生長激素聯(lián)合宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠用于宮腔粘連分離術(shù)后輔助治療的臨床療效觀察

舒丹，毛世華，吳燕，高雅

作者單位：重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院婦科，重慶 萬州404000

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）的發(fā)生原因系由諸多因素引起的子宮內(nèi)膜缺損，進(jìn)一步導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化、肌壁間相互粘連。臨床上主要表現(xiàn)為經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)，從而引起繼發(fā)性不孕、胎停等［1］。宮腔鏡下的宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhe-sions，TCRA）是治療IUA 的主要方法［2］。但部分宮腔粘連特別是中重度病人治療效果不佳，術(shù)后復(fù)粘率較高［3-4］。目前IUA 術(shù)后的輔助治療方法主要有兩方面，一是物理屏障，阻絕宮腔壁黏附；二是藥物促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。但單一方案效果一般均不佳，故現(xiàn)臨床上多采用物理屏障加修復(fù)子宮內(nèi)膜的聯(lián)合方案。雌激素雖為公認(rèn)的促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的藥物，但其依賴于時(shí)間、用藥途徑和劑量，生長激素作為一種內(nèi)分泌激素，研究顯示其能增強(qiáng)內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性［5］。本研究針對(duì)中重度宮腔粘連術(shù)后，在常規(guī)口服雌激素基礎(chǔ)上聯(lián)合生長激素及宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，對(duì)于促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、減少再粘連取得了比較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年7 月至2021 年12 月在重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院婦科診斷為中重度宮腔粘連的病人60 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組30 例，對(duì)照組年齡范圍為25～36 歲，年齡 （29.73±3.00）歲。其中中度宮腔粘連15 例，重度宮腔粘連15例，閉經(jīng)7例，經(jīng)量減少23例；觀察組年齡范圍為23～39 歲，年齡（30.27±4.57）歲，中度宮腔粘連14例，重度宮腔粘連16例，閉經(jīng)9例，經(jīng)量減少21 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前宮腔鏡檢查按照美國生殖協(xié)會(huì)（AFS）宮腔粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)符合中重度宮腔粘連的診斷；②所有收集病人均在知情同意書上簽字；③所有研究對(duì)象系首次接受宮腔粘連手術(shù)；④性激素各項(xiàng)檢查正常；⑤均有生育需求。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他宮腔疾病和子宮畸形；②合并其他不孕因素（如輸卵管堵塞、排卵障礙、男性精液異常等）；③有嚴(yán)重生殖道感染者；④有嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者；⑤有生殖系統(tǒng)腫瘤（良性或惡性）者；⑥有精神病史者；⑦有凝血功能障礙者；⑧有其他宮腔鏡手術(shù)禁忌證者。

1.3 方法兩組病人均于術(shù)前排除妊娠，同時(shí)完善相關(guān)檢查，于術(shù)前一晚陰道后穹窿放置米索前列醇0.4 mg。所有病人接受宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)，手術(shù)在靜脈全麻下進(jìn)行，膨?qū)m介質(zhì)為生理鹽水，膨?qū)m壓力選擇在80～100 mmHg，術(shù)中采用雙極電針切開粘連帶及瘢痕組織，注意保護(hù)周圍殘留的內(nèi)膜組織。手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)是：宮腔形態(tài)基本恢復(fù)至正常狀態(tài)，宮腔鏡退至宮頸內(nèi)口處時(shí)雙側(cè)輸卵管開口可見。兩組病人術(shù)后均向?qū)m腔內(nèi)注入 3 mL 宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠（常州百瑞吉，批號(hào)20153641542，批次2006002），使其均勻充滿宮腔。兩組病人術(shù)后均預(yù)防性應(yīng)用抗生素。同時(shí)術(shù)后第1天均開始口服戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥，批號(hào)J20171038，注冊(cè)證號(hào)H20160679，批次534A）2 mg，每天2次，連用21 d，服藥的最后10 d 加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals BV，批號(hào)H20170221，注冊(cè)證號(hào)H20130110，批次362711）10 mg，每天2 次，連用3個(gè)周期。此外，觀察組于術(shù)后第1 天在對(duì)照組的基礎(chǔ)上開始皮下注射生長激素 （長春金賽藥業(yè)，批號(hào)S20010032，批次2022070318）4 U，持續(xù)5 d。術(shù)后1個(gè)月及3 個(gè)月于月經(jīng)凈后3～7 d 來院復(fù)查宮腔鏡。術(shù)后3 個(gè)月（月經(jīng)周期第10～15 天）來院行陰道超聲檢查，了解兩組病人子宮內(nèi)膜的厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）、子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1術(shù)后宮腔再粘連情況 術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月行宮腔鏡檢查，了解宮腔再粘連情況。同樣按照AFS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，包括粘連范圍、類型、月經(jīng)情況來統(tǒng)計(jì)得分。其中，1～4 分為輕度，5～8 分為中度，9～12 分為重度。宮腔再粘連率=宮腔粘連例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2子宮內(nèi)膜修復(fù)情況 于術(shù)后3 個(gè)月（月經(jīng)周期第10～15天）來院行陰道超聲檢查，對(duì)比觀察兩組病人子宮內(nèi)膜的厚度、PI、RI。

