老年非小細(xì)胞癌病人術(shù)后“教科書(shū)式結(jié)局”的影響因素及預(yù)后價(jià)值分析

底盼盼，李歆，劉麗潔，張琳，魏學(xué)燕

作者單位：石家莊市婦幼保健院護(hù)理部，河北 石家莊050000

目前，肺癌仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率最高的癌癥，每年擁有將近1 800 000 例的死亡病例［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%［3］。根治性切除手術(shù)是臨床Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 病人最重要的治療手段之一［4］，并且手術(shù)過(guò)程的整體醫(yī)療質(zhì)量對(duì)于病人的長(zhǎng)短期結(jié)局而言有著巨大的影響［5］。外科手術(shù)的“教科書(shū)式結(jié)局”（textbook outcome，TO）是近年來(lái)興起的一個(gè)用于評(píng)價(jià)手術(shù)效果的復(fù)合指標(biāo)，目前已廣泛用于胃［6-7］、腸［8-9］、肝臟［10-11］和肺［12-14］手術(shù)中。TO 代表的是一種理想的手術(shù)短期結(jié)局，病人只有滿足TO的所有條件，才能被認(rèn)作是達(dá)成TO。盡管TO 的臨床價(jià)值已在NSCLC 病人中得到廣泛證實(shí)［12-14］，但由于年齡本身是影響TO 的最重要因素之一，TO 對(duì)于老年病人的價(jià)值尚不明晰。本研究旨在分析老年NSCLC 病人行根治性手術(shù)后達(dá)成TO 的獨(dú)立影響因素，并探討TO對(duì)病人預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2012 年1 月至2017 年12 月石家莊市婦幼保健院接受手術(shù)的老年NSCLC病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲。②行肺癌根治術(shù)，包括肺葉切除術(shù)或肺段切除術(shù)。③術(shù)前臨床診斷為Ⅰ～Ⅱ期NSCLC。④臨床資料與隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受抗腫瘤治療。②術(shù)前合并嚴(yán)重臟器功能不全。③術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。④行姑息性手術(shù)者。最終納入555例病人，其中男性365 例，女性190 例，年齡（67±4）歲，年齡范圍（60～76）歲。根據(jù)TO 達(dá)成與否，分為T(mén)O 組（372 例）與非TO 組（183 例）。病人或其近親屬簽署了知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo)與研究終點(diǎn)（1）觀察指標(biāo)：收集所有病人的人口學(xué)及臨床病理資料。收集病人術(shù)前1周內(nèi)的肺功能指標(biāo)，包括第1 秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）與一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO%）。根據(jù)合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）［15］評(píng)估病人的合并癥情況。根據(jù)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病人的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)第8 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）癌癥分期系統(tǒng)［16］進(jìn)行術(shù)前臨床分期。根據(jù)Clavien-Dindo 分類標(biāo)準(zhǔn)［17］評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。

（2）研究終點(diǎn)：當(dāng)滿足以下所有條件時(shí)，病人被認(rèn)為是達(dá)成TO［13-14］：腫瘤切緣陰性；淋巴結(jié)清掃規(guī)范（≥10 枚）［18］；未發(fā)生術(shù)后30 d 內(nèi)或住院期間死亡；無(wú)非計(jì)劃轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）或再手術(shù)；未發(fā)生主要并發(fā)癥（Clavien-Dindo分類≥Ⅱ級(jí)）；無(wú)住院時(shí)間延長(zhǎng)（≥14 d）；無(wú)出院后30 d 內(nèi)非計(jì)劃再入院；無(wú)圍術(shù)期（術(shù)中或術(shù)后）輸血。

