大黃廑蟲(chóng)丸聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化對(duì)凝血功能紊亂、肝硬化程度及門(mén)靜脈系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)的影響

虞嘉康，周蕾，倪純明

作者單位：無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院感染性疾病科，江蘇 無(wú)錫214071

乙型肝炎（viral hepatitis type B，HBV）肝硬化是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要是由慢性乙型肝炎病毒感染所致［1］。以肝組織彌漫纖維化，假小葉與結(jié)節(jié)形成為主要表現(xiàn)［2］。臨床西醫(yī)治療主要以抗病毒藥物治療為主［3］。恩替卡韋具有抑制HBV 病毒復(fù)制的作用，是臨床常用抗病毒藥物，然而長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)［4］。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，尚無(wú)肝硬化的描述，但依據(jù)疾病特點(diǎn)與病理特征，屬于“癥瘕”“脅痛”等范疇［5］。中醫(yī)認(rèn)為肝硬化的發(fā)生是由于“瘀血阻絡(luò)，經(jīng)脈閉阻”導(dǎo)致。大黃廑蟲(chóng)丸是由多種中草藥組成，具有活血破淤，通經(jīng)消癥的作用，在治療肝硬化具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［6］。本研究采用大黃廑蟲(chóng)丸聯(lián)合抗病毒治療HBV 肝硬化病人，探討對(duì)其凝血功能紊亂、肝硬化程度及門(mén)靜脈系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2020 年6 月至2022 年6 月在無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行治療的HBV 肝硬化病人中選取100 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法設(shè)為對(duì)照組和觀察組兩組，各50 例，操作步驟為首先將100 例HBV 肝硬化病人進(jìn)行統(tǒng)一編號(hào)并充分混合，隨機(jī)抽取樣本單位號(hào)碼進(jìn)行錄取，直至錄取所需樣本量滿為止。對(duì)照組男性31 例，女性19 例；年齡（56.29±4.22）歲，年齡范圍為40～68 歲；病程（4.58±1.67）年，病程范圍為2～11 年；Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)30 例，B 級(jí)20 例。觀察組男性30 例，女性20 例；年齡（54.65±4.71）歲，年齡范圍為41～70歲；病程（4.25±1.61）年，病程范圍為2～10 年；Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)32 例，B 級(jí)18 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBeAg 陽(yáng)性，且HBV DNA≥2.00×105IU/L；（2）超聲或CT 診斷為肝硬化；（3）辨證分型為瘀血阻絡(luò)證型［7］；（4）既往有抗病毒藥物治療史；（5）病人依從性良好；（6）充分告知病人兩種治療方式可能帶來(lái)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)后，病人自愿參與，且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因?qū)е碌母斡不?，如酒精、自身免疫疾病、藥物等；?）其他類型的肝炎病毒感染；（3）對(duì)研究中所使用的大黃廑蟲(chóng)丸和抗病毒治療藥物過(guò)敏者；（4）合并精神系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；（5）合并其他慢性疾病。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法對(duì)照組：使用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)H20052237）抗病毒治療，每天1 次，每次0.5 mg，2 周一個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程。

觀察組：聯(lián)合大黃廑蟲(chóng)丸（吉林紫鑫般若藥業(yè)有限公司，批號(hào)Z22022788），12 g/d，早晚2 次，2 周一個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效評(píng)估［8］：顯效為臨床癥狀和體征明顯改善，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，肝門(mén)靜脈內(nèi)徑較前下降30%；有效為臨床癥狀和體征有所改善，肝功能指標(biāo)有所改善，肝門(mén)靜脈內(nèi)徑較前下降10%；無(wú)效為沒(méi)有達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。（2）HBV-DNA載量：檢測(cè)病人治療前、治療4 周后外周靜脈血3.0 mL，使用多聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)HBV-DNA。（3）凝血功能紊亂：檢測(cè)病人治療前、治療后4周后纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）水平。（4）肝硬化程度和門(mén)靜脈系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)：采用瞬間彈性波掃描檢測(cè)病人的肝硬化程度，肝硬度測(cè)定值（liver stiffness measurement，LSM）≥17.5 kPa，LSM＜10.6 kPa 排除肝硬化。采用彩色多普勒超聲檢查肝門(mén)靜脈內(nèi)徑的寬度。（5）肝功能變化：病人治療前、治療后4周檢測(cè)丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)估觀察組治療的顯效率50.00%高于對(duì)照組的26.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.78，P=0.005）。見(jiàn)表1。

表1 乙型肝炎肝硬化100例臨床療效評(píng)估/例（%）

2.2 HBV-DNA 載量及凝血功能比較治療前兩組病人的PLT、TT、FIB、HBV-DNA 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后PLT、FIB 水平顯高于對(duì)照組，TT、HBV-DNA 小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 乙型肝炎肝硬化100例治療前后的凝血功能比較/± s

表2 乙型肝炎肝硬化100例治療前后的凝血功能比較/± s

注：PLT為血小板計(jì)數(shù)，TT為凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，HBV為乙型肝炎。