1.4.3月經(jīng)恢復(fù)情況 以病人術(shù)前的月經(jīng)情況為基準(zhǔn)。術(shù)后隨訪病人月經(jīng)的情況，顯效：月經(jīng)基本恢復(fù)正常水平；有效：閉經(jīng)者有月經(jīng)來潮，但量較少，術(shù)前經(jīng)量少者月經(jīng)量增加，但未達(dá)正常水平；無效：月經(jīng)與術(shù)前相比無明顯改善甚至減少。月經(jīng)改善率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)。

1.4.4妊娠情況 隨訪病人術(shù)后妊娠情況、有無不良妊娠結(jié)局以及首次妊娠時(shí)間（從手術(shù)之日算起1年內(nèi)），并進(jìn)行妊娠率的比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 23.0，對(duì)計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后宮腔再粘連情況比較術(shù)后1 個(gè)月、3個(gè)月觀察組再粘連率分別為10.00%、20.00%，對(duì)照組分別為33.34%、46.67%，兩組再粘連率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 中重度宮腔粘連60例術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月宮腔再粘連情況比較/例

2.2 兩組月經(jīng)恢復(fù)情況比較觀察組治療有效率為93.33%，對(duì)照組治療有效率為80.00%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.30，P=0.255）。 見表2。

表2 中重度宮腔粘連60例月經(jīng)恢復(fù)情況比較/例

2.3 兩組子宮內(nèi)膜修復(fù)情況比較術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月，于月經(jīng)周期第10～15天進(jìn)行超聲檢查，以了解子宮內(nèi)膜修復(fù)情況。兩組術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度均較術(shù)前增加，與對(duì)照組相比，觀察組增加更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的RI、PI 值與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 中重度宮腔粘連60例子宮內(nèi)膜修復(fù)情況比較/± s

表3 中重度宮腔粘連60例子宮內(nèi)膜修復(fù)情況比較/± s

注：PI為子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，RI為子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)。

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2.4 兩組妊娠率比較在觀察組首次妊娠時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組整個(gè)妊娠率（從手術(shù)之日算起1 年內(nèi)）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。截至目前兩組無流產(chǎn)、胎停等不良妊娠結(jié)局發(fā)生。見表4。

表4 中重度宮腔粘連60例首次妊娠時(shí)間及妊娠率比較

3 討論

宮腔粘連是嚴(yán)重影響女性生育功能的宮腔疾病，臨床上采用TCRA 對(duì)其進(jìn)行手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，有文獻(xiàn)認(rèn)為是因?qū)m腔壁受到創(chuàng)傷出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，肌纖維母細(xì)胞分泌大量膠原纖維，最終再次形成粘連。有報(bào)道稱重度IUA術(shù)后再次發(fā)生粘連的概率達(dá) 62.5%［6］，妊娠成功率僅為31.4%［7］，可見預(yù)后較差。 因此，如何預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連是改善中重度 IUA 預(yù)后的關(guān)鍵和難點(diǎn)［8］。針對(duì)IUA 術(shù)后的輔助治療，目前包括促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、物理屏障、干細(xì)胞治療等。因此針對(duì)宮腔粘連的治療，TCRA 僅僅是第一步，后續(xù)的輔助治療多靠物理屏障、修復(fù)子宮內(nèi)膜來完成，三者缺一不可。而幾種方案聯(lián)合使用優(yōu)于單一方案已得到臨床公認(rèn)，因此，本研究以中重度宮腔粘連病人為研究對(duì)象，旨在找到術(shù)后相對(duì)有效安全的物理屏障加修復(fù)子宮內(nèi)膜的聯(lián)合方案。