1.3 隨訪計(jì)劃通過(guò)電話或門(mén)診的方式進(jìn)行術(shù)后隨訪。術(shù)后2 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，術(shù)后3～5 年每6 個(gè)月隨訪1 次，術(shù)后5 年以后每年隨訪1 次。隨訪時(shí)間截至2022 年6 月20 日。生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間開(kāi)始到死亡或末次隨訪時(shí)間的間隔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 軟件與R 軟件（4.1.3 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類資料以例（%）表示，其中等級(jí)分類資料采用兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)比較組間差異，無(wú)序分類資料采用χ2檢驗(yàn)。符合服從正態(tài)分布的定量資料采用xˉ ±s表示，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異。采用單因素logistic 回歸模型篩選影響TO 達(dá)成的臨床因素，P＜0.05 的因素納入多因素分析，并應(yīng)用基于Wald 標(biāo)準(zhǔn)的向后逐步回歸法，納入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.1，最終確定影響TO 達(dá)成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并據(jù)此繪制列線圖預(yù)測(cè)模型。繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。應(yīng)用一致性曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)一致性，并采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)估一致性曲線的擬合優(yōu)度。當(dāng)Hosmer-LemeshowP＞0.05時(shí)代表預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率的一致性良好。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank 檢驗(yàn)，并采用Landmark 分析方法［19］減小永恒時(shí)間偏倚。采用Cox 回歸模型并基于Wald 標(biāo)準(zhǔn)的向后逐步回歸法分析影響術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TO 達(dá)成情況555 例NSCLC 病人中，372 例（67.0%）成功達(dá)成TO。在未達(dá)成TO的病例中，發(fā)生術(shù)后30 d 內(nèi)或住院期間死亡的3 例（1.6%），非計(jì)劃轉(zhuǎn)入ICU 的15 例（8.2%），非計(jì)劃再手術(shù)3 例（2.2%），長(zhǎng)時(shí)間漏氣（≥5 d）19 例（10.4%），發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥91 例（49.7%），圍術(shù)期輸血26 例（14.2%），淋巴結(jié)清掃不規(guī)范58 例（31.7%），切緣陽(yáng)性5 例（2.7%），住院時(shí)間≥14 d 36 例（19.7%），出院后30 天內(nèi)非計(jì)劃再入院10例（5.5%）。

與未達(dá)成TO 的病人相比，達(dá)成TO 者的年齡較小、多為女性、吸煙者較少、共病指數(shù)較小、術(shù)前FEV1%與DLCO%較高、多接受胸腔鏡手術(shù)并且腫瘤多為腺癌（均P＜0.05），其余因素在兩組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 TO與NSCLC病人臨床病理特征間的聯(lián)系

2.2 影響達(dá)成TO的臨床因素各因素賦值情況詳見(jiàn)表2。單因素分析結(jié)果表明，年齡、性別、吸煙情況、共病指數(shù)、術(shù)前FEV1%與DLCO%、手術(shù)方式、病理類型與TO 的達(dá)成密切相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。將上述因素納入多因素logistic 回歸模型，并基于向后逐步回歸法依次剔除了FEV1%、吸煙、年齡與病理類型（P＞0.05）。結(jié)果表明，性別、共病指數(shù)、術(shù)前DLCO%與手術(shù)方式是TO 達(dá)成的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表2 影響達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”（TO）的臨床因素賦值情況

表3 影響NSCLC病人達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”的單因素分析

表4 影響NSCLC病人達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”的多因素分析

2.3 預(yù)測(cè)TO達(dá)成的列線圖模型構(gòu)建與評(píng)價(jià)基于性別、共病指數(shù)、術(shù)前DLCO%與手術(shù)方式4 個(gè)臨床因素，研究構(gòu)建了預(yù)測(cè)TO 達(dá)成的列線圖模型。見(jiàn)圖1。模型中，病人分值越高代表其達(dá)成TO 的概率越高。列線圖模型預(yù)測(cè)TO 達(dá)成的AUC 為0.74［95%CI：（0.70，0.78）］，表明該模型具有一定的預(yù)測(cè)效能。一致性曲線顯示，該模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生率間具有良好的一致性（Hosmer-LemeshowP=0.287）。見(jiàn)圖2，3。

圖1 預(yù)測(cè)NSCLC病人達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”的列線圖模型

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)NSCLC病人達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)NSCLC病人達(dá)成“教科書(shū)式結(jié)局”列線圖模型的一致性曲線

2.4 TO 達(dá)成的預(yù)后價(jià)值分析Kaplan-Meier 生存曲線分析及Landmark 分析顯示，達(dá)成TO 的病人其術(shù)后生存顯著優(yōu)于未達(dá)成TO 的病人（log-rankP＜0.05），見(jiàn)圖4。Cox回歸模型結(jié)果顯示，TO的達(dá)成是影響病人術(shù)后生存的獨(dú)立保護(hù)因素［OR=0.60，95%CI：（0.42，0.87），P=0.007］，見(jiàn)表5。亞組分析表明，在不同亞組人群中TO 的達(dá)成均與更好的預(yù)后密切相關(guān)，見(jiàn)圖5。

圖4 TO達(dá)成影響NSCLC病人術(shù)后生存的Kaplan-Meier生存曲線（A）與Landmark分析（B）

圖5 教科書(shū)式結(jié)局達(dá)成影響非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存的亞組分析

