肌注芐星青霉素與口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊治療隱性梅毒的療效比較

黃長媛

（濟(jì)寧市皮膚病防治院皮膚科，山東 濟(jì)寧 272000）

梅毒是蒼白梅毒螺旋體（TP）感染引起的一個(gè)復(fù)雜的、波及多個(gè)器官的慢性傳染性疾病，臨床表現(xiàn)類似多種疾病，分為顯性梅毒和潛伏梅毒[1]。本病具有全球性流行的流行病學(xué)特征，對(duì)人類健康造成了重大威脅。早期梅毒可通過及時(shí)有效的治療實(shí)現(xiàn)治愈，但若未能得到及時(shí)有效的治療，梅毒將進(jìn)展至晚期，導(dǎo)致嚴(yán)重的多系統(tǒng)損害。梅毒病人是本病唯一的傳染源。隱性梅毒即潛伏梅毒，是指血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)（TPPA）陽性，甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（TRUST）陽性，但未出現(xiàn)明顯的臨床特征，如硬下疳、周身無痛性皮疹等的一種梅毒。自青霉素開始應(yīng)用于梅毒治療以來，一直是臨床醫(yī)生優(yōu)先選擇的治療藥物。但對(duì)于不適合應(yīng)用青霉素治療的患者，如何選擇替代藥物，仍在不斷探索、研究[2]。目前，肌內(nèi)注射（肌注）芐星青霉素和口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊是常用于梅毒治療的兩種方案，肌注芐星青霉素通過抑制梅毒螺旋體的生長和復(fù)制來達(dá)到治療目的，而口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊則通過干擾蛋白合成來抑制病原體的生長。然而，關(guān)于這兩種藥物在梅毒治療中的療效比較，目前仍存在爭(zhēng)議和不足之處。有研究表明，肌注芐星青霉素具有較高的治愈率和療效，能夠更快地清除病原體并降低患者的傳染性[3]。但也有研究顯示，口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊在梅毒治療中取得的療效與肌注芐星青霉素?zé)o顯著差異，并且口服給藥更加方便和容易接受[4]。因此，本研究比較了肌注芐星青霉素和口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊治療隱性梅毒的療效，旨在為臨床梅毒治療的決策提供更科學(xué)的依據(jù)，為梅毒患者的治療選擇提供指導(dǎo)，進(jìn)一步提高治療效果和預(yù)后質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019 年10 月—2023 年3 月我院收治的隱性梅毒患者40 例作為研究對(duì)象，研究方法為回顧性研究。根據(jù)選擇的治療藥物的不同，將入選者分成對(duì)照組（n=20，肌注芐星青霉素治療）和觀察組（n=20，口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊治療）。其中對(duì)照組中男性患者11 例，女性患者9 例，年齡介于20 ～62 歲之間，平均年齡41.3 歲，病程＜6 個(gè)月；觀察組中男性患者9 例，女性患者11例，年齡介于20 ～75 歲之間，平均年齡54.25 歲，病程＜6 個(gè)月。經(jīng)對(duì)比可見，組間一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在20 ～75 歲之間；符合隱性梅毒的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國臨床皮膚病學(xué)（第2 版）》][5]，且經(jīng)血清學(xué)檢查確診（梅毒螺旋體TPPA 陽性、梅毒螺旋體TRUST 陽性）。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期婦女；存在肝腎功能異常、免疫缺陷、心血管疾病等嚴(yán)重合并癥者；在過去的6 個(gè)月內(nèi)接受過梅毒相關(guān)治療者；同時(shí)合并其他性傳播疾病或嚴(yán)重感染者；罹患精神疾病或存在認(rèn)知障礙，依從性差，不能按療程配合治療和隨訪者。

1.2 方法

對(duì)照組采用長效芐星青霉素（生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20011727，規(guī)格：120 萬單位）治療，取芐星青霉素240 萬單位分兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1 次，連續(xù)治療3 周。本組中有兩例滴度分別為1∶256、1∶64 的隱性梅毒患者，為預(yù)防吉海反應(yīng)的發(fā)生，在第一次治療前給予醋酸潑尼松片15 mg 口服。觀察組采用鹽酸米諾環(huán)素膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920124，規(guī)格：50 mg）治療，口服，每天2 次，每次100 mg，連服15 d。本組中有兩例滴度分別為1∶126、1∶64 的隱性梅毒患者，為預(yù)防吉海反應(yīng)的發(fā)生，在第一次治療前給予醋酸潑尼松片15 mg 口服。

