRS Ⅰ的報道一致［5-8］。本研究旨在對FAERS 報告的不良事件（adverse event，AE）進行數(shù)據挖掘，以期為臨床合理安全使用拉羅尼酶提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據檢索和處理本研究數(shù)據為FAERS 系統(tǒng)中上報的關鍵詞為“ aldurazyme”與“ laronidase”的，截止日期為2022 年11 月10 日的所有藥品不良事件，通過對比《國際醫(yī)學用語詞典》（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）（23.0 版）中系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對挖掘出的風險信號進行描述和分類，結合EXCEL和Prism 5.0對所得數(shù)據進行整理分析以及相關圖表的繪制。

1.2 數(shù)據挖掘與風險信號檢測標準本研究共計檢索出與拉羅尼酶相關的不良事件2 795 例，參考已有文獻計算方法及風險信號檢測標準［9-11］，使用比例失衡法中的報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）及綜合標準法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）計算 ROR 值、ROR95%置信區(qū)間（CI）及比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）的值。比例失衡法四格表見表1，ROR、PRR計算公式以及檢測閾值見表格2。

表1 比例失衡法四格表及相關計算公式

2 結果

2.1 篩選符合標準的拉羅尼酶相關AE事件上報情況及基本人口學資料本研究共計從FARES 數(shù)據庫中篩選出AE 關鍵詞為“ aldurazyme”與“ laronidase”的不良事件2 795例，該數(shù)據庫中AE報告數(shù)據是自2003 年拉羅尼酶上市始至2022 年11 月10 日止的20 年的數(shù)據，AE 事件上報情況及基本人口學資料情況見表格3。全部篩選AE 數(shù)據中男性占1 272 例（45.5%）與女性1 242 例（44.4%），男女比例基本持平；數(shù)據上報人員類型主要是醫(yī)護工作者（1 455 例，占52.1%）和消費者（1 314 例，占47.0%）；AE 報告中病人年齡2 歲以下445 例（12.3%），2～17歲1 191 例（42.6%），＞17～64 歲638 例（22.8%）；死亡病例526 例（18.9%）；AE 事件上報的數(shù)量每年雖略有起伏，但總體呈逐年遞增趨勢，見表3。

2.2 納入的拉羅尼酶相關AE事件信號檢測結果

2.2.1SOC 信號分析 研究中對挖掘出的AE 事件進行SOC 分類發(fā)現(xiàn)，上報的拉羅尼酶所有AE 事件共涉及27個SOC，排名前10的SOC信號是全身性疾病及給藥部位各種反應（1 137例）；感染和侵染類疾?。?96 例）；呼吸、胸腔和縱隔疾?。?08 例）；傷害、中毒和手術并發(fā)癥（647 例）；神經系統(tǒng)疾?。?38例）；胃腸疾?。?17 例）；心臟器官疾病（405 例）；各類檢查（388 例）；各類手術及醫(yī)療操作（376 例）；血管疾?。?02例）。

2.2.2PT 信號分析 采用報告比值比法及比例報告比值比法對所篩選出的AE 事件進行篩選，共篩選出高度懷疑是藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）信號共61個，主要涉及15個SOC。排名前20 位的PT 信號見表格4。由表2 可知發(fā)熱（347例）、肺炎（200 例）、嘔吐（153 例）、呼吸困難（142例）、咳嗽（118 例）、不適（98 例）、蕁麻疹（92 例）、呼吸衰竭（76例）、癲癇（76例）與流行性感冒（71例）等是拉羅尼酶主要的不良事件。

表2 ROR法及MHRA法公式及閾值

表3 符合納入標準的AE報告上報情況及人口學資料

表4 報告數(shù)排名前20位的拉羅尼酶相關AE報告的PT信號

2.2.3各SOC 的PT 信號分布 本次研究共篩選出的61個高頻信號分別映射13個SOC。見表5，6。

表5 數(shù)據庫挖掘出的各SOC的PT信號分布情況

表6 數(shù)據庫挖掘出的各SOC的PT信號分布情況

按照MedDRA 將61 個潛在ADR 信號對應其SOC 后，發(fā)現(xiàn)其主要集中于感染和侵染類疾?。?0個）、全身性疾病及給藥部位各種反應（9 個）、呼吸、胸腔和縱隔疾病（9個）、心臟器官疾?。?個）等。

