起搏器相關上肢靜脈血栓1例及文獻回顧

許蔡艷，錢金娥，嚴佳棟，李柯蓓

作者單位：蘇州大學附屬張家港醫(yī)院，a藥學部，b心內科，江蘇 張家港215600

上肢深靜脈血栓（upper extremity deep vein thrombosis，UEDVT）占所有深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的5%，大多數情況下由中心靜脈導管、癌癥或起搏器導線引起［1］。因UEDVT 有其特殊的風險因素和潛在的病理生理機制，尤其是起搏器植入相關的UEDVT，缺乏隨機對照研究，最佳抗凝治療選擇及療程尚不確定。臨床藥師通過查閱文獻，結合起搏器相關UEDVT的危險因素及循證證據，對其抗凝治療方案及療程進行分析探討并提供藥學建議。

1 病例概況

男，78 歲，身高174 cm，體質量71 kg，因“左上肢腫脹伴疼痛5 d”入院。病人1 個月前因“病態(tài)竇房結綜合征”行雙腔永久起搏器植入術，將兩根電極導線植入右心房和右心室。此次入院5 d 前病人晨起后開始感左上肢腫脹（圖1），伴疼痛，無皮溫升高，無胸悶氣急，入院當日至門診查超聲示左側頸內靜脈栓塞，左鎖骨下靜脈、腋靜脈、肱靜脈、貴要靜脈及肘正中靜脈血栓形成。入院后完善檢查：白細胞（WBC） 6.36×109/L，中性粒細胞 0.597，血紅蛋白（HGB）141 g/L，血小板（PLT）150×109/L，C 反應蛋白（CRP）36.4 mg/L，尿酸（URIC）398 μmol/L，肌酐（Scr）116 μmol/L，超敏肌鈣蛋白（cTnT）11.06 ng/L，氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）80.95 ng/L，國際標準化比值（INR）1.04，部分活化凝血活酶時間（APTT ）24.4 s，D-二聚體 5.25 mg/L。雙側頸動靜脈B 超提示：左側頸內靜脈栓塞，雙側頸內動脈局部內膜-中層增厚約1.2 mm，左側分叉處后壁掃及2.7 mm×1.6 mm 強回聲斑塊。胸部CT 示：雙側基底節(jié)區(qū)、側腦室旁多發(fā)缺血；腔梗灶可能，兩肺小結節(jié)，兩肺散在慢性感染灶或陳舊灶；動脈硬化；掃及右側腎盂旁囊腫可能，少許腸系膜脂膜炎可能。心臟超聲示：升主動脈及主動脈竇部增寬、輕度主動脈瓣反流，左房稍增大伴左室舒張功能減退，左心室射血分數（LVEF）68%。入院診斷：（1）上肢靜脈血栓形成，（2）安裝心臟起搏器，（3）腎功能不全，（4）頸動脈硬化。

圖1 病人左上肢腫脹

2 主要治療經過

醫(yī)師予依諾肝素0.4 mL 每12 小時1 次皮下注射，抗凝、非布司他40 mg，每天1次口服，降尿酸、阿托伐他汀20 mg，每天1次口服，調脂治療。入院第3日停用依諾肝素，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師抗凝方案調整為利伐沙班15 mg 每天2 次口服（隨餐）抗凝，3 周后改為利伐沙班20 mg 每天1 次口服（隨餐）?？鼓?個月門診隨訪，復查雙側頸動靜脈及左上肢血管B超，血栓消失（圖2），左側頸內靜脈血流瘀滯（圖3），繼續(xù)服用利伐沙班10 mg 每天2 次口服（隨餐）?？鼓?個月門診隨訪，左上肢浮腫消退，改為利伐沙班10 mg 每天1 次口服，服用2 個月后停用，整個治療期間未有復發(fā)性血栓及出血事件。