吉海反應(yīng)是梅毒患者首次接受抗梅毒藥物治療后，大量菌體死亡，進(jìn)入血液或器官組織內(nèi)，引起的急性變態(tài)炎癥性反應(yīng)，常伴發(fā)熱、頭痛、肌痛及其他流感樣癥狀，大多于治療后幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，最常見于早期梅毒。吉海反應(yīng)和藥物過敏反應(yīng)易于混淆，因此若患者治療后疑似出現(xiàn)吉海反應(yīng)，應(yīng)在臨床醫(yī)生的幫助下，與青霉素類藥物過敏反應(yīng)相鑒別。吉海反應(yīng)是一個(gè)自限性過程，大多于一天內(nèi)可明顯好轉(zhuǎn)。因此，除非誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，一般不需要特殊處理。吉海反應(yīng)還可能導(dǎo)致孕婦發(fā)生早產(chǎn)和胎兒窘迫，即便有這種焦慮，也應(yīng)保證抗生素治療梅毒的療程，不應(yīng)放棄或推遲梅毒的治療。為預(yù)防或減輕吉海反應(yīng)，可在發(fā)生吉海反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)患者治療前給予小劑量醋酸潑尼松片口服[6]。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄評(píng)價(jià)組間治療后3 個(gè)月的TRUST 滴度值，并與初始滴度值作比較。所有患者在治療后3 個(gè)月進(jìn)行梅毒血清學(xué)試驗(yàn)，記錄梅毒螺旋體TRUST 滴度值，其中，顯效標(biāo)準(zhǔn)為TRUST 滴度值與初始滴度值相比，下降至1/4 或以下（注：初始滴度為1∶1，3 個(gè)月復(fù)查時(shí)結(jié)果仍為1∶1，視為顯效，不包括復(fù)查時(shí)TRUST 滴度為陰性的患者）。若復(fù)查時(shí)TRUST 滴度報(bào)告為陰性，則列入滴度轉(zhuǎn)陰人群。（滴度轉(zhuǎn)陰人數(shù)+顯效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%=總有效率。

2 結(jié)果

治療后3 個(gè)月兩組滴度轉(zhuǎn)陰率、顯效率及總有效率均相似，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。治療后，觀察組TRUST 滴度下降達(dá)到滿意水平，兩組中均未發(fā)現(xiàn)滴度上升者。

表1 兩組治療后3 個(gè)月滴度轉(zhuǎn)陰率、顯效率及總有效率對(duì)比[例（%）]

3 討論

梅毒是由蒼白梅毒螺旋體感染引起的一種性傳播疾病。梅毒的主要傳播途徑為性傳播，易在性伴侶之間傳播，尤其是在無癥狀期間傳播速度相對(duì)較快，增加了疾病的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。此外，梅毒也可通過垂直傳播，即母嬰傳播，導(dǎo)致胎兒感染和先天性梅毒的發(fā)生。雖然多年來我國實(shí)施了各種干預(yù)方案，使梅毒患病率保持在較低水平，但近年來隨著線上線下經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、人們觀念的開放、網(wǎng)絡(luò)信息的普及以及交通的便利帶來的人口流動(dòng)性增加，使梅毒的患病率再次升高，對(duì)傳染病防治提出了新要求[7]。梅毒的發(fā)生機(jī)制涉及梅毒螺旋體的侵入、繁殖和傳播過程，一旦梅毒螺旋體進(jìn)入人體，就會(huì)通過黏附和侵入宿主細(xì)胞的方式引起炎癥反應(yīng)，并通過細(xì)胞因子、化學(xué)信號(hào)和免疫逃逸機(jī)制等方式干擾宿主的免疫系統(tǒng)功能，從而使其在人體內(nèi)持續(xù)存在和復(fù)制。梅毒螺旋體的繁殖和傳播過程涉及血液、淋巴液和黏膜等多個(gè)體液和組織。在梅毒早期階段，感染者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性梅毒性潰瘍和淋巴結(jié)炎等癥狀，若未經(jīng)治療，梅毒將進(jìn)展至繼發(fā)期，出現(xiàn)多種嚴(yán)重的病理損害，如皮膚黏膜病變、心血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變和骨骼病變等。