生長激素可以提高卵巢反應(yīng)性，促進(jìn)卵母細(xì)胞的發(fā)育和成熟，同時(shí)可通過與子宮內(nèi)膜上的受體結(jié)合提高子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性，改善妊娠結(jié)局［9］。目前有文獻(xiàn)報(bào)道，生長激素在促進(jìn)IUA 術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)方面有積極作用，其機(jī)制主要在于降低子宮內(nèi)膜組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）高表達(dá)、降低如白細(xì)胞介素-6 等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平，改善宮腔內(nèi)環(huán)境?？傊?，生長激素能夠提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖［10］。在本研究中顯示，生長激素組的確能夠降低PI、RI 指數(shù)，改善子宮內(nèi)膜血供，同時(shí)促進(jìn)IUA術(shù)后子宮內(nèi)膜增生，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與臨床報(bào)道一致［11］。

在物理屏障方面，研究認(rèn)為放置宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）隔離效果不理想，還可能導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)而影響內(nèi)膜的生長［12］。宮腔球囊長期放置可能引起宮腔感染，若球囊內(nèi)注水量過多還可能壓迫子宮內(nèi)膜，影響內(nèi)膜的血供及再生修復(fù)［13］，故本研究中未采用宮腔球囊及IUD。目前宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠（宮安康）已逐漸應(yīng)用在臨床上，能明顯減少術(shù)后再粘連的發(fā)生，在本研究中，兩組術(shù)后均應(yīng)用了宮安康，其有效率均達(dá)到了70%以上，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［14］。究其機(jī)制，主要是其可以減少炎性反應(yīng)，生物學(xué)活性更強(qiáng)且黏稠度更高，能在宮腔內(nèi)停留時(shí)間長達(dá)10～14 d，完美覆蓋了術(shù)后7～10 d 的粘連形成期［15-16］，從而為子宮內(nèi)膜修復(fù)藥物發(fā)揮作用爭取了時(shí)間。

目前文獻(xiàn)已有不少關(guān)于透明質(zhì)酸鈉凝膠或生長激素作為宮腔粘連輔助治療的報(bào)道， 但二者屬于不同的輔助治療途徑，有部分學(xué)者認(rèn)為，生長激素在減少IUA 術(shù)后再粘連方面，效果不顯著［17］。也有文獻(xiàn)報(bào)道，單用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠可能不能有效地預(yù)防IUA術(shù)后再粘連、改善術(shù)后妊娠率［18］。因此，本研究試圖將生長激素與交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合應(yīng)用，也就是促內(nèi)膜修復(fù)及物理屏障結(jié)合起來，觀察對(duì)中重度宮腔粘連TCRA 術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)及預(yù)防再粘連的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組在預(yù)防宮腔再粘連、增加術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度及改善子宮內(nèi)膜血流上明顯要好于對(duì)照組，本研究隨訪兩組術(shù)后的妊娠情況，觀察組的妊娠時(shí)間也要明顯短于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明二者的聯(lián)合應(yīng)用能夠互補(bǔ)，術(shù)后宮安康起到物理屏障作用，覆蓋術(shù)后再粘連形成的關(guān)鍵時(shí)期，為促內(nèi)膜修復(fù)爭取時(shí)間。而在物理屏障基礎(chǔ)上，生長激素能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)、改善內(nèi)膜血供，最終能減少IUA 術(shù)后再粘連、縮短妊娠時(shí)間。而兩組在總的妊娠率上差異不明顯，同時(shí)兩組的月經(jīng)改善率也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因可能與生長激素應(yīng)用時(shí)間較短、隨訪時(shí)間也不夠長以及樣本量不大有關(guān)，有待后續(xù)進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，中重度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)率高，臨床上尚無研究證明哪種方法療效更好，國內(nèi)外均認(rèn)為綜合的輔助治療優(yōu)于單一療法。本研究發(fā)現(xiàn)，生長激素聯(lián)合宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠較以往的綜合治療，更有利于月經(jīng)的恢復(fù)、增加子宮內(nèi)膜厚度及降低再粘連率，且尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。因此，我們認(rèn)為，將宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠和生長激素聯(lián)合，是 TCRA 術(shù)后一種安全有效的治療方法。但由于本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間不長，故我們將后續(xù)增加樣本量、繼續(xù)隨訪觀察病人的遠(yuǎn)期預(yù)后、并開展相應(yīng)的機(jī)制研究。