圖2 頸動靜脈血管超聲圖:A、B、C為左側頸內靜脈血栓；D、E、F為1個月后復診結果為左側頸內靜脈血流瘀滯

圖3 左上肢血管超聲圖：A、B為左上肢靜脈血栓；C、D為1個月后復診結果見血管已再通

3 討論

3.1 病人發(fā)生UEDVT 的原因及危險因素UEDVT 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性UEDVT 主要包括特發(fā)性和Paget-Schroetter綜合征，Paget-Schroetter綜合征多為青年健康男性，肢體過度進行高舉過頭的動作導致慢性應力作用及血管內皮損傷，從而導致血栓形成。繼發(fā)性UEDVT包括由中心靜脈導管、癌癥、起搏器導線、懷孕、手臂/肩部手術、外傷導致［1-2］。病人自訴起搏器植入術后左肩部制動2 d，后進行小幅活動1 周，1 周之后正常輕體力活動，偶進行慢跑時手臂的擺動。病人上次住院查腫瘤指標正常，無中心靜脈置管，綜合以上，考慮起搏器相關UEDVT可能性大。

經靜脈植入起搏器是臨床上一種相對安全的療法，并發(fā)癥發(fā)生率低。然而目前報道的起搏器植入術后早期靜脈栓塞率高達15%～50%，嚴重血栓并發(fā)癥的發(fā)生率在0.6%～3.5%［3］。盡管起搏器相關的UEDVT 發(fā)生率不低，但實際臨床不常見，多數病人無癥狀，并不會行血管B超或有創(chuàng)的靜脈造影，所以未發(fā)現(xiàn)血栓。臨床的癥狀或體征與影像報告存在差異可能與形成側支循環(huán)補償閉塞血管有關［4］。UEDVT 可能導致肺栓塞、血栓后綜合征和復發(fā)性血栓，所以仍應關注并重視該群體血栓風險的預防及治療。

目前心臟設備植入相關的靜脈阻塞的發(fā)病機制被認為與電極插入時導致的內皮損傷和層狀血流的破壞有關，導致血栓的形成，隨后纖維蛋白過度沉積在組織，最終導致靜脈狹窄或閉塞。而起搏器植入1 年后發(fā)生的靜脈血栓，多源于之前血栓造成的狹窄。這些改變通常在植入后的前3個月內發(fā)生，在6 個月內發(fā)生率逐漸降低［3］。也有小樣本的研究報道了靜脈栓塞的預測因素［5］，包括多根電極植入、植入前存在臨時的導線、既往已植入了起搏器（升級或更換）、雙線圈除顫導線的使用、電極感染、使用激素、靜脈血栓史、心力衰竭［6］、房顫、全身感染、無抗凝治療、雙室裝置［3］等。該病人發(fā)生UEDVT 的危險因素為2 根電極導線的植入、無其他抗凝治療指征未應用抗凝藥。目前UEDVT 預防缺乏前瞻性的研究，文獻報道對起搏器術后早期應用抗凝或抗血小板藥物短期預防結果很不一致，有文獻通過小樣本的臨床研究認為根據血栓風險因素評估，對部分高危病人術后短期藥物預防UEDVT是合理的［5］，但也有文獻報道1 例因房顫規(guī)范應用艾多沙班治療期間，行起搏器植入術后發(fā)現(xiàn)右心房導線上有血栓黏附，而艾多沙班已被證實對靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）有效［7］。病人能否最終從短期藥物預防中獲益目前尚不清楚，還需前瞻性評估。

3.2 起搏器相關UEDVT 的抗栓治療選擇抗凝是起搏器相關UEDVT的病人的首選治療，但只有少數UEDVT被納入抗凝的隨機臨床研究中，其中起搏器相關的UEDVT更少，在這個特定領域沒有進行大型的前瞻性的隨機臨床研究。RIETE是一個正在進行的針對急性DVT 或肺栓塞病人的國際（西班牙、法國、意大利、以色列、阿根廷）、多中心、前瞻性的登記計劃。Cote 等［8］進行一項回顧性隊列研究，對截至2015 年8 月的RIETE 數據庫進行分析，共納入37 366 例VTE，其中94%為下肢DVT，3.6%為非導管相關UEDVT，2.5%導管相關UEDVT（91例為起搏器相關UEDVT），結果發(fā)現(xiàn)雖然在病人基線中觀察到的PE 發(fā)生率UEDVT 較下肢DVT 小，但在治療過程中復發(fā)性深靜脈血栓、PE或主要出血并發(fā)癥的發(fā)生率相似。所以目前所有的抗凝治療指南建議對UEDVT 病人采取與下肢DVT 病人相同的初始和長期治療。

