血清上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1、α1-酸性糖蛋白水平與急性膽囊炎膽道炎癥及預(yù)后的關(guān)系

沙爽

作者單位：內(nèi)蒙古北方醫(yī)院、包頭醫(yī)學(xué)院第三臨床醫(yī)學(xué)院普外科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭014030

急性膽囊炎是膽囊阻塞而引發(fā)的膽囊炎癥，多由膽結(jié)石引起，結(jié)石在膽囊內(nèi)形成后可刺激膽囊引發(fā)慢性炎癥，還可誘發(fā)膽囊癌［1-2］。病人的早期診療對(duì)控制病情發(fā)展至關(guān)重要，病情進(jìn)展可并發(fā)嚴(yán)重繼發(fā)感染，甚至死亡。目前臨床確診多通過影像學(xué)手段如彩超、CT、核磁等，影像學(xué)表現(xiàn)為膽囊水腫、膽囊壁增厚、周圍滲出及雙邊征等影像表現(xiàn)。直接證據(jù)需通過膽囊穿刺或術(shù)中取膽汁進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，花費(fèi)時(shí)間且為有創(chuàng)性檢查，病人接受度不高。如選擇保守治療，病人復(fù)發(fā)概率大，甚至預(yù)后不良，所以目前手術(shù)切除膽囊是治療此病的重要方法［3］，但術(shù)后仍有部分病人預(yù)后不良，因此尋找血液檢測(cè)指標(biāo)提高診斷便捷性與準(zhǔn)確性，以及評(píng)估病人術(shù)后預(yù)后情況至關(guān)重要。上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1（epithelial cell membrane binding mucin 1，MUC1）可保護(hù)黏膜上皮、調(diào)控細(xì)胞增殖凋亡，研究顯示其可誘導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)［4］；結(jié)石性膽囊炎病人黏膜組織中MUC1高表達(dá)［5］，關(guān)于血清MUC1 水平與膽囊炎病人膽道炎癥、預(yù)后的關(guān)系仍未知。α1-酸性糖蛋白（α1-acid glycoprotein，AAG）屬于急性時(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體處于炎癥、腫瘤狀態(tài)下，其水平顯著升高［6］。本研究重點(diǎn)分析血清MUC1、AAG 水平與急性膽囊炎病人炎癥水平以及術(shù)后預(yù)后情況的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020 年7 月至2022 年4 月內(nèi)蒙古北方醫(yī)院收治的136 例急性膽囊炎病人，其中男55 例，女81 例，年齡范圍為30～65 歲，年齡（48.76±7.32）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)B超或磁共振以膽管造影（MRCP）確診；②均接受手術(shù)治療；③初次發(fā)??；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他炎性疾??；②存在凝血障礙或血液疾病；③發(fā)展為膽管癌；④合并其他部位惡性腫瘤；⑤入組前接受手術(shù)治療。選取同期無急性膽囊炎的健康體檢者130例作為對(duì)照組，其中男52 例，女78 例，年齡范圍為30～65 歲，年齡（48.51±7.65）歲。兩組性別（χ2=0.01，P=0.942）、年齡（t=0.27，P=0.786）對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 病人嚴(yán)重程度分級(jí)根據(jù)2016 年WSES 急性結(jié)石性膽囊炎指南［7］將病人分為輕度組（無器官功能障礙，僅有輕度局部炎癥改變）、中度組（存在以下任一情況，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞18×109/L、病程＞72 h、局部炎癥明顯或右上腹包塊）、重度組（有器官/系統(tǒng)功能障礙）。其中輕度組29 例，中度組74 例，重度組33 例。測(cè)定病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素以及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.3 血清MUC1、AAG 水平檢測(cè)急性膽囊炎病人入院當(dāng)天采集病人肘靜脈血，對(duì)照組體檢當(dāng)天采集肘靜脈血，離心后收集上清，通過MUC1 ELISA 試劑盒、AAG ELISA 試劑盒測(cè)定研究對(duì)象血清MUC1、AAG水平。