表5 影響非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)后生存的Cox回歸模型

3 討論

隨著醫(yī)療水平的提高與新技術(shù)的發(fā)展，肺癌的綜合治療手段已經(jīng)在過(guò)去的幾十年間發(fā)生了巨大的進(jìn)步［20-21］，但規(guī)范、高質(zhì)量的手術(shù)仍然是影響老年NSCLC 病人近遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素［22］。除了對(duì)手術(shù)本身的要求外，使每一位病人在術(shù)后達(dá)到“完美康復(fù)”同樣是手術(shù)的一大最終目標(biāo)。TO作為一種由諸多術(shù)后結(jié)局指標(biāo)相結(jié)合的復(fù)合性指標(biāo)，相比單一指標(biāo)能夠更好地評(píng)價(jià)手術(shù)的整體質(zhì)量［23］，目前已在腫瘤外科領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注［6-9］。

本研究中，372例（67.0%）老年NSCLC病人成功達(dá)成TO，其中最容易達(dá)成的是未發(fā)生術(shù)后30 d內(nèi)或住院期間死亡（n=3，99.5%）以及無(wú)非計(jì)劃再手術(shù)（n=3，99.5%），而最難達(dá)成的是未發(fā)生主要并發(fā)癥（n=91，83.6%）。手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生將導(dǎo)致一系列不良后果，包括住院時(shí)間的延長(zhǎng)、治療費(fèi)用的增加以及生活質(zhì)量的下降［24-25］。另外，淋巴結(jié)清掃不規(guī)范（n=58，89.5%）是影響TO 達(dá)成的另一大重要原因。不規(guī)范的淋巴結(jié)清掃不僅無(wú)法為病人進(jìn)行準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期，從而指導(dǎo)合適的術(shù)后治療，并且在一定程度上將會(huì)使預(yù)后變差［18］，因此這項(xiàng)因素成為了TO的重要組成部分。

本研究的多因素分析顯示，性別、共病指數(shù)、術(shù)前DLCO%與手術(shù)方式是TO 達(dá)成的獨(dú)立影響因素。這一發(fā)現(xiàn)與既往研究［13-14］相似。梁鋅等［26］的研究顯示，男性、術(shù)前合并癥多以及行開(kāi)胸手術(shù)的病人易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，從而影響TO 的達(dá)成。Motono等［27］的研究同樣顯示，性別、術(shù)前肺功能指標(biāo)以及手術(shù)入路與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。性別、共病指數(shù)與術(shù)前DLCO%反映的是病人的術(shù)前狀態(tài)，是無(wú)法改變的因素，只有手術(shù)方式可以為臨床醫(yī)生選擇。與傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、炎癥免疫反應(yīng)輕、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)［28-30］，有利于病人達(dá)成TO。因此，筆者認(rèn)為：基于研究所建立的列線圖模型，不容易達(dá)成TO 的病人在保證安全的前提下應(yīng)盡可能地選擇胸腔鏡手術(shù)，同時(shí)術(shù)者應(yīng)注重術(shù)前全面評(píng)估、術(shù)中精準(zhǔn)操作并加強(qiáng)圍術(shù)期管理，從而減少術(shù)中出血，避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，爭(zhēng)取達(dá)成TO。

本研究采用Cox 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，TO 是影響老年NSCLC 病人術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。類似地，Yu等［14］的研究同樣表明，達(dá)成TO 的病人具有顯著更優(yōu)的總體生存。這一發(fā)現(xiàn)不難解釋，因?yàn)闃?gòu)成TO 的大部分因素——包括切緣、淋巴結(jié)清掃質(zhì)量、圍術(shù)期輸血、圍術(shù)期死亡等均與病人的腫瘤結(jié)局密切相關(guān)［31-34］。另外，為了探討TO 對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響，本研究采取了Landmark 分析，排除了術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)死亡的病人；盡管如此，TO 仍然表現(xiàn)出顯著的預(yù)后價(jià)值，證明了這一指標(biāo)達(dá)成與否對(duì)于病人的生存而言具有重要的影響。因此，筆者認(rèn)為：對(duì)于老年NSCLC 病人，臨床醫(yī)師應(yīng)采取相關(guān)措施以盡可能使其達(dá)成TO，從而改善其生存結(jié)局。

綜上所述，年齡、性別、術(shù)前DLCO%和手術(shù)方式是影響老年NSCLC 病人達(dá)成TO 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)合以上4個(gè)指標(biāo)所構(gòu)建的列線圖模型具有一定的預(yù)測(cè)效能與較好的一致性，對(duì)于評(píng)分較低、不容易達(dá)成TO 的這部分病人，應(yīng)努力提高手術(shù)質(zhì)量、加強(qiáng)圍術(shù)期管理，從而避免其發(fā)生術(shù)后不良事件，并最終延長(zhǎng)其生存期。