梅毒不僅會(huì)對(duì)感染者的身體健康造成直接影響，也會(huì)引起心理方面的疾病，還會(huì)破壞家庭的和諧，造成生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降。梅毒傳染性強(qiáng)，再加上不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，就使得一個(gè)傳染源通過一個(gè)或多個(gè)傳播途徑產(chǎn)生一系列易感人群，從而對(duì)國家的公共衛(wèi)生造成不良影響[8]。根據(jù)梅毒的危害和流行病學(xué)特點(diǎn)，及早、準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)防、診斷和治療至關(guān)重要。梅毒的診斷主要依賴于當(dāng)前的流行病學(xué)史（有無高危性行為、性伴侶不固定或性伴侶有梅毒史等）、臨床表現(xiàn)（有無硬下疳、梅毒疹或樹膠腫等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（暗視野顯微鏡檢查或相關(guān)血清學(xué)試驗(yàn)等）。在治療方面，抗生素是主要的治療藥物，如芐星青霉素和鹽酸米諾環(huán)素膠囊等，然而，針對(duì)梅毒的治療仍然面臨著一些挑戰(zhàn)，如耐藥性和治療失敗等問題。因此，對(duì)于不同治療方案的比較研究具有重要的意義。

無各期梅毒的臨床癥狀和體征，僅梅毒相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查陽性的梅毒螺旋體感染稱為潛伏梅毒，也叫隱性梅毒[9]。正因?yàn)槿绱?，它才不容易被人們發(fā)現(xiàn)而造成漏診或延誤治療。本次回顧性研究所搜集的40 例臨床病例均是通過常規(guī)查體、婚檢或性伴侶患有梅毒，隨之前往醫(yī)院檢查偶然發(fā)現(xiàn)的。通常情況下，盡管隱性梅毒沒有表現(xiàn)出梅毒的臨床癥狀和體征，但仍具有傳染性，因此應(yīng)進(jìn)行積極有效的治療，且此時(shí)治療對(duì)于治愈后給患者身體造成的損害也相對(duì)較小。如果隱性梅毒未經(jīng)過及時(shí)治療，部分患者的病情可繼續(xù)發(fā)展，甚至成為晚期梅毒，造成多系統(tǒng)器官的嚴(yán)重?fù)p害，尤其是對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)造成的影響。

本研究中，經(jīng)治療觀察組的滴度轉(zhuǎn)陰率、顯效率及總有效率均與對(duì)照組相近，組間不存在顯著差異。分析原因：鹽酸米諾環(huán)素膠囊和芐星青霉素屬于不同的藥物類別，具有不同的藥理特性。米諾環(huán)素屬于四環(huán)素類抗生素，抗菌譜較廣，通過抑制梅毒螺旋體的蛋白合成從而達(dá)到治療的效果[10]?？诜}酸米諾環(huán)素膠囊后可在體內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度，抗菌活性強(qiáng)，可以有效抑制梅毒螺旋體的生長和繁殖，從而促使滴度轉(zhuǎn)陰及病情改善。其給藥方式為口服，患者可以在家中自行服藥，更加方便，治療依從性更高。相比之下，芐星青霉素屬于β 內(nèi)酰胺類抗生素，為長效青霉素，性狀為白色結(jié)晶狀粉末，屬于二芐基乙二胺鹽，活性成分大部分都為青霉素，肌注之后逐漸游離出青霉素，其治療梅毒的機(jī)制是破壞菌體細(xì)胞壁的再生和修復(fù)，損害細(xì)胞壁，使菌體膨脹瓦解，中斷它的再生，進(jìn)而達(dá)到殺滅梅毒螺旋體的目的。梅毒螺旋體的再生周期為30 ～33 h，所以需要使用長效制劑，延長藥物的作用時(shí)間，這樣才能達(dá)到理想的治療效果。芐星青霉素作為長效青霉素，肌注進(jìn)入人體后，緩慢游離出有效成分，吸收較慢，有效血液濃度可以維持7 d 左右，且迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)青霉素耐藥的梅毒螺旋體，再加上該藥治療方便、價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)，因此目前仍然是治療梅毒的首選藥物。但有些梅毒患者對(duì)青霉素過敏，或治療依從性不高，不能準(zhǔn)時(shí)按療程注射藥物，或不接受肌注藥物治療，或存在暈針的情況。在這些情況下，通過我們本次回顧性研究，鹽酸米諾環(huán)素膠囊能夠成為一個(gè)很好的替代藥物，發(fā)揮良好的治療作用。

本研究結(jié)果顯示，口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊治療的隱性梅毒患者，血清TRUST 滴度的下降水平達(dá)到滿意結(jié)果，其治療效果與肌注芐星青霉素相當(dāng)，為我們治療隱性梅毒提供了新的思路。本研究存在樣本量小以及單中心研究等局限性，未來還需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果。