1.4 病人預(yù)后分析急性膽囊炎病人術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)膽漏、肝膿腫、切口感染、腸梗阻定義為預(yù)后不良，未出現(xiàn)此現(xiàn)象的為預(yù)后良好［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s描述，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行。采用logistics 回歸分析影響急性膽囊炎病人預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，以ROC 曲線評(píng)估血清MUC1、AAG對(duì)急性膽囊炎病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MUC1、AAG 水平測(cè)定與對(duì)照組相比，急性膽囊炎組血清MUC1、AAG 水平升高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清MUC1、AAG水平比較/± s

表1 兩組血清MUC1、AAG水平比較/± s

注：MUC1為上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1，AAG為α1-酸性糖蛋白。

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2.2 不同炎癥程度病人基線資料及血清MUC1、AAG 水平比較與輕度組相比，中度組病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、血清MUC1、CRP水平升高（q=20.30、14.39、24.47、23.41、4.26，P＜0.05），重度組病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、血清MUC1、AAG、CRP 水平升高（q=24.05、28.38、55.62、30.60、3.65、9.66，P＜0.05）；與中度組相比，重度組病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、血清MUC1、AAG、CRP 水平升高（q=8.00、119.45、42.02、12.71、3.58、7.29，P＜0.05）。見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度急性膽囊炎病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、MUC1、AAG水平比較/± s

表2 不同嚴(yán)重程度急性膽囊炎病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、MUC1、AAG水平比較/± s

注：CRP為C反應(yīng)蛋白，MUC1為上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1，AAG為α1-酸性糖蛋白。

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2.3 不同預(yù)后情況急性膽囊炎病人血清MUC1、AAG 水平比較與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組急性膽囊炎病人血清MUC1、AAG 升高（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預(yù)后情況急性膽囊炎血清MUC1、AAG比較/± s

表3 不同預(yù)后情況急性膽囊炎血清MUC1、AAG比較/± s

注：MUC1為上皮細(xì)胞膜結(jié)合黏液素1，AAG為α1-酸性糖蛋白。

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2.4 logistic 分析血清MUC1、AAG 與病人預(yù)后不良的關(guān)系血清MUC1、AAG、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、CRP 作為自變量，病人是否發(fā)生預(yù)后不良作為因變量，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血清總膽紅素、CRP 是急性膽囊炎病人預(yù)后不良的無關(guān)因素（P＞0.05），血清MUC1、AAG 是急性膽囊炎病人預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4，5。

表4 急性膽囊炎病人預(yù)后不良的自變量賦值

表5 logistic回歸分析血清MUC1、AAG與病人預(yù)后不良的關(guān)系

2.5 血清MUC1、AAG 對(duì)急性膽囊炎病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值血清MUC1對(duì)急性膽囊炎病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC 為0.80，靈敏度為61.4 %，特異度為86.4 %，截?cái)嘀禐?51.89 ng/L；血清AAG 對(duì)急性膽囊炎病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC 為0.81，靈敏度為95.5 %，特異度為53.4 %，截?cái)嘀禐?.80 g/L；血清MUC1與AAG聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性膽囊炎病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC 為0.88，靈敏度為88.6 %，特異度為79.5 %，診斷效能與MUC1、AAG 相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.54、1.35，P=0.124、0.176）。

3 討論

急性膽囊炎是膽囊管阻塞以及細(xì)菌侵襲引發(fā)的膽囊炎癥，病人具有明顯的右上腹絞痛，急性膽囊炎約95%是由膽囊結(jié)石引發(fā)的［8］。炎癥程度隨疾病進(jìn)展加重，及時(shí)診斷病情、進(jìn)行治療是降低急性膽囊炎病人預(yù)后不良的關(guān)鍵［9］。臨床既往通過臨床問診、影像學(xué)等多種方式進(jìn)行病人嚴(yán)重程度的評(píng)估，不同嚴(yán)重程度病人選取手術(shù)時(shí)機(jī)有差異，因此準(zhǔn)確評(píng)估急性膽囊炎病人嚴(yán)重程度及預(yù)后情況具有重要意義。目前尚缺乏判斷病人嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)，找尋評(píng)估病人嚴(yán)重程度以及預(yù)后的血清生物學(xué)指標(biāo)具有臨床意義。