美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）指南建議累及腋窩或更近端靜脈的急性UEDVT病人只進行抗凝治療，而非溶栓。溶栓治療雖可以改善短期和長期的靜脈通暢性，但缺少減少手臂血栓后綜合征（PTS）的數據，且價格昂貴、存在出血風險等。對于癥狀嚴重、血栓累及鎖骨下和腋窩靜脈、癥狀少于14 d、功能狀態(tài)良好、預期壽命超過1年、出血風險低的高危病人，可以考慮溶栓?！?021 年ESC 急性深靜脈血栓形成的診斷和管理》推薦UEDVT的抗凝治療與下肢DVT 相似，不推薦常規(guī)溶栓，只限嚴重病例。該病人血栓累及鎖骨下和腋窩靜脈，但考慮病人非嚴重病例且溶栓存在較大的出血風險，藥師和醫(yī)生一致認為可暫不行溶栓，但應進行充分抗凝治療。

指南對UEDVT 的抗凝治療推薦主要來自于下肢DVT 的研究推斷，包括抗凝藥物的選擇推薦，除了普通肝素、低分子肝素、VKAs，目前廣泛應用于下肢DVT 中能大幅簡化門診VTE 流程且提高病人依從性的新型口服抗凝藥（NOACs）［9］，同樣缺乏在UEDVT 病人中進行大型的隨機臨床研究。Mu?oz等［10］研究了截至2006 年9 月RIETE 登記的512 例UEDVT 病人，249 例病人（50%）接受VKA 治療，244例病人（49%）接受LMWH 治療，在3 個月的隨訪期間，11 例病人（2.1%）出現(xiàn)大出血，12 例病人（2.3%）出現(xiàn)復發(fā)性VTE，9 例病人（1.8%）出現(xiàn)PE，與Cote等［8］結論相似，可惜未分別列出應用VKA 與LMWH病人的結局。但VKA 在癌癥相關血栓中的應用逐漸減少，最新的研究數據表明LMWH、NOACs 優(yōu)于華法林［11-12］。而在VTE 的治療中，NOACs 也較LMWH 和華法林優(yōu)先推薦［13］。NOACs 治療UEDVT的數據非常稀缺，與起搏器相關的UEDVT尤甚。梅奧診所報告了134 例急性UEDVT 病人，將阿哌沙班（41 例）/利伐沙班（32 例）與LMWH 和/或華法林（61例）進行比較，阿哌沙班/利伐沙班的復發(fā)率（1.0%比0.9%，P=0.97）、大出血（0比2.8%，P=0.09）和臨床相關的非大出血（2.0%比3.7%，P=0.44）同樣低［14］。有一項正在進行的納入3 754 例UEDVT 病人的ARM-DVT 試驗中，第1 周予口服阿哌沙班10 mg 每天2 次，之后5 mg 每天2 次持續(xù)11 周，主要結局為90 d內新發(fā)或復發(fā)客觀證實的癥狀性靜脈血栓形成和靜脈血栓相關死亡的發(fā)生率［15］。Vedovati 等［16］報道了一項在《國際心臟病學雜志》發(fā)表，納入188 例UEDVT 病人的多中心、前瞻性的臨床研究，其中33%的病人有導管或起搏器相關UEDVT，103 例（54.8%）平均5.1 個月后停用NOACs，其中97 例隨訪至停用后平均29.1 月，VTE 復發(fā)率為每100 例病人年3 例，大出血發(fā)生率為每100 例病人年0.4 例。85例繼續(xù)NOACs治療的病人平均隨訪了12.2個月，VTE 復發(fā)率為每100 例病人年0.9 例，大出血發(fā)生率為每100 例病人年1.7 例。上述研究表明NOACs 治療UEDVT 的復發(fā)性VTE 和大出血的年發(fā)生率均較低。在一項瑞典登記的納入55 例UEDVT 病人的回顧性研究［17］，其中1 例為起搏器相關UEDVT，但沒有單獨描述該例病人應用NOAC種類、療效及轉歸，其中46 例（84%）應用利伐沙班，7 例（13%）應用阿哌沙班，2 例（4%）應用達比加群，抗凝治療3～6 個月，有6例因VTE復發(fā)風險高接受了終身抗凝，隨訪期6 個月內報告了3 例（5%）靜脈血栓栓塞復發(fā)，2例為停止抗凝后出現(xiàn)的，1 例為治療期間，均與起搏器導致的DVT 病人無關，報告了1例（2%）鼻出血被分類為臨床相關，為利伐沙班導致。另一項納入30例UEDVT 病人的單中心、前瞻性的臨床研究［18］中，有4例起搏器相關UEDVT病人，初始予低分子肝素/依諾肝素（1 mg/kg 每12 小時1 次皮下注射）1～2 d 后改為利伐沙班15 mg 每天2 次口服2 周，之后調整為20 mg 每天1 次口服直至3 個月，所有病人深靜脈都再通，隨訪6 個月，均未出現(xiàn)肺栓塞、UEDVT 復發(fā)、上肢PTS 癥狀及大出血事件。上述目前的研究表明，用NOACs 抗凝治療起搏器相關UEDVT 的安全性和有效性，且與以前幾項評估NOACs 治療上肢深靜脈血栓的研究報告一致，復發(fā)性VTE 發(fā)生率一般低于3%～4%/年，與下肢DVT相當。