3 討論

拉羅尼酶是全球首個也是目前唯一批準治療黏多糖貯積癥Ⅰ型的酶替代療法［12-14］。一項涉及10名MPS Ⅰ病人的Ⅰ/Ⅱ期臨時試驗數(shù)據表明，大多數(shù)研究病人臨床表現(xiàn)有所改善，其中5 例病人在輸液過程中出現(xiàn)短暫性蕁麻疹，少數(shù)病例中還伴有血管水腫及短暫性低氧血癥。盡管如此，在該項臨床研究中，長達52 周的用藥周期病人的耐受性良好，肝脾腫大及尿中GAG 水平明顯降低，病人關節(jié)活動范圍改善，心功能改善，睡眠呼吸暫停和低呼吸的發(fā)生率降低。Ⅲ期臨床試驗數(shù)據證明拉羅尼酶確實可改善病人的臨床表現(xiàn)，病人在接受與Ⅱ/Ⅱ期臨床試驗相同的劑量和給藥頻次治療26周后，部分病人出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、鼻炎和皮疹等不良事件［4］，出現(xiàn)的這些不良事件也與說明書及本研究挖掘出的不良事件信號呈現(xiàn)一致，這也說明通過對數(shù)據庫的挖掘以發(fā)現(xiàn)藥物潛在不良事件方法的可行性。

本次共挖掘出關于拉羅尼酶高度相關PT 信號61個，共映射15個SOC，其中發(fā)熱、肺炎、嘔吐、呼吸困難、咳嗽、不適、蕁麻疹、呼吸衰竭、癲癇、流行性感冒為排名前10 位的不良事件，其中除癲癇外，其余不良事件在拉羅尼酶說明書中均有收錄。15 個SOC 主要為全身性疾病及給藥部位各種反應，感染和侵染疾病，呼吸、胸腔和縱隔疾病，神經血管疾病，血管疾病等。

通過表3 和表4 數(shù)據表明，發(fā)熱是本次挖掘出的拉羅尼酶最為突出的不良反應，一項為期26周的隨機、開放、多劑量優(yōu)化試驗中，病人接受拉羅尼酶治療過程中出現(xiàn)的最為常見的藥物相關不良事件是發(fā)熱、嘔吐、皮疹和蕁麻疹等［15］。拉羅尼酶屬生物酶類制劑，可產生抗藥物抗體（anti-drug antibody，ADA）反應，從而降低療效或導致過敏反應，這也正是該藥物能夠引起發(fā)熱、皮疹及蕁麻疹的原因之一［16］。藥品說明書明確提出在該藥輸注期間，在部分病人中觀察到危及生命的速發(fā)過敏反應。因此，當給予本品時，應隨時提供適當?shù)尼t(yī)療支持。

在感染和侵染類疾病中，肺炎、流行性感冒、鼻咽炎、敗血癥、感染、尿路感染、鼻竇炎、支氣管炎等為信號高頻信號。有研究發(fā)現(xiàn)，MSP Ⅰ病人通常會發(fā)生嚴重的腹瀉、嘔吐等胃腸道疾病，但具體原因尚不清楚，研究者認為腸道微生物感染可能是MPS病人腹瀉發(fā)作的重要原因。在MPS Ⅰ病人的消化道中積累的GAG 可能為微生物的生長提供了一個有利的培養(yǎng)基。在這種情況下，腸道菌群含量的任何變化都會使致病性菌株過度生長的可能性明顯高于健康人［17］。積累的GAG也可能損害IgA的產生和/或作用，而IgA 是在腸道中占主導地位的一類抗體，這將使病人對微生物感染更加敏感［18］。其次，感染與侵染類疾病的發(fā)生通?？烧J為是疾病的進展或者因藥物治療無效或治療效果不顯著的信號之一，一旦發(fā)生此類疾病應當引起臨床醫(yī)師的高度重視，并采取相應的抗感染治療［19］。