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2.3 肝硬化程度和門(mén)靜脈內(nèi)徑兩組治療前后的肝硬化程度和門(mén)靜脈內(nèi)徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組肝臟硬度、肝門(mén)靜脈內(nèi)徑低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 乙型肝炎肝硬化100例治療前后肝硬化程度和門(mén)靜脈內(nèi)徑比較/± s

表3 乙型肝炎肝硬化100例治療前后肝硬化程度和門(mén)靜脈內(nèi)徑比較/± s

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2.4 比較兩組治療前后肝功能變化兩組治療前ALT、AST 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后ALT、AST 水平均下降，觀察組下降幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 乙型肝炎肝硬化100例治療前后肝功能變化比較/（U/L，± s）

表4 乙型肝炎肝硬化100例治療前后肝功能變化比較/（U/L，± s）

注：ALT為丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

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3 討論

HBV肝硬化是由慢性HBV疾病發(fā)展而來(lái)，可通過(guò)病理、CT、血清酶等進(jìn)行檢查［9］。HBV 肝硬化的發(fā)生多數(shù)不是在短期內(nèi)形成的，一般要經(jīng)過(guò)十多年甚至是幾十年的病情發(fā)展。臨床上就HBV 肝硬化的逆轉(zhuǎn)治療，主要是阻止肝硬化的進(jìn)一步發(fā)展，盡可能保證肝臟不再持續(xù)損傷，病毒和肝臟炎癥得到控制。臨床主要采用抗病毒治療，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥在治療乙型肝炎肝硬化具有較好的效果［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療顯效病人例數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后對(duì)照組HBV-DNA 值高于觀察組。分析可能的原因是恩替卡韋是指南推薦治療HBV 的一線藥物，為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，可借助磷酸化發(fā)展為活性較高的三磷酸鹽，對(duì)HBV 多聚酶中三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷具有天然的競(jìng)爭(zhēng)作用，有效抑制HBV 復(fù)制，降低病毒載量，從而發(fā)揮抗HBV病毒的作用，對(duì)HBV肝硬化代償期病人療效較好［11］。大黃廑蟲(chóng)丸出自《金匱要略》，主要成分為熟大黃、地黃、土鱉蟲(chóng)、水蛭、黃芩、蠐螬、虻蟲(chóng)、干漆、炒苦杏仁、白芍、桃仁、甘草［12］。該方可活血破瘀，通經(jīng)消癥，能夠有效改善瘀血阻絡(luò)證型肝硬化病人的臨床癥狀與體征。兩種藥物聯(lián)合使用，共同發(fā)揮作用，起到相輔相成的效果，能夠更好改善病人的病情。研究發(fā)現(xiàn)治療前兩組病人的PLT、TT、FIB 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后PLT、FIB 水平高于對(duì)照組，TT 小于對(duì)照組。分析可能的原因是大黃廑蟲(chóng)丸組方中的草木藥：熟大黃、干漆、桃仁等具有攻熱下血、活血化瘀、通血閉作用，地黃、白芍、甘草等可滋養(yǎng)血脈、緩急止痛；水蛭、蟄蟲(chóng)、虻蟲(chóng)等蟲(chóng)類藥可散癥通經(jīng)、化瘀去積。在草本與蟲(chóng)類兩類藥物的雙重作用下，共奏通絡(luò)營(yíng)衛(wèi)、祛瘀活血之功效，有效改善肝硬化病人凝血功能紊亂情況［13］。研究發(fā)現(xiàn)兩組治療前后的肝硬化程度和門(mén)靜脈內(nèi)徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組肝臟硬度數(shù)值LSM、肝門(mén)靜脈內(nèi)徑低于對(duì)照組。肝硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床主要是通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)纖維溶解酶系統(tǒng)活性、提高細(xì)胞外基質(zhì)、抑制細(xì)胞因子活性來(lái)治療肝硬化。恩替卡韋可抑制病毒復(fù)制，并在一定程度延緩肝纖維化的病理進(jìn)程，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)程［14］。大黃廑蟲(chóng)丸含有多種中草藥，可鎮(zhèn)痛、消炎，改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)肝硬化的進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療前ALT、AST 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后ALT、AST 水平均下降，觀察組下降幅度高于對(duì)照組。轉(zhuǎn)氨酶是促使肝臟正常運(yùn)轉(zhuǎn)的催化劑，它可以直接反映出肝臟的健康。在肝細(xì)胞異常壞死凋亡的時(shí)候，會(huì)損傷肝細(xì)胞，轉(zhuǎn)氨酶釋放入血，就會(huì)造成血清中轉(zhuǎn)氨酶偏高［15-16］。ALT 增高反映肝病的活動(dòng)程度，AST 增高反映了肝細(xì)胞損害的嚴(yán)重程度。提示兩種藥物聯(lián)合使用較單一的抗病毒藥物治療，能更好改善肝功能。

綜上所述，與單獨(dú)的抗病藥物恩替卡韋治療相比，大黃廑蟲(chóng)丸聯(lián)合抗病毒治療HBV 肝硬化病人，可有效改善病人凝血功能紊亂情況，降低肝硬化程度，縮小肝門(mén)靜脈內(nèi)徑，改善肝功能，治療效果較好。