為了進一步指導該例病人合理使用抗凝藥，臨床藥師分別以“ pacemaker AND thrombosis”“起搏器AND 血栓”檢索 PubMed、CNKI 數據庫，共獲得8 篇文獻病例報道，3 篇臨床研究，其中9 篇報道抗凝治療均選擇肝素、低分子肝素、華法林，2 篇報道應用利伐沙班，具體見表1。

表1 既往有癥狀的起搏器相關UEDVT病例報道

其中有5 例病人在應用利伐沙班后明確獲益，抗凝3～6 個月后均獲得較好的臨床結局，同時梅奧診所的報告也支持利伐沙班較華法林大出血風險更低且具有相同的VTE 復發(fā)率。該病例非腫瘤病人，首先不考慮每日皮下注射低分子肝素，首選口服給藥。而華法林治療的安全有效性受疾病、食物、藥物影響較大且需頻繁監(jiān)測，首次給藥需聯(lián)合胃腸外抗凝，達標時間長短不定。在NOACs 能達到相同的有效性及安全性的情況下，首選穩(wěn)定性較高且無需頻繁監(jiān)測的NOACs。NOACs 中利伐沙班及阿哌沙班在急性期應予負荷劑量、達比加群及艾多沙班需橋接胃腸外抗凝5～14 d，橋接胃腸外抗凝可能延長不必要的住院時間。目前通過數據庫中檢索到的臨床研究及病例報道中，明確為起搏器相關UEDVT 病人應用的NOACs 僅有利伐沙班。在綜合考慮病人意向的情況下，藥師建議初始予依諾肝素可改為利伐沙班15 mg 每天2 次口服共3 周，之后調整為20 mg每天1次口服，醫(yī)師采納。