伴有呼吸功能受損或急性呼吸系統(tǒng)疾病的病人，可能因輸注反應而出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)損傷的、嚴重的急性加重并需要額外監(jiān)測。呼吸系統(tǒng)上氣道部分已被證明可受MPS Ⅰ的影響，阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率最高［20］。提示我們當病人肺部存在基礎疾病或疾病已進展至肺部時，應當密切關注病人的呼吸道癥狀，及時使用糖皮質激素進行維持治療。神經系統(tǒng)疾病方面，拉羅尼酶藥品說明書中并未明確標示病人可能出現(xiàn)癲癇、意識喪失、言語障礙、嗜睡等不良反應，但遺憾的是我們對此類疾病具體發(fā)病機制并不清楚。在對一例患有Scheie綜合征的男孩進行了6.5 年的隨訪中，盡管進行了治療，疾病仍顯著進展，核磁共振成像結果顯示頸椎管狹窄和明顯的脊髓壓迫癥，腕管綜合征的惡化也很明顯。表明拉羅尼酶治療似乎對Scheie綜合征療效并不明顯［21］。此外，精神類疾病方面，本次數(shù)據挖掘發(fā)現(xiàn)一部分病人出現(xiàn)易怒的癥狀，這和藥品說明書中標注的躁動不良反應類似，提示治療過程中醫(yī)務工作者應積極關注病人的精神狀態(tài)，通過綜合了解其生理、心理及社會因素，以保證病人精神狀態(tài)的平穩(wěn)，保障病人的用藥安全。

心臟器官疾病方面高頻信號事件包括心動過速、心臟疾病、心臟停搏、心力衰竭、心律不齊、肺心病、心臟瓣膜狹窄及二尖瓣增厚。根據既往研究MPS Ⅰ病人發(fā)生心臟受累較為常見，其發(fā)生率高達60%～100%，受累的表現(xiàn)呈多樣性的特點，依據其發(fā)生率的不同依次為瓣膜結構和功能異常、心肌病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病和房室傳導阻滯等［22-25］。心臟受累的情況隨年齡的增加逐步加重，需定期監(jiān)測心功能指標，定期密切隨訪。臨床使用拉羅尼酶過程中還應注意病人隨時可能發(fā)生的水腫，其主要發(fā)生于面部，導管部、肺部以及血管等部位。動態(tài)監(jiān)測病人血壓、心率及體溫的變化。

本研究的局限性：首先是樣本量的有限性，這與MPS Ⅰ較低的患病率有關，研究并不能納入全部經拉羅尼酶治療的MPS Ⅰ病人，因此篩選出的不良事件并不能涵蓋所有服藥后可能出現(xiàn)的不良事件；其次數(shù)據庫上報人員素質參差不齊，造成數(shù)據模糊不規(guī)范，從而使結果存在偏倚；第三，本次數(shù)據分析方法為ROR法和PRR法，此類檢測方法僅反映出目標藥物和目標AE 之間的統(tǒng)計學關聯(lián)，只提示ADR風險增加的潛在可能，其因果關系需要進一步的臨床驗證；最后，缺乏病人的臨床原始病歷，不能對臨床用藥的多樣性、療程、用藥劑量以及并發(fā)癥等因素進行綜合考慮，因此在臨床用藥過程中，需要進一步關注病人服藥后的癥狀表現(xiàn)，積極采取預防措施，保證病人用藥安全性。

綜上所述，拉羅尼酶已被證明可改變MPS Ⅰ病人的臨床表現(xiàn)，但其在臨床使用中的安全性仍需要密切關注。本研究基于FARES 數(shù)據庫的挖掘分析為臨床合理安全的使用拉羅尼酶提供依據?？紤]本研究的局限性，拉羅尼酶應用的安全性及有效性仍需要進行長期研究，以確定其對生存和生活質量的全面影響，MPS-Ⅰ是一種多系統(tǒng)疾病，需要一個多學科團隊的綜合方法來優(yōu)化病人的前景。