MUC1 是一種I 型跨膜蛋白，分布于多種組織、器官上皮細(xì)胞中。MUC1 在多種腫瘤組織中異常表達(dá)，如乳腺癌［10］、卵巢癌［11］、胰腺癌［12］等，具有黏附、免疫調(diào)節(jié)等多種功能。MUC1 在炎癥性疾病中表達(dá)異常，樊莎莎等［13］研究顯示，痤瘡病人外周血MUC1與炎癥因子具有相關(guān)性；李洪曉等［14］研究顯示，肥胖哮喘病人痰液MUC1 與氣道炎癥正相關(guān)；羊丹等［4］研究顯示，血清MUC1 水平與潰瘍性結(jié)腸炎病人炎癥水平正相關(guān)?；贛UC1在多種疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，猜測(cè)急性膽囊炎病人血清MUC1水平異常。本研究發(fā)現(xiàn)，急性膽囊炎病人血清MUC1 水平顯著高于對(duì)照組，且隨著急性膽囊炎嚴(yán)重程度的加重，血清MUC1 水平逐步升高，即血清MUC1 水平與急性膽囊炎炎癥程度密切相關(guān)。其水平升高的原因可能為MUC1 是一種膜黏蛋白，可保護(hù)黏膜上皮完整性，促進(jìn)黏膜上皮損傷修復(fù)，對(duì)有害物質(zhì)的入侵發(fā)揮防護(hù)作用，急性膽囊炎的炎癥侵襲促使MUC1發(fā)揮防護(hù)作用，保持膽囊的環(huán)境穩(wěn)態(tài)，因此升高［15］。血清MUC1水平對(duì)急性膽囊炎病人術(shù)后預(yù)后情況具有一定區(qū)分作用，預(yù)后良好與預(yù)后不良病人術(shù)前血清MUC1 水平有差異，可能原因?yàn)檠錗UC1 高水平提示更為嚴(yán)重的膽囊損傷情況，治療難度大，術(shù)后恢復(fù)慢，因此術(shù)后轉(zhuǎn)歸較差，logistic回歸分析血清MUC1高水平是病人術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，ROC曲線顯示，血清MUC1水平對(duì)病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC 為0.80，診斷特異度較高，當(dāng)其水平高于151.89 ng/L 時(shí)，病人發(fā)生預(yù)后不良的可能性高，對(duì)病人的臨床治療策略調(diào)整具有指導(dǎo)作用。

AAG 是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，發(fā)生急性炎癥時(shí)迅速升高，AAG 主要在肝內(nèi)合成，但其他組織在一定情況下也可產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)等功能。李文斌等［16］研究顯示，支原體肺炎病人血清AAG 水平顯著高于健康者，且與病人肺部臨床感染評(píng)分正相關(guān)；董超鋒［17］研究顯示，AAG 與C3 補(bǔ)體、CRP、前白蛋白聯(lián)合檢測(cè)可診斷早期膽囊炎。本研究中，急性膽囊炎病人血清AAG 水平較健康者升高，且與病人的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示AAG 水平與急性膽囊炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，可能作為評(píng)估病人病情的指標(biāo)，其水平升高與炎癥激活有關(guān)。血清AAG 水平在不同預(yù)后情況中表達(dá)不一致，預(yù)后不良者水平較預(yù)后良好者高，從側(cè)面反映出血清AAG 可評(píng)估病人嚴(yán)重程度，病情愈嚴(yán)重者病人預(yù)后恢復(fù)愈困難，較大可能預(yù)后差。logistic 分析顯示血清AAG 是病人預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，血清AAG 高于0.80 g/L 時(shí)，對(duì)病人術(shù)后預(yù)后不良具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，此時(shí)，預(yù)測(cè)靈敏度為95.5 %，特異度為53.4 %。提示醫(yī)師對(duì)于此部分病人要進(jìn)行嚴(yán)密的術(shù)后監(jiān)測(cè)，及時(shí)控制病情。二者聯(lián)合檢測(cè)后，總體診斷效能未提升，但診斷靈敏度與特異度相對(duì)均衡。

綜上所述，血清MUC1、AAG 在急性膽囊炎中均升高，且與炎癥程度有關(guān)，對(duì)病人術(shù)后預(yù)后不良具有預(yù)測(cè)作用，為臨床治療及預(yù)后判斷提供參考。