3.3 起搏器相關UEDVT 病人抗凝治療療程急性血栓事件后抗凝的目的除了完成急性期治療，更重要的預防VTE 的長期復發(fā)，抗凝治療療程的決策與優(yōu)化就極為重要。與中心靜脈導管相關的UEDVT 抗凝直至導管拔除不同，對于本例病人移除起搏器不是一個可行的選擇，抗凝療程是一個困難的決策。《2019 年ESC/ERS 急性肺栓塞診斷和管理指南》提出了靜脈血栓栓塞癥復發(fā)風險（3 個月后）的評估，將具有VTE 事件風險＞10 倍的可逆或暫時的因素歸類為復發(fā)低風險；具有VTE 事件風險≤10倍的可逆或暫時的因素及無風險因素者歸類為復發(fā)中風險；而將活動性癌癥、既往1次或多次靜脈血栓栓塞，但無主要暫時性或可逆因素、抗磷脂抗體綜合征病人歸類為高復發(fā)風險。起搏器植入相關UEDVT 發(fā)病機制雖然被認為與導線致內皮損傷及層狀血流破壞有關，且是一個持續(xù)存在的因素，但并不屬于高復發(fā)風險分類，目前國際指南包括國際血栓與止血協(xié)會［27］等、國內指南對高復發(fā)風險因素的歸類是基本是一致的。與UEDVT相關研究中，癌癥病人較非癌癥病人具有更高的復發(fā)風險和出血風險。綜上，可以認為該病人是一個非血栓高復發(fā)風險者。根據2016ACCP 指南［28］對抗凝治療出血風險進行評估，該病人年齡78 歲，同時滿足＞65 歲及＞75 歲兩個因素，預估大出血風險為高危，抗凝治療0～3 個月間基線風險為4.8%、增高風險為8.0%、總風險為12.8%，抗凝治療超過3 個月后基線風險為2.5%、增高風險為4.0%、總風險為6.5%，雖然該體系是基于維生素K拮抗劑抗凝治療病人的出血風險評估，但仍有參考價值。

根據歸納的既往有癥狀的起搏器相關UEDVT病例報道，表1中共列出57例，其中4例抗凝療程＜3個月，12 例療程為3 個月，20 例療程為6 個月，1 例20 個月，3 例長期服用，15 例＞3 個月（未明確具體時間），2 例未提及，有3 例最終經皮拔除起搏器/導線，多數病人在3～6個月的抗凝療程都能獲得一個較好的臨床結局。ACCP 指南推薦UEDVT 病人抗凝至少3 個月，藥師結合指南、既往病例報道、病人是個非血栓高復發(fā)風險但有高出血風險者，建議醫(yī)師進行不少于3 個月的抗凝治療，可考慮3～6 個月的抗凝療程，加強門診的動態(tài)隨訪，醫(yī)師采納建議。

3.4 病人用藥指導利伐沙班為新型口服抗凝藥，告知病人不同劑量時服藥方式不同，單次服用15 mg、20 mg 劑量（包括同時服用兩片10 mg 規(guī)格片劑）應與食物同服，以保證療效，單次劑量10 mg 時與食物同服與否均可。利伐沙班服用期間發(fā)生漏服，應當日立即補服，并在次日按常規(guī)服用，不應為了彌補漏服的劑量而在1日之內將劑量加倍。服用利伐沙班雖無須頻繁監(jiān)測國際標準化比值，但仍需定期復查血紅蛋白及肝腎功能，建議每4～5 個月監(jiān)測1 次腎功能。同時需注意治療期間出現(xiàn)牙齦出血、鼻血、眼結膜出血、皮下淤血、咯血、血尿、血便、腹痛及頭痛等情況，應及時就醫(yī)。平時選用軟毛牙刷，日常行動盡量避免外傷及磕碰。病人若需注射COVID-19疫苗，建議當天早上停服1次，每日服用1次時，可在注射疫苗3 h后服用；每日服用2次時，無需補服早上的利伐沙班，下次用藥按原方案進行。建議注射后按壓針孔2～5 min。強調病人依從性，不可隨意增減量或停用，增加血栓或出血風險。

4 小結與體會

起搏器植入術后早期具有較高的靜脈栓塞風險，但癥狀性UEDVT 實際臨床并不常見，此類病人缺乏大型前瞻性的隨機臨床研究，尚無最優(yōu)抗凝治療方案推薦，尤其是新型口服抗凝藥。臨床藥師治療過程中對用藥的有效性、安全性進行重點監(jiān)護，結合病人實際抗凝情況、風險評估及腎功能的變化，充分查閱文獻，協(xié)助醫(yī)生選擇更恰當的藥物、劑量和療程，保證病人治療的安全